18.2 iskæmi Reperfusion skade (iri) er en uundgåelig bivirkning af solid organtransplantation; i hvilken grad IRI forekommer er imidlertid en nøglefaktor, der påvirker det kliniske resultat af transplantationen. Ca.en tredjedel af transplantationerne er signifikant påvirket af IRI, og dette stiger til halvdelen, når donororganer isoleres efter donorens cirkulationsstop.7,8 tyve procent af nyretransplanterede patienter lider af akut nyreskade som et direkte resultat af IRI, hvilket fører til forsinket graftfunktion (DGF), der kræver dialyse inden for en uge efter transplantation. Andre lider af langsom graftfunktion (SGF), og begge disse komplikationer øger sandsynligheden for grafttab og akut afvisning, mens DGF øger sandsynligheden for kronisk allograftdysfunktion.9

IRI opstår, når blodtilførslen til væv afbrydes, og organet efterfølgende udsættes for hypoksiske tilstande. Dette forårsager mitokondriel skade, ATP-udtømning, nekrose og vaskulær skade i donorvævet. Reperfusion udløser derefter frigivelsen af frie iltradikaler, der forårsager yderligere skade på donorvævet, og bærer også lymfocytter til transplantatet.10,11 denne iskæmiske skade initierer produktionen af fareassocierede molekylære mønstre (dæmpere), der aktiverer både komplementsystemet og medfødte immunceller gennem mønstergenkendelsesreceptorer (PRRs). Damp i denne sammenhæng er typisk forbundet med celleskader og død. De inkluderer nekrotiske celler, cellulært affald, varmechokproteiner, vævsfaktor (TF) og proteinboks med høj mobilitet gruppe 1 (HMGB1). Betydningen af dæmpninger i transplantatoverlevelse er tydelig ved holmetransplantation, hvor det er vist, at det kliniske resultat af transplantatoverlevelse direkte korrelerer med TF-ekspression.12,13 dæmpere aktiverer PRR ‘er på medfødte immunceller, såsom toll-lignende receptorer (TLR’ er), nukleotidbindende oligomeriseringsdomæne (NOD) og NOD-lignende receptorer, C-type lectinreceptorer, receptorer til avancerede glyceringsendeprodukter (RAGE) og retinsyre inducerbare Gen 1-receptorer. Signalering gennem disse receptorer aktiverer inflammasome-og komplementsystemet, hvilket forstærker det inflammatoriske respons. Proinflammatoriske cytokiner, prækoagulanter og kemoattraktanter produceres, hvilket efterfølgende forårsager rekruttering af medfødte immunceller og til sidst rekruttering af adaptive immunceller.1,14

komplementsystemet aktiveres ved vævsskade og har en væsentlig rolle i IRI. C3a og C5a er vigtige initiatorer og regulatorer af det inflammatoriske respons og har vist sig at inducere produktion af proinflammatoriske cytokiner af tubulære epitelceller (TEC ‘ er) og makrofager og aktivere endotelceller i renal IR. Derudover komplement medierer epitelcelleskader, leukocytinfiltration og kemotakse af interleukin (IL) -17 producerer medfødte immunceller.15 membranangrebskomplekset (MAC) dannet af C5b-C9 har også vist sig at bidrage til renal IRI. MAC danner porer i cellemembraner, forårsager celleaktivering, inducerer ekspressionen af proinflammatoriske cytokiner, adhæsionsmolekyler og TF, hvilket yderligere bidrager til akut betændelse og renal IRI.7,16

Inflammasomaktivering, komplement og kemotaktiske faktorer leder neutrofiler og T-celler til det iskæmiske væv. Neutrofiler og CRT-celler er blandt de første populationer af celler, der infiltrerer transplantatet efter iri. Disse celler frigiver betydelige mængder IL-17, hvilket resulterer i naturlig dræber T (NKT) celleaktivering, leukocytrekruttering, inflammatorisk cytokinproduktion, kemokinproduktion, forbedret vævsskade og allotransplantatafstødning.17-19 aktiverede NK-celler migrerer derefter til områderne med iskæmisk skade og bidrager yderligere til vævsskade i den iskæmiske nyre. Dette menes at være forbundet med NK–cellemedieret død af TEC ‘ er.20 forhøjede niveauer af stromalafledt faktor-1 (SDF-1) i den iskæmiske nyre inducerer infiltration af makrofager, der akkumuleres i tidlige stadier af IRI.21 TLR4-stimulering via hypoksi, glukosemangel og HMGB-1 aktiverer makrofager, der stimulerer produktionen af IL-6, IL-23, IL-17 og TNF-kur.22-24 på trods af det betydelige bidrag fra makrofager til vævsskade og inflammatoriske reaktioner i tidlig IRI, kan makrofager også spille en reparativ rolle i de sene stadier. Antiinflammatoriske makrofager formidler proreparative virkninger i IRI gennem vækstfaktorer og antiinflammatoriske cytokiner.25,26

Infiltration af aktiverede effektorhukommelse CD4+ og CD8+ T-lymfocytter via kemotakse observeres efter moderat og svær IRI. Disse aktiverede T-celler bidrager til vævsskade, medieret af inflammatoriske cytokiner og Fas/Fas ligand (FasL) interaktioner.8,14,27,28 hæmning af NF-kB i T-celler førte til nedsat CD4+ T-celleinfiltration og leukocytakkumulering i en Murin IRI-nyremodel. NF-kB-hæmning i T-celler resulterede også i nedsatte niveauer af IL-1 og TNF-krusog forbedret overlevelse.29,30 mens systemisk NF-kB-hæmning også har vist sig at dæmpe IRI, var den ikke så vellykket som T-cellespecifik NF-kB-hæmning. Dette er i overensstemmelse med undersøgelser, der viser, at NF-kB også kan spille en beskyttende rolle i IRI, og antyder, at den nedsatte t-celleaktivering på grund af NF-kB-hæmning er ansvarlig for dæmpning af IRI.30,31

det er almindeligt accepteret, at regulatoriske T-celler har beskyttende virkninger i IRI.32-36 mange af disse undersøgelser har vist, at nedbrydende Tregs forværrer IRI, mens adoptiv overførsel eller rekruttering af Tregs til beskadiget væv forbedrer IRI. De beskyttende virkninger af Tregs inkluderer forringelse af migration af medfødte immunceller til IRI-områder og undertrykkelse af inflammatorisk cytokinproduktion. Disse virkninger medieres af treg-afledte IL-10-og PDL-molekyler.32,37