4. Diskusjon

våre funn indikerer en forekomst av vitamin B12-mangel på 22,2% hos pasienter med type 2 diabetes som tar langvarig metformin, med større daglige doser signifikant assosiert med vitamin B12-mangel. Andre faktorer enn metformindose assosiert med vitamin B12-mangel var alder, alkoholforbruk, anemi, multivitamintilskudd og ALT-nivåer. Uventet viste varigheten av metforminbruk ikke signifikant sammenheng med vitamin B12-mangel. Serum homocystein nivåer viste en signifikant negativ korrelasjon med serum vitamin B12 nivåer samt signifikante forskjeller mellom vitamin B12-mangel og normale grupper. I vitamin B12-mangelgruppen viste 49% av pasientene samtidig forhøyede homocysteinnivåer, noe som tyder på ekte vevmangel.

den «gyldne standarden» for å definere vitamin B12-mangel er ennå ikke etablert, siden det finnes ulike metoder for måling av serum vitamin b12, tilsvarende normale verdier og forskningsresultater. En studie som rapporterte lavere spesifisitet viste at 60% av pasientene hadde symptomer på vitamin B12-mangel når b12-nivået var < 200 pg / mL og 90% ved < 100 pg / mL. Generelt; serum vitamin B12 nivåer kan imidlertid tolkes som følger: >300 pg/mL, b12 mangel er usannsynlig (sannsynlighet for 1% -5%); 200 til 300 pg / mL, B12-mangel mulig (sannsynlighet på 5% -15%); <200 pg / mL, i samsvar Med b12-mangel (spesifisitet på 90%-100%). På denne bakgrunn ble biokjemisk vitamin B12-mangel definert som serum B12 < 300 pg / mL, ikke ledsaget av serumfolsyremangel, i denne studien. I andre studier ble det anbefalt at andre metabolitter, som homocystein eller metylmalonsyre (mma), måles sammen siden det er vanskelig å definere ekte vitamin B12-mangel som serum vitamin B12-nivåer alene. Hvis homocystein og MMA er forhøyet sammen med de lave vitamin B12-verdiene, forklares det at de har 85% til 98% følsomhet. SELV OM MMA-verdier ikke ble målt, ble serumhomocysteinverdier målt i denne studien. Derfor ble definisjonen av vitamin b12-mangel sekundært definert som vitamin B12 <300 pg / mL og homocystein >13,7@mol/L, og igjen ble det utført analyser. Det var ingen forskjell i samlede resultater, både når 247 pasienter med bare lave serumvitamin b12-nivåer ble definert som vitamin B12-mangel, og 121 pasienter med lave vitamin B12-og høye homocysteinverdier ble definert som vitamin B12-mangel.prevalensen av vitamin B12-mangel etter metforminbruk er rapportert å være 6% til 30%, varierende med rase, standardverdier for vitamin B12 og metforminbruk. En stor prospektiv studie rapporterte en 20,3% forekomst av vitamin B12-mangel etter 9.5 års metforminbruk, og et stort datasett fra National Health And Nutrition Examination Survey viste en 22% prevalens når vitamin B12-mangel ble definert som nivåer under 300 pg / mL. En nylig studie av 799 pasienter ved College Of Medicine Ved Det Katolske Universitetet I Korea viste en lavere forekomst av vitamin B12-mangel (9,5%) og høyere gjennomsnittlig b12-nivå (662,5 ± 246,7 pg/mL) enn i denne studien. Årsakene til forskjellen kan omfatte forskjeller i testmetoder, forskjeller i alkoholforbruk og forskjeller i dosene av metforminbruk. Noen studier har fokusert på virkningen av varigheten og dosene av metformin på vitamin B12-mangel. I den tidligere nevnte studien var både varighet og daglig dose av metformin signifikant assosiert med vitamin B12-mangel, med grenseverdier på henholdsvis 4 år og 1100 mg/d. I en annen studie hadde metformindosen et negativt forhold til vitamin B12-nivåer, og en økning på 1 mg i den daglige metformindosen var assosiert med en 0,042 pg/mL reduksjon i vitamin B12-nivåer, men varigheten av metforminbruk viste ingen signifikante effekter. Tilsvarende har flere videre studier rapportert at daglig dose er sterkere forbundet med vitamin B12-mangel enn varighet. Våre funn indikerer at en økning i metformindosen på 1 mg/d reduserte vitamin b12-nivåene med 0,142 pg / mL, men varigheten av bruken hadde ingen signifikante effekter. Samlet sett indikerer resultatene av disse studiene og vår studie at det er viktig å ta hensyn til metformindose i anbefalinger for screening for vitamin B12-mangel, og ikke bare varigheten av metforminbruk.

