to nylige undersøgelser af en sjælden genetisk lidelse, der forårsager overskydende knogledannelse, har i høj grad bidraget til vores forståelse af, hvordan sygdommen skrider frem, og har identificeret lovende behandlingsmuligheder. Undersøgelserne, delvist finansieret af National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases (NIAMS), blev udført på mus og offentliggjort i Journal of Bone and Mineral Research.Fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP) er en svækkende lidelse, der fører til heterotopisk ossifikation (HO), en unormal proces, hvor ekstra knogler udvikler sig uden for skelettet i blødt væv, såsom muskler, sener og ledbånd. Sygdommen er forårsaget af en mutation i ACVR1-genet, som koder for en type i-knoglemorfogenetisk protein (BMP) – receptor, der fremmer dannelsen af brusk og knogler. Det muterede gen aktiverer unormalt BMP-vejen, hvilket fører til HO-episoder, også kaldet opblussen. HO-læsionerne resulterer i sidste ende i smeltede led og tab af mobilitet. Som sygdommen skrider frem, kan det forårsage åndedrætsbesvær og synke, og i sidste ende død.

den overskydende knogle kan dannes spontant, men den anspores også af en skade eller et traume. En begivenhed så mild som en vaccination kan få en læsion til at udvikle sig. Kirurgi for at fjerne læsioner er umulig, fordi proceduren kun udløser mere overskydende knogledannelse og vækst. Kortikosteroider bruges undertiden til at forsøge at stille en HO-flare, men disse stoffer kan ikke forhindre det. Der findes ingen anden behandling.

“FOP er en meget usædvanlig, men ødelæggende sygdom,” sagde FOP-ekspert Frederick Kaplan, MD, fra Perelman School of Medicine ved University of Pennsylvania. “Mennesker med FOP ender i det væsentlige med et andet skelet, der fuldstændig immobiliserer dem.”

i en af de nylige undersøgelser observerede Dr. Kaplan, Robert Pignolo, M. D., Ph. D. og andre ved University of Pennsylvania nøje HO-processen i vævsprøver fra FOP-patienter og bemærkede, at cellerne fra HO-læsioner manglede dybt ilt eller hypoksisk. Denne hypoksiske tilstand forstærker ACVR1-proteinets overaktivitet. I laboratorieprøver observerede forskerne, at ved at hæmme et andet protein kaldet HIF-1—Kris—som er afgørende for at kontrollere en celles respons på hypoksi-kunne de dæmpe det egensindige ACVR1-proteins respons.

forskerne kiggede derefter på flere stoffer, der vides at hæmme HIF-1—en forbindelse kaldet apigenin, som findes i persille; kræftlægemidlet imatinib; og et eksperimentelt middel kendt som PKS-478. Da de administrerede disse stoffer til mus, der var konstrueret til at have FOP, fandt de, at alle tre forbindelser afskrækkede traumeinduceret HO og beskyttede musene mod fælles immobilisering.

” at vide, hvor kritisk iltregulering er for HO, vil hjælpe med at informere bestræbelserne på at udvikle mere effektive behandlinger for FOP og relaterede tilstande, især hvis vi betragter HIF-1 kur som et terapeutisk mål,” sagde Dr. Pignolo.den anden undersøgelse blev udført af et forskerteam ledet af Eileen Shore, Ph. D., fra University of Pennsylvania, sammen med Dr. Kaplan, og Masahiro Ivoto, D. D. S., Ph. D., og Mauricio Pacifici, Ph. D., begge på Børnehospitalet i Philadelphia. Holdet testede et undersøgelseslægemiddel kaldet palovaroten på mus konstrueret til at bære den humane FOP ACVR1-mutation. Palovaroten havde tidligere vist sig at hindre bruskdannelse, et nødvendigt trin i HO-dannelse. Efter fodring af musene palovaroten i 14 dage fandt de, at lægemidlet signifikant hæmmede HO-dannelse efter skade og forhindrede også fælles fusion.

“hvis vi kan blokere skadesinduceret knogledannelse, kan vi muligvis kirurgisk fjerne eksisterende læsioner sikkert, hvilket i høj grad kan forbedre livskvaliteten for mennesker, der lever med denne sygdom,” sagde Dr. Shore.

når efterforskerne fodrede lægemidlet til ammende hunmus, var afkom, der bar en ACVR1-mutation, mindre tilbøjelige til at opleve spontan HO-dannelse. De unge mus bevarede også nær normal lemmerbevægelse og normal knoglevækst. Hvis lægemidlets virkninger oversættes til mennesker, antyder dette fund, at menneskelige babyer diagnosticeret med FOP kunne behandles, før der udvikles læsioner.

“selvom vi er nødt til bedre at forstå de mekanismer, gennem hvilke palovarotene fungerer, repræsenterer disse fund et lovende skridt i at etablere en effektiv behandlingsstrategi for mennesker med FOP, muligvis endda startende i spædbarnet,” konkluderede Dr. Kaplan.

Palovaroten, fremstillet af Clementia Pharmaceuticals, testes i øjeblikket hos personer med FOP for at bestemme dets sikkerhed og effektivitet.

dette arbejde blev støttet af NIH ‘ s NIAMS (R01-AR056837 og R01-AR041916). Yderligere tilhængere inkluderer den internationale Fibrodysplasia ossificans Progressiva Association, Center for forskning i FOP og relaterede lidelser ved Perelman School of Medicine ved University of Pennsylvania, Ian Cali-begavelsen til FOP-Forskning, den hvide Svejsebegavelse til FOP-Forskning, Isaac og Rose Nassau professorat for ortopædisk Molekylær Medicin, Cali-Svejsebegavelsesprofessoratet for FOP-Forskning, Brinkman-familien, Ashley Martucci FOP-Forskningsfonden, McGuire FOP-Forskningsfonden, Penn Center for Muskuloskeletal medicin, FOP-Forskningsbegavelse for FOP-Forskning, Brinkman-familien, Ashley Martucci FOP-Forskningsfonden, McGuire FOP-Forskningsfonden, Penn Center for Muskuloskeletal disorders og USA. Army medicinsk forskning erhvervelse aktivitet (81-07-1-0212).cellulær hypoksi fremmer heterotopisk ossifikation ved at forstærke BMP-signalering. H, Lindborg C, Lounev V, Kim JH, McCarrick, Mangiavini L, Groppe JC, Shore EM, Schipani E, Kaplan FS, Pignolo RJ. Bone Miner Res. 2016 Mar 30. Doi: 10.1002 / jbmr.2848. PMID: 27027798.

Palovaroten hæmmer heterotopisk ossifikation og opretholder lemmermobilitet og vækst hos mus med den humane Acvr1r206hfibrodysplasia ossificans Progressiva (FOP) Mutation. Jeg vil gerne sige, at jeg ikke er enig i, at jeg ikke er enig i, at jeg ikke er enig i, at jeg ikke er enig i, at jeg ikke er enig i, at jeg ikke er enig i, at jeg ikke er enig i, at jeg ikke er enig i, at jeg ikke er enig i, at jeg ikke er enig i, at jeg ikke er enig i, at jeg ikke er enig. J Bone Miner Res. 2016 Februar 20. Doi: 10.1002 / jbmr.2820. PMID: 26896819.