(a)

(a)
(b)

figur 1

(a, aksial visning) CT-scanning med kontrast viste en hyperdense afrundet masse i det subkutane væv i venstre side af nakken, posterior til trapesiusmusklen, svarende til patientens palpable primære masse(rød pil). (B, koronalt billede) flere lymfeknuder (rød pil) i den bageste trekant foran trapesiusmusklen i størrelse op til 1,5 cm i diameter blev demonstreret ved CT-scanning.

en fin nål aspirationsbiopsi (FNA) blev udført, og et dårligt differentieret karcinom med neuroendokrine træk blev identificeret på cytologi. En MR i hjernen var ikke bemærkelsesværdig, og en PET-CT afslørede, at knuden i det subkutane fedt i den venstre bageste hals var FDG-avid. Den venstre trapesiusmuskel havde seks FDG ivrige knuder i det bageste aspekt af venstre side af nakken. Patienten blev ført til operationsstuen en uge senere for en bred lokal udskæring og en omfattende niveau 5 posterior hals lymfeknude dissektion. Den immunhistokemiske profil af den primære venstre halsmasse demonstrerede træk i overensstemmelse med MCC. Vævet var positivt for synaptophysin, chromogranin og cytokeratin 20 i en perinuklear priklignende fordeling (figur 2) såvel som CAM5.2 og p16. Cellerne var negative for keratin 7, p40, TTF-1, 8 og calcitonin. Det øverste niveau venstre halsdissektion viste 3 af 8 lymfeknuder positive for metastatisk MCC, og den nederste venstre halsdissektion demonstrerede metastatisk MCC til 6 af 36 lymfeknuder. Ingen ekstranodal forlængelse blev detekteret. En baseline anti-Merkel celle panel serologi test (AMERK, University of Copenhagen Medical Center) var positiv for MCPyV oncoprotein antistoffer ved 7440 standard titer enheder (STU). Den primære tumor var 2 cm i diameter, og han præsenterede klinisk og radiologisk detekteret regional lymfeknudemetastase og blev derfor patologisk iscenesat som trin IIIB (T1pN1b) ifølge AJCC 8.udgave.

(a)

(b)

(c)

(d)

(a)
(b)
(c)
(d)

Figure 2

(a) Magnification 400x, hematoxylin and eosin stain of the left neck; Merkel cell carcinoma primary tumor demonstrates numerous mitoses and neuroendocrine nuclei. (B) forstørrelse 200 gange, MCC venstre hals primær fremhævende lymfovaskulær invasion. (C) forstørrelse 400 gange, immunhistokemi demonstrerer perinukleær priklignende immunfarvning positiv for cytokeratin 20. (d) forstørrelse 40 gange, MCC primær tumor i venstre hals i subkutant væv.

efter hans udskæring og lymfeknude dissektion blev adjuverende strålebehandling anbefalet og planlagt til at styre hans MCC. Før indledningen af hans adjuvansstråling præsenterede patienten imidlertid for akutafdelingen (ED) på et eksternt hospital på grund af anfaldsaktivitet med to vidne til anfald i ED. Han var afebril med fravær af infektiøse symptomer og udviste udtryksfuld afasi, dyskinesier, ændret mental status og auditive hallucinationer. Levetiracetam (750 mg) blev oprindeligt administreret to gange dagligt, og efter udskrivning havde han endnu et generaliseret tonisk-klonisk anfald i venteværelset med en højre-sidet tungebid og afføring inkontinens. Han vendte tilbage til ED og fik 1 g levetiracetam. Hans afasi og hukommelsessvækkelse fortsatte, og han blev startet på empirisk acyclovir for herpes encephalitis dækning, men behandlingen blev afbrudt på grund af akut nyreskade. En hoved CT og hjerne MR var umærkelig. En lumbal punktering viste normale kemikalier, og hans CSF meningoencephalitis paneler var negative for enhver infektiøs proces. Han fortsatte med at blive ophidset og forvirret, med minimal forbedring af hans afasi. En gentagen hjerne-MR var ikke bemærkelsesværdig for abnormiteter. Patientens CSF autoimmune encefalopati-panel returnerede positivt for NMDA-receptor GluN1-antistoffer (1 : 80 titer) og negativt for andre neurale antistoffer. Hans symptomer blev tilskrevet NMDAR encephalitis, sandsynligvis et autoimmun paraneoplastisk syndrom på grund af hans MCC. Han modtog et 5-dages forløb af intravenøs immunoglobulin og blev startet på 60 mg prednison pr. Hans ekspressive afasi og neurologiske undersøgelser blev forbedret, og han blev udskrevet til en rehabiliteringsfacilitet på levetiracetam (500 mg to gange dagligt) og divalproeks (750 mg to gange dagligt). På den neurologiske opfølgning på dette hospital havde patienten stadig betydelige kognitive underskud, især i hans kortvarige hukommelse. Det blev besluttet langsomt at reducere hans prednison-dosis og i stedet for at starte.en PET-CT tre måneder efter hans kirurgiske udskæring viste to FDG-avid knuder langs venstre levator scapulae muskel. Moderat FDG-optagelse til hans venstre aksillære lymfeknuder, i overensstemmelse med gentagelse af hans MCC, blev også observeret. Hans AMERK-test afslørede et ~67% fald i MCPyV oncoprotein serumtitere (2450 STU). I løbet af denne tid afsluttede han to doser rituksimab for sin anti-NMDAR encephalitis (figur 3). Han blev langsomt tilspidset af levetiracetam og divalproeks. En FNA af hans venstre aksillære masse bekræftede metastatisk MCC, uden tegn på metastatisk hjernesygdom demonstreret på Mr. Han begyndte intensitetsmoduleret strålebehandling (IMRT) til hans hals og venstre aksiller. På dette tidspunkt fortsatte han med at have brug for hjælp til dagliglivets aktiviteter for at forbedre sin hukommelse. Han afsluttede IMRT med succes og blev fortsat med rituksimab, doseret hver sjette måned. Et par uger efter sin seneste dosis oplevede han et enkelt anfald. Han blev genstartet på levetiracetam. En opfølgende rutine EEG var normal. Hans AMERK-test fortsatte med at udvikle sig nedad til 210 STU, men forblev positiv for oncoproteinantistof i serum (AMERK af <74 STU betragtes som negativ) (figur 3). Han fortsætter med at blive fulgt hver tredje måned for tæt overvågning, med hudundersøgelser i hele kroppen og overvågning af PET-CT-scanninger, som fortsat er beroligende for intet bevis for gentagelse eller metastatisk MCC-sygdom. Hans kognitive status er fortsat forbedret med en nylig hjerne-MR, der afslører ingen abnormiteter og ingen tegn på intrakraniel metastatisk sygdom.

