Diskussion

i dette papir leverer vi beskrivende data om graviditetsresultater af duloksetineksponerede graviditeter som fanget i LSS og AERS databaser. Hyppigheden af unormale resultater rapporteret i prospektivt identificerede graviditetstilfælde, der er fanget inden for LSS, er generelt i overensstemmelse med de historiske kontrolhastigheder i den generelle befolkning. Spontane aborter blev rapporteret i 18% af graviditetssagerne; i den generelle amerikanske befolkning er forekomsten af spontan abort 12% -15% 7. Graviditeter, der resulterede i et for tidligt spædbarn, en medfødt anomali, ektopisk graviditet eller dødfødsel/intrauterin død, forekom hos 8%, 3%, 1% og 1% i den foreliggende analyse versus 12% 8, 3% 9, 2% 10, 11, 0.6% 12 i den almindelige befolkning. Det erkendes, at sådanne sammenligninger med befolkningsrater har begrænsninger. Disse inkluderer en bias mod rapportering af unormale versus normale resultater, hvor resultater rapporteres som potentielle sikkerhedssignaler. Der er også en højere forekomst af risikofaktorer for unormale graviditetsresultater, herunder rygning og alkoholbrug, hos deprimerede personer end i den generelle befolkning.

Vi forsøgte at identificere patientkarakteristika, der var forbundet med en øget risiko for unormale graviditetsresultater hos dem, der fik duloksetin. Som vist i tabel table3,3, havde flere patienter med unormale graviditetsresultater en historie med at bruge samtidig medicin med positive tegn på human føtal risiko (graviditetskategori D eller H, som klassificeret af FDA). I vores analyse omfattede disse lægemidler ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler, antikonvulsiva samt ACE-hæmmere og andre klasse D-lægemidler. Det blev overvejet at foretage en analyse af resultaterne baseret på tidspunktet for eksponeringen af duloksetin inden for svangerskabsperioden. Imidlertid, i modsætning til i tilfælde af alder og samtidig sygdom, hvis trimester af eksponeringsoplysninger manglede, dataindsamlingsmetoden involverede beregning af manglende værdier og tildeling af disse eksponeringer til alle tre trimester. Disse data er således upålidelige til brug ved vurdering af enhver sammenhæng mellem tidspunktet for eksponering for duloksetin og graviditetsresultater.

Disproportionalitetsanalyse af AERS-data som en signaldetekteringsmetode, som anvendt her, er blevet brugt i vid udstrækning 13, 14. Resultater fra analysen af AERS-data viste ingen tilsyneladende uforholdsmæssighed i unormale graviditetsresultater hos patienter behandlet med duloksetin versus alle andre lægemidler eller udvalgte antidepressiva.

meget af den eksisterende offentliggjorte litteratur om sikkerhed af antidepressiva under graviditet er fokuseret på epidemiologiske undersøgelsesresultater. Emnet er blevet gennemgået af Yonkers et al 15. Kort sagt, mens disse undersøgelser har været et vigtigt middel til at øge vores forståelse af antidepressiv sikkerhed, anerkendes deres begrænsninger; undersøgelserne er afhængige af kliniske rapporter eller selvrapporter, der mangler ofte information om diagnose af depression og antidepressiv brug, og i nogle tilfælde er der mangel på kontrol for forvirrende faktorer. Mens fund fra nogle undersøgelser antyder en sammenhæng mellem antidepressiv brug og ugunstige fødselsresultater inklusive abort, spædbørn med lav fødselsvægt, for tidlige fødsler, medfødte abnormiteter (især hjertefejl), pulmonal hypertension hos nyfødte og bivirkninger på neonatal neuroadfærd, andre undersøgelser har ikke fundet sådanne foreninger. I betragtning af alle offentliggjorte fund til dato, en årsagssammenhæng mellem antidepressiv brug og ugunstige graviditetsresultater er ikke fastlagt.