Vitamin B12 er involvert i aktiviteten av metylmalonyl-CoA mutase og veien for metioninsyntase i celler. Intracellulær vitamin B12-mangel forstyrrer begge disse veiene og øker mma og homocystein, som er biokjemiske indikatorer på metabolsk effekt. Derfor, hvis en reduksjon i serum vitamin B12 nivåer ikke er ledsaget av en økning I MMA og homocystein nivåer, kan dette tolkes som en enkel plasma reduksjon av vitamin B12 nivåer, snarere enn en ekte vev mangel. Faktisk har noen studier rapportert at reduksjoner i vitamin B12 etter metforminbehandling bare var plasmanedgang, uten økning i homocysteinnivåer. Leung et al foreslo at metformin bare reduserte nivået av ikke-funksjonell plasma B12, delen bundet til haptokorrin, og ikke den aktive delen bundet til transkobalamin. Ifølge greibes studie ble plasma vitamin B12 redusert med 22% hos rotter behandlet med metformin, mens total vitamin B12 i vev og organer ikke ble redusert, Og b12-akkumulering i leveren ble observert. Andre studier har imidlertid funnet at pasienter som tok metformin hadde redusert vitamin B12-nivåer, samt økte homocysteinnivåer, noe som tyder på ekte vevsmangel, og konsensus er ennå ikke nådd. I denne studien viste serumhomocysteinnivåer signifikant negativ korrelasjon med serum B12-nivåer, samt signifikante forskjeller mellom vitamin B12-mangelfulle og normale grupper. I tillegg viste 49% av pasientene i vitamin B12-mangelgruppen samtidig forhøyede homocysteinnivåer, mens i den normale gruppen viste bare 18% forhøyede homocysteinnivåer. Dette resultatet støtter hypotesen om at vitamin B12 reduseres på grunn av metforminbruk indikerer en reduksjon på vevsnivå. Selvfølgelig kan måling av ytterligere markører, som holotranscobalamin, MMA, røde blodlegemer-B12 og plasmakonsentrasjoner av metyleringsindekser gi en mer omfattende vurdering av sann mangel, men er utenfor omfanget av denne studien. En stor prospektiv studie som måler mer funksjonelle markører er nødvendig for å sikre støtte til denne hypotesen.

den kliniske betydningen av vitamin B12-mangel ligger i megaloblastisk anemi og nevropati. I denne studien var anemi en signifikant faktor relatert Til b12-mangel, selv etter justering for andre confounders; men i andre studier var det få pasienter med typisk megaloblastisk anemi (MCV >100 fL). I alt viste 13 pasienter MCV > 100 fL ,og bare 1 var vitamin B12-mangelfull. Dette kan skyldes at ulike faktorer, som alder og ernæring, spiller deler i vitamin B12-mangel, sammen med andre faktorer, som jernmangelanemi og anemi på grunn av kronisk sykdom. Dette resultatet støttes av andre studier som fant at 30% av pasientene, selv de med anemi på grunn av vitamin B12-mangel, hadde normale Mcver. Siden denne studien fulgte et tverrsnittsdesign, kan vi ikke dømme årsakssammenhenget, men våre resultater indikerer vitamin B12-mangelpåvirket anemi.

