kunstnerens fremtrædende karakter, der blev oprettet ved dette værk, blev straks forstærket af Davids kommission (1501) for katedralen i Florence. Til denne enorme statue, en usædvanlig stor kommission i den by, genbrugte Michelangelo en blok, der var ufærdig omkring 40 år før. Modelleringen er især tæt på formlerne fra den klassiske antikvitet, med en forenklet geometri, der passer til den enorme skala, men alligevel med en mild påstand om organisk liv i sin asymmetri. Det har fortsat tjent som den primære Erklæring om Renæssanceidealet om perfekt menneskehed. Selvom skulpturen oprindeligt var beregnet til katedralens støtte, overbeviste det færdige værks storhed Michelangelos samtidige om at installere det på et mere fremtrædende sted, der skulle bestemmes af en kommission dