vaccinen mod den humane papillomavirus (HPV) – HPV-infektion er den mest almindelige seksuelt overførte virusinfektion. Flere risikofaktorer for HPV-infektion er blevet identificeret og inkluderer genetisk disponering, immunstatus, samtidig infektion med andre seksuelt overførte sygdomme og rygning. Vedvarende infektion med denne virus er forbundet med pladecarcinom i livmoderhalsen, svælg, anus, kønsorganer (vulva, vagina og penis), hoved og hals. 90% af HPV-infektioner forsvinder spontant gennem immunsystemet. Vedvarende infektion med højrisikotype 16 og 18 bidrager til henholdsvis 20% og 50% af livmoderhalskræft (Skeate et al. 2016). Det er således ikke overraskende, at de første HPV-vacciner var rettet mod disse genotyper. 2008). Der er 13 andre genotyper med høj risiko, herunder 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 og 82 (Skeate et al. 2016), hvis tilstedeværelse i visse populationer i Latinamerika (Cervantes et al. 2003), kunne forklare uoverensstemmelsen mellem forekomsten af 16/18 genotyper og forekomsten af livmoderhalskræft. En nyere nonavalent vaccine er godkendt af Food and Drug Administration (FDA) for at redegøre for infektioner med syv HPV-genotyper med høj risiko (16, 18, 31, 33, 45, 52, og 58) (Kirby 2015), da HPV-vaccinen ikke giver beskyttelse mod andre typer end dem, der er inkluderet i vaccinen.

nuværende HPV-vacciner er baseret på viruslignende partikler og er sammensat af selvsamlede pentamerer af det større protein i L1-kapsidet. HPV-vacciner er profylaktiske og er ikke terapeutiske. Målet med profylaktisk HPV-vaccination er at undgå vedvarende infektioner, der vil udvikle sig til et invasivt karcinom. HPV-vaccination ville ikke være passende til at fremkalde et anticancerrespons, da tumorcellerne ikke udtrykker signifikante niveauer af L1-protein. Til behandling af kræft, der stammer fra HPV, er der immunterapi, der fokuserer på at generere et cellulært immunrespons mod antigener forbundet med cellulær transformation (Skeat et al. 2016). HPV-vaccinen ændrer ikke den cellulære immunitet, der er ansvarlig for at eliminere de inficerede celler, men inducerer snarere produktionen af antistoffer mod L1-proteinet i blod. De to vigtigste HPV-vacciner, Gardasil (Merck) og Cervariks (GSK), blev godkendt i henholdsvis 2006 og 2009, så det er stadig vanskeligt at forudsige dets langsigtede effekt.

afvisning af HPV – vaccinen-selvom der er gået mere end 10 år siden introduktionen, forbliver den globale accept af HPV-vaccinen lav. I Latinamerika er immuniseringshastigheden lavere end forventet (Tabakman 2017). I udviklede lande som Canada er afvisningen af HPV-vaccination høj på både det laveste og det højeste økonomiske niveau (Remes et al. 2014).

flere lande i Latinamerika har vist et markant fald i deres immuniseringshastigheder (Tabakman 2017). Den oprindelige anbefaling af tre intramuskulære doser er nu reduceret til to doser i en periode på 6 til 24 måneder for at reducere omkostningerne og øge overholdelsen (Handler et al. 2015). Overholdelse af de tre doser af vaccinen har også været lav i latinamerikanske lande, såsom Brasilien, Argentina og Argentina (Tabakman 2017). Dette sker efter klager over forskellige symptomer, herunder selvmord hos colombianske piger efter at have modtaget vaccinen (Tabakman 2017).Japan suspenderede efter fire år siden introduktionen anbefalingen om at immunisere mod HPV i 2014 (Larson et al. 2014). Beslutningen blev truffet efter rapporterede tilfælde af kronisk smerte og andre symptomer. På trods af de anmeldelser, der hævdede, at disse rapporterede tilfælde ikke var relateret til vaccinen, blev der ikke opnået enighed mellem Japan og Verdenssundhedsorganisationen (hvem). Japan har tidligere vist sig at have meget strenge tærskler for risikoaccept. Et eksempel på sådan opstod under bovin spongiform encephalopati-krisen, hvor Japan undersøgte kødprøver importeret fra USA uanset sikkerhedsforsikringen fra USA ‘ s landbrugsministerium (USDA) og besluttede i sidste ende at suspendere importen af kød fra USA.