figur 3

tidslinje for patientens kliniske forløb, der fremhæver kirurgisk udskæring, stråling og MCPyV antistofpanel AMERK resultater til behandling og styring af hans MCC samt rituksimab infusioner til hans paraneoplastiske autoimmune encephalitis. Dag 0 er indstillet til hans første MCC-diagnose. Rød: diagnoser; blå: AMERK titere; grøn: behandlingsinterventioner for MCC og encephalitis, herunder bred lokal udskæring, IMRT og rituksimab infusioner (1 g); sort: krampeanfald; lilla: seneste opfølgningsscanninger og EEG.

3. Diskussion

Merkelcellekarcinom er en aggressiv og sjælden neuroendokrin hudkræft. Denne rapport fremhæver en patient, der blev behandlet med kirurgisk terapi og IMRT for regionalt metastatisk MCC og opnåede fuldstændig regional kontrol både klinisk og radiologisk, et år efter endelig strålebehandling. De kliniske psykiatriske og neurologiske manifestationer hos vores patient var typiske for anti-NMDAR encephalitis, generelt karakteriseret ved ændret mental status, hallucinationer, orofaciale dyskinesier, anfald og autonom ustabilitet. Påvisningen af anti-NMDAR antistoffer i hans CSF gør en paraneoplastisk manifestation, med MCC som den ansporende malignitet, sandsynlig . Store kohortestudier har vist, at den underliggende tumor forbundet med paraneoplastisk anti-NMDAR encephalitis i de fleste tilfælde er et ovarieteratom, enten modent eller umodent . Nervevævskomponenter af ovarieteratomer fra patienter med anti-NMDAR encephalitis blev vist at udtrykke NMDAR-underenheder . Et par tidligere tilfælde har beskrevet anti-NMDAR encephalitis forbundet med neuroendokrine neoplasmer i livmoderen, leveren, lungen og bugspytkirtlen, med 5 rapporter, der viser tumorer, der er positive for NMDAR-underenheder (tabel 1).

en gennemgang af litteraturen om PNS forbundet med en diagnose af MCC fremhæver sagsrapporter om neurologiske og fremtrædende psykiatriske symptomer forbundet med VGCC og anti-Hu (eller ANNA-1) autoantistoffer. Tilfælde, der beskriver nye antistoffer mod nervefibre eller filamentøse nervesystemstrukturer, er også rapporteret hos patienter med PNS sekundært til MCC (tabel 2). Vi rapporterer et sjældent tilfælde af anti-NMDAR encephalitis som en paraneoplastisk manifestation på grund af MCPyV-positiv MCC. Behandlingen af hans encephalitis med rituksimab komplicerer fortolkningen af AMERK MCPyV serologitest, der bruges til at håndtere viruspositive patienter, der producerer oncoproteinantistoffer. En oncoprotein antistof test opnås typisk inden for 2-3 måneder efter indledende åbenbar sygdom for at etablere en baseline hos viruspositive MCC-patienter. Efter vellykket behandling falder oncoproteinantistoffer normalt hurtigt og falder ~90% et år efter vellykket behandling. Ved gentagelse, metastaser eller øget tumorbyrde øges titrene imidlertid hurtigt . Behandling af PNS hos vores patient komplicerer fortolkningen af titerresultaterne, og vi fremhæver behovet for yderligere undersøgelser og udforskning af virkningerne på antistofniveauer, der bruges til at spore MCC-byrde hos patienter behandlet med anti-CD-20-rettede terapier til PNS.