det er vigtigt, at potentielle risici ved behandling afvejes mod risikoen for ubehandlet depression (dvs.fordel ved behandling) for mor, Foster, nyfødte og spædbarn. Litteraturen om dette emne er heterogen og lider af lignende begrænsninger som dem, der er skitseret ovenfor. Antidepressiv seponering kan øge risikoen for en ny eller forværret episode af alvorlig depressiv lidelse hos gravide kvinder 16, selvom dette ikke er fundet i alle undersøgelser 17; afbrydelse af antidepressiv behandling kan igen øge eksponeringen for risikofaktorer for negative graviditetsresultater (utilstrækkelig ernæring, øget eksponering for yderligere medicin og øget alkohol-og tobaksbrug hos moderen). I nogle undersøgelser har ubehandlet moderlig depression været forbundet med ugunstige graviditetsresultater, herunder abort, spædbørn med lav fødselsvægt og for tidlig fødsel (gennemgået af Yonkers et al 15). Moderlig depression er også dokumenteret at have negativ indflydelse på et barns følelsesmæssige udvikling. Nyfødte af kvinder med ubehandlet depression under graviditeten græder mere og er sværere at konsolere 18. Børn af mødre med depression har dårlige tilpasningsevner, risikerer følelsesmæssige og adfærdsmæssige problemer og er mere tilbøjelige til selvmordstanker og adfærd 19, 20.

der er nogle begrænsninger for de databaser, der bruges i dette papir. I tilfælde, der ikke er fanget i den kliniske forsøgsindstilling, er detaljer omkring en graviditet eller graviditetsresultater, der kan hjælpe med at vurdere mulig tilknytning til et mistænkt lægemiddel (f.eks. Selvom det er sandsynligt, at størstedelen af gravide kvinder, der tager duloksetin, gør det for at behandle en depressiv lidelse, kan dette ikke bekræftes; duloksetin har andre godkendte anvendelser ud over behandling af alvorlig depressiv lidelse, herunder behandling af diabetisk perifer neuropatisk smerte og fibromyalgi, og kan også anvendes på en off-label måde; disse individuelle sygdomme vil sandsynligvis være forbundet med forskellige niveauer af risiko for unormal graviditet, som ikke kan behandles i denne undersøgelse. Beregning af forekomsten af unormale graviditetsresultater er problematisk, selv for prospektivt identificerede tilfælde, med en anerkendt bias mod rapportering af unormale resultater over normale resultater. Yderligere bias eksisterer som et resultat af flere diagnostiske tests, der anvendes hos kvinder med depression, således at der er øget potentiale for at opdage anomalier, der ikke nødvendigvis ville blive påvist hos kvinder, der ikke er deprimerede 21. Yderligere faktorer kan påvirke, om en AE vil blive rapporteret eller ej, og dermed den beregnede forekomst af begivenheden (f. eks., hvor lang tid produktet har været tilgængeligt på markedet, reklame omkring den specifikke AE). I forbindelse med aers-databasen er der udfordringer med at bestemme det tidspunkt, hvor en eksponering fandt sted i forhold til, hvornår en AE blev observeret og rapporteret, og det er således ikke muligt at identificere potentielle versus retrospektive tilfælde.

På trods af disse begrænsninger, der begrænser deres anvendelse til bestemmelse af årsagssammenhæng eller forekomsten af en hændelse, har overvågningsdata efter markedsføring styrker i forhold til dem fra kliniske forsøg. De er fra en naturalistisk indstilling snarere end det kontrollerede miljø i et klinisk forsøg, og antallet af patienter, der udsættes for et lægemiddel, efter at det er kommercialiseret, kan være betydeligt sammenlignet med det, der er muligt i kliniske forsøg, især i situationer, hvor lægemidler er blevet markedsført i nogen tid.

Som konklusion, mens begrænsninger af disse data er anerkendt, antyder de tilgængelige oplysninger fra disse to datakilder, at hyppigheden af unormale resultater rapporteret i tilfælde af graviditet er generelt i overensstemmelse med de historiske kontrolhastigheder i den generelle befolkning. Det erkendes, at tallene er små, og overvågningen af sikkerheden af duloksetin under graviditet vil fortsætte. Efterhånden som data fortsætter med at tilfalde, vil vores forståelse af sikkerheden ved brug af duloksetin under graviditet øges. Patient-og sundhedsudbyderrapporter til producenter og til FDA gennem Medur 22 er værdifulde til fortsat dataindsamling. Oplysninger om brug af lægemidler under graviditet kan også rapporteres gennem graviditetsregistre, herunder Cymbalta Graviditetsregister 23, designet til at indsamle potentielle data om potentielle risici ved eksponering for duloksetin under graviditet. Som med alle lægemidler bør duloksetin kun anvendes under graviditet, hvis den potentielle fordel berettiger den potentielle risiko for fosteret.