bivirkninger på HPV – vaccinen-ifølge HPV-vaccineproducenter inkluderer de mest almindelige bivirkninger på Gardasil smerter, hævelse, rødme, svie, blå mærker, blødning på injektionsstedet og hovedpine, feber, kvalme, diarre, mavesmerter og synkope (https://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/Vaccines/ApprovedProducts/UCM111263.pdf). 20% af forsøgspersonerne er smerte, rødme og hævelse på injektionsstedet. 20% af forsøgspersonerne er træthed, hovedpine, myalgi, gastrointestinale symptomer og artralgi (FDA).

de hyppigste rapporterede symptomer på HPV-vaccination er kroniske smerter med paræstesi, hovedpine, træthed og ortostatisk intolerance (Martinus-Lavin 2015). Små serier og isolerede tilfælde af komplekst regionalt smertesyndrom (CRPS), postural ortostatisk takykardisyndrom (POTS) og fibromyalgi er rapporteret efter vaccination mod HPV. Disse tilstande er ofte vanskelige at diagnosticere og viser lignende kliniske egenskaber (Goldenberg 2009).

tilsyneladende spiller dysfunktion af det sympatiske nervesystem en vigtig rolle i patogenesen af disse syndromer (Martrynnes-Lavin 2015). Treoghalvfems procent af de berørte personer har fortsat invaliderende symptomer i mere end fire år, ude af stand til at vende tilbage til skole eller arbejde (Tomljenovic et al. 2014, Martin et al. 2015). Andre undersøgelser har ikke desto mindre vist mangel på bevis for en sammenhæng mellem HPV-vaccine og CRPS (Veinbaum og Cano 2015) eller træthed (Donegan et al. 2013, Feiring et al. 2017).

det skal nævnes, at kronisk artropati også er blevet observeret med andre vacciner, såsom rubellavaccinen.

HPV-vaccinesikkerhed-anbefalingen til brug af HPV-vaccine af hvem er baseret på effekt-og effektivitetsdata (hvem 2017a). Global Advisory Committee for the safety of Vaccines (GACVS) er et uafhængigt organ bestående af klinikere og ekspertforskere, der mødes under Hvem for at yde streng rådgivning om sikkerheden ved vacciner af global betydning. I sin seneste rapport, har udvalget evalueret risikoen for at udvikle Guillain-Barr Kris syndrom, konkluderer, at risikoen er ikke mere end 1 tilfælde pr 1 million vaccineret (hvem 2017b). Udvalget har heller ikke fundet noget bevis for kausalitet mellem HPV-vaccinen og SDRC eller STPO og mener, at der stadig ikke er noget bevis, der tyder på en årsagssammenhæng for de forskellige symptomer (herunder smerte og motorisk dysfunktion) efter gennemgang af data opnået fra overvågning i Japan. En gennemgang af HPV-vaccinesikkerheden fra Centers for Disease Control and Prevention (CDC) fandt ingen forskel i bivirkninger mellem vaccinerede og uvaccinerede personer (Gee et al. 2016). Faktisk siger CDC ‘ s vaccine Adverse Event reporting System (VAERS), at HPV-vaccinen er meget sikker og ikke har fundet nogen uventede mønstre i maternelle eller føtale resultater (Moro et al. 2015).

disse konklusioner er imidlertid baseret på optegnelser, der skal fortolkes med omhu, især ved vurdering af tilfælde med ikke-specifik diagnose, for hvilke der ikke er en klar konsensus om de diagnostiske kriterier (Goldenberg 2009) (Fig. 1).

På trods af disse udtalelser om sikkerheden ved HPV-vaccine har regioner i Colombia rapporteret et uforholdsmæssigt stort antal neuropatiske smertetilfælde (med hensyn til de forventede reaktioner, der er erklæret af det farmaceutiske firma, der producerer Gardasil) (s.

det er vigtigt at bemærke, at forekomsten af demyeliniserende sygdom efter vaccination, på trods af at den er lav, ikke er ubetydelig. Denne type komplikation er blevet rapporteret for flere vacciner såsom hepatitis A eller B, rabies, mæslinger, røde hunde, gul feber, miltbrand, meningococcus og stivkrampe.