Nevropati på grunn av metforminindusert vitamin B12-mangel har blitt studert og rapportert mange ganger, men årsakssammenheng forblir uklare. Som det nylig er rapportert, kan vitamin B12-mangel på grunn av metforminbruk kanskje ikke relatert til nevropati hvis det er en enkel plasmamangel. Forskjeller i prevalens av nevropati mellom b12-mangelgruppen og normalgruppen i denne studien var statistisk signifikante, men det var ingen signifikant sammenheng mellom vitamin B12-mangel og nevropati etter justering for ulike faktorer. Selv om det er nesten umulig å klinisk skille nevropati forårsaket av vitamin B12-mangel fra diabetisk nevropati, bør nevropati fortsatt overvåkes nøye, siden tidlig diagnose og behandling forbedrer prognosen.mekanismen bak metformin reduserer serumnivået av vitamin B12 er ikke klarlagt, men den mest sannsynlige hypotesen er at metformin forstyrrer kalsiumavhengig membranvirkning som er ansvarlig for absorpsjon av vitamin B12-intrinsisk faktor i terminal ileum. Få studier har undersøkt om slike absorpsjonsproblemer forårsaket av metformin kan forbedres ved tilskudd av multivitaminer, som vanligvis inneholder små mengder vitamin B12 ved 2 til 30 ug / d. et nylig gjennomgangspapir anbefalte bruk av vitamintilskudd for pasienter på langvarig metforminbehandling for å forhindre reduksjon i vitamin B12, om enn uten direkte bevis. Videre viste en retrospektiv studie at blant metforminbrukere var multivitaminbruk forbundet med lavere forekomst av vitamin B12-mangel (justert ELLER = 0,14; 95% KI = 0,04, 0.54) sammenlignet med de som ikke bruker multivitaminer. Men i de fleste andre studier som undersøkte tilskudd med multivitaminer, ble det ikke observert noen signifikant innflytelse på vitamin B12-mangel. I den foreliggende studien var gjennomsnittlig vitamin B12-nivå hos pasienter som tok multivitamin 715,1 ± 340,4 pg/mL, og hos pasienter som ikke tok multivitamin var 410,8 ± 173,4 pg/mL (P < .001). Etter justering for ulike confounders, indikerer våre funn at multivitamintilskudd var signifikant forbundet med lavere forekomst av vitamin B12-mangel OG redusert eller utvikling av mangel. Vi foreslår at resultater med en så meningsfull forskjell ble avledet, da studien undersøkte og sammenlignet pasienter hvis poster viste at de regelmessig hadde konsumert vitamintilskudd i mer enn 6 måneder. Mangelen på en detaljert forståelse av vitamin B12-dosen som finnes i multivitamin er imidlertid en av de store begrensningene i studien vår. Ytterligere godt utformede studier bør utføres for å bekrefte gyldigheten av multivitaminbruk for å forhindre b12-mangel.styrken i denne studien ligger i den store utvalgspopulasjonen, spesielt Av Asiatiske personer som lite forskning har blitt utført på. Vi observerte også effekten av varighet og dose av metformin på vitamin B12-mangel; videre undersøkte denne studien flere relaterte faktorer (nevropati symptomer, homocystein nivåer, multivitamin bruk, etc) enn tidligere studier. Vi definerte videre vitamin B12-mangel som en gruppe med både serum vitamin B-mangel og homocysteinhøyde, og sammenlignet den med gruppen som mangler bare serum vitamin b12 i tillegg. Denne studien hadde imidlertid flere begrensninger i tillegg til en rekke nevnte problemer. For det første kunne tverrsnittsstudien ikke undersøke årsakssammenhenget mellom ulike faktorer og vitamin B12-mangel. For det andre er det mulig at vår rekord var utilstrekkelig til å fange en nøyaktig representasjon av pasienter med en svært lang periode med metforminbruk, eller som hadde byttet sykehus. Informasjon om varigheten av metforminbruk var derfor avhengig av pasientens minner, og informasjonen kunne ha vært unøyaktig. For det tredje ble daglige metformindoser bestemt ved å beregne gjennomsnittet av de siste 6 månedene, og dekket ikke hele varigheten av metforminbruk. Fordi denne studien ikke var prospektiv, var det ikke tilstrekkelig informasjon til å beregne den kumulative dosen nøyaktig i løpet av den totale perioden med metforminbruk. For det fjerde er animalske matvarer som kjøtt, fisk og meieriprodukter rik på vitamin B12. Derfor, for å redusere de konfunderende parametrene, bør pasientens dietter undersøkes. Vi kunne imidlertid ikke få detaljert informasjon om saken, og bare fastslått om en pasient var vegetarianer eller ikke. Til slutt stod vår studie bare på subjektive symptomer på pasientene for diagnose av nevropati, uten å gjennomføre dedikerte nevrologiske undersøkelser som kunne gi objektive resultater; som sådan kan dette ha ført til en økning i falske negative resultater.