op til 75 procent af patienterne med systemisk lupus erythematosus — en uhelbredelig autoimmun sygdom, der almindeligvis kaldes “lupus” — oplever neuropsykiatriske symptomer. Men indtil videre er vores forståelse af de mekanismer, der ligger til grund for lupusens virkninger på hjernen, forblevet grumset.”generelt har lupuspatienter ofte en bred vifte af neuropsykiatriske symptomer, herunder angst, depression, hovedpine, anfald, endda psykose,” siger Allison Bialas, ph.d., en forsker, der arbejder i laboratoriet i Michael Carroll, ph. d., fra Boston Children ‘ s Hospital. “Men deres årsag har ikke været klar — i lang tid blev det ikke engang værdsat, at dette var symptomer på sygdommen.”

måske troede Bialas, at ændringer i lupuspatienternes immunsystem direkte forårsagede disse symptomer fra et patologisk synspunkt. I samarbejde med Carroll og andre medlemmer af hans laboratorium startede Bialas med et simpelt spørgsmål og gjorde snart et overraskende fund – et, der peger på et potentielt nyt lægemiddel til beskyttelse af hjernen mod de neuropsykiatriske virkninger af lupus og andre sygdomme. Holdet har offentliggjort sine resultater i Nature.

” hvordan påvirker lupusens kroniske betændelse hjernen?”

Lupus, som påvirker mindst 1.5 millioner amerikanere får immunsystemet til at angribe kroppens væv og organer. Dette får kroppens hvide blodlegemer til at frigive type 1 interferon-alfa, et lille cytokinprotein, der fungerer som en systemisk alarm, der udløser en kaskade af yderligere immunaktivitet, da den binder med receptorer i forskellige væv.

indtil nu blev disse cirkulerende cytokiner imidlertid ikke antaget at være i stand til at krydse blodhjernebarrieren, den stærkt selektive membran, der styrer overførslen af materialer mellem cirkulerende blod og centralnervesystemet (CNS) væsker.

” der havde ikke været nogen tegn på, at type 1 interferon kunne komme ind i hjernen og modregne immunresponser der, “siger Carroll, seniorforfatter på undersøgelsen og en seniorforsker i programmet for Cellulær og Molekylær Medicin ved Boston Children’ s.

så arbejdet med en musemodel af lupus var det ret uventet, da Carrolls team opdagede, at nok interferon-alfa faktisk syntes at gennemsyre blodhjernebarrieren for at forårsage ændringer i hjernen. En gang over barrieren lancerede den microglia — immunforsvarscellerne i CNS-i angrebstilstand på hjernens neuronale synapser. Dette fik synapser til at gå tabt i frontalbarken.

“Vi har fundet en mekanisme, der direkte forbinder betændelse med psykisk sygdom,” siger Carroll, som også er professor i pædiatri ved Harvard Medical School. “Denne opdagelse har enorme konsekvenser for en række sygdomme i centralnervesystemet.”

blokering af inflammationseffekter på hjernen

holdet besluttede at se, om de kunne reducere synapstab ved at administrere et lægemiddel, der blokerer interferon-Alfas receptor, kaldet en anti-IFNAR.

bemærkelsesværdigt fandt de, at anti-IFNAR syntes at have neurobeskyttende virkninger hos mus med lupus, hvilket forhindrede synapstab sammenlignet med mus, der ikke fik lægemidlet. Desuden bemærkede de, at mus behandlet med anti-IFNAR havde en reduktion i adfærdsmæssige tegn forbundet med psykiske sygdomme som angst og kognitive defekter.

selvom yderligere undersøgelse er nødvendig for at bestemme nøjagtigt, hvordan interferon-alfa krydser blodhjernebarrieren, etablerer holdets resultater et grundlag for fremtidige kliniske forsøg for at undersøge virkningerne af anti-IFNAR-lægemidler på CNS lupus og andre CNS-sygdomme. Et sådant anti-IFNAR, anifrolumab, evalueres i øjeblikket i et fase 3 humant klinisk forsøg til behandling af andre aspekter af lupus.

“Vi har set microglia dysfunktion i andre sygdomme som schisofreni, og så nu giver det os mulighed for at forbinde lupus til andre CNS-sygdomme,” siger Bialas, første forfatter på det nye papir. “CNS lupus er ikke bare en udefineret klynge af neuropsykiatriske symptomer, det er en reel sygdom i hjernen — og det er noget, vi potentielt kan behandle.”

implikationerne går ud over lupus, fordi inflammation understøtter så mange sygdomme og tilstande, lige fra demens til virusinfektion til kronisk stress.

” mister vi alle synapser i varierende grad?”Carroll foreslår. Hans hold planlægger at finde ud af det.

denne forskning blev støttet af Alliance for Lupus Research (ALR – 332527); NIH (AI039246, AI42269, AI74549); MedImmune LLC; og Jeffrey Modell Foundation. Ud over Bialas og Carroll inkluderede andre forfattere på papiret: Jessy Formodey, Abhishek Das, Cornelis van der Poel, Peter H. Lapchak, Luka Mesin, Gabriel Victora, George C. Tsokos, Christian Maynin og Ronald Herbst.