postvaccinationssyndromer: ud over adjuvanser-tilstedeværelsen af virale nukleinsyrer kan forårsage autoimmune fænomener (Jeffs et al. 2016). HPV-vacciner er imidlertid sammensat af proteiner, som vi tidligere har beskrevet. En adjuvans er et stof, der almindeligvis anvendes i vacciner for at øge immunresponset mod et antigen. Den kvadrivalente vaccine af Gardasil (Merck) indeholder en simpel adjuvans af aluminiumhydroksid (225 mg). Den nonavalente vaccine indeholder to gange koncentrationen af adjuvans(500 mg aluminium) (Gee et al. 2016). Vaccinen bruger en proprietær adjuvans, 3-o-desacyl-4 monophosphoryl lipid a (AS04), som synes at være mere potent (Handler et al. 2015).

udtrykket “Asien” (autoimmun / inflammatorisk syndrom induceret af adjuvanser) beskriver et spektrum af kliniske tilstande, der deler lignende tegn og symptomer, herunder somatoform og dysautonomiske fænomener efter vaccination (Palmieri et al. 2017). Med hensyn til HPV-vaccinen er det blevet estimeret, at frekvensen af ASIA-syndrom er 3,6 tilfælde pr.100.000 doser anti-HPV-vaccine (95% CI 3,4-3,7). De mest almindelige kliniske manifestationer er pyreksi (58%), myalgi (27%) og artralgi eller arthritis (19%).

det ville ikke være første gang, at adjuvanser i en vaccine forårsager en bivirkning. Brugen af AS03 som adjuvans i Pandemiksvaccinen mod virus var forbundet med udviklingen af autoimmun narkolepsi.

en nylig undersøgelse viser imidlertid, at aluminium, der er til stede i adjuvans, ikke spiller en rolle i cellulær overfølsomhed (Poddighe et al. 2017). På den anden side en gennemgang af bivirkningerne i kliniske forsøg, der sammenlignede kvinder, der modtog den bivalente vaccine vs. de, der modtog aluminium placebo, viste en stigning i dødsfald i den vaccinerede gruppe. Dette resultat advarer om en forventet større systemisk bivirkning med den nonavalente vaccine. Desuden er der også en rapport om autoimmun trombocytopeni med antiphospholipidantistoffer efter HPV-vaccination. 2016).

lige så vigtigt udelukker fraværet af symptomer ikke tilstedeværelsen af et inflammatorisk fænomen, hvor epipharingitis findes hos alle kvinder undersøgt efter HPV-vaccination i Japan (Hotta et al. 2017). Dette fænomen er mere alvorligt, hvis patienten har en tilbøjelighed til at udvikle autoimmune sygdomme som lupus (Soldevilla et al. 2012) (Fig. 2). Et andet rapporteret post-HPV-vaccinationssyndrom kaldes multiple evanescent hvidprik-syndrom, en sjælden retinopati af ukendt oprindelse (Ogino et al. 2014). Det gunstige respons på immunsuppressiv terapi antyder et autoimmun fænomen eller i det mindste en ubalance i immunfunktionen (Fig. 2).

forskelle i respons på adjuvanser. For at overvinde hindringen for lav immunogenicitet af et antigen bruger proteinbaserede vacciner ofte adjuvanser for at opnå tilstrækkelige beskyttelsesniveauer. Hos personer med en vis forudsætning for udviklingen af autoimmunitet kan det overdrevne immunrespons udløse autoimmune fænomener.

dette bevis berettiger opfordringen i lande som Colombia til identifikation af forudsigelige markører til at udvikle autoimmune sygdomme i befolkningen, der skal vaccineres mod HPV.

afslutningsvis – bortset fra kulturelle og religiøse barrierer, skal de negative virkninger på HPV-vacciner revurderes, da de indledende kliniske forsøg med de første vacciner blev testet i forskellige populationer end kvinder i Latinamerika eller Japan. Rollen af værtsimmunogenetisk baggrund i HPV-infektion og genkendelse af HPV-antigener (Cervantes 2011) er vigtig og er blevet undersøgt i årtier. Fordelen ved vacciner er utvivlsomt at reducere forekomsten af infektionssygdomme, og i tilfælde af HPV forhindrer udviklingen af vedvarende infektioner, der fører til livmoderhalskræft. Alligevel skal bivirkningerne overvåges nøje og rapporteres uden bias for at sikre, at fordelene opvejer risiciene.