Reference(er) symptomer/syndrom Autoimmune antistoffer Lopes et al. Painless proximal muscle weakness Anti-Hu/ANNA-1 antibodies Balegno et al. Paraneoplastic cerebellar ataxia Antibodies against cerebellar nerve fibers Greenlee et al. Sensorimotor and autonomic neuropathy, encephalopathy Anti-Hu/ANNA-1 antibodies Cher et al. Paraneoplastic brainstem encephalitis Antibodies against brain and cerebellum filamentous structures Eggers et al. , Nguyen et al. , and Iyer et al. Lambert-Eaton myasthenic syndrome Antibodies against VGCCs Sharobeam et al. Subacute cerebellar degeneration Anti-Hu/ANNA-1 antibodies Zhang et al. Paraneoplastic cerebellar degeneration Antibodies against VGCCs Hocar et al. Severe necrotizing myopathy Anti-Hu/ANNA-1 antibodies Current case Expressive aphasia, altered mental status, memory loss, seizures/NMDAR encephalitis Anti-NMDAR antibodies

Table 2

Autoimmune paraneoplastic syndromes associated with Merkel cell carcinoma.den rettidige identifikation og behandling af en underliggende autoimmun PNS er kritisk, når man overvejer godkendte ici-behandlinger, såsom avelumab og PEMBROLISUMAB, til behandling af avanceret MCC. Behandling og tæt overvågning af PNS, herunder anti-NMDAR encephalitis, før og under ici-behandling, kan reducere potentialet for forværrede eller dødelige immunterapirelaterede neurologiske bivirkninger. PNS er typisk forbundet med dårlig prognose, og efter behandling med iCIS kan disse patienter have forværring af deres PNS. Tilfælde af alvorlig og langvarig invaliditet samt død er rapporteret hos patienter på anti-PD-1-hæmmere for lungekræft på grund af forværring af allerede eksisterende autoimmune PNS med øgede titere af anti-Hu/ANNA-1 og anti-spænding gated kalium channel (VGKC) antistoffer . Der var også 2 rapporter om tilfælde af alvorlig invaliditet og død hos patienter, der fik nivolumab og pembrolisumab for metastatisk MCC på grund af forværring af allerede eksisterende anti-Hu/ANNA-1 og anti-vgkc autoimmun PNS og nirAEs . I betragtning af sjældenheden ved disse tilstande er bevidsthed om PNS i indstillingen af fremtrædende neurologiske symptomer i forbindelse med MCC af kritisk betydning.

forkortelser

AMERK:	Anti-Merkel cellepanel antistoftiter serologi test, University of Copenhagen Medical Center
CSF:	cerebrospinalvæske
ICI:	immunkontrolhæmmere
FDG:	18F-fluoroktglucose
ed:	emergency department
Fna:	Fine needle aspiration biopsy
HSV:	Herpes simplex virus
IMRT:	Intensity modulated radiation therapy
MCC:	Merkel cell carcinoma
MCPyV:	Merkel cell polyomavirus
MRI:	Magnetic resonance imaging
NA:	Not available
nirAE:	Neurologic immune-related adverse events
NMDAR:	N-Methyl-D-aspartate receptor
PET-CT:	positronemissionstomografi-computertomografi
PNS:	paraneoplastisk neurologisk syndrom
STU:	Standardtiterenheder
VGCCs:	spændingsstyrede calciumkanaler
vgkcs:	spænding gated kaliumkanaler.

samtykke

skriftligt informeret samtykke blev opnået fra patienten til offentliggørelse af denne sagsrapport og eventuelle ledsagende billeder. Patienten involveret i sagsrapporten gav godkendelse til behandlinger.

interessekonflikter

forfatterne erklærer, at der ikke er nogen interessekonflikter vedrørende offentliggørelsen af denne artikel.

anerkendelser

Harvard Cancer Center Merkel Cell Carcinoma Patient Registry er finansieret af Project Data Sphere (DMM). STS blev støttet af Mass General Cancer Center kutan Oncology Research Scholarship. JJL er en Phyllis & Jerome Lyle Rappaport Foundation stipendiat og McCance Transformative Scholar fra MGH Department of Neurology med et K08-tilskud gennem NIH/NINDS: K08NS101084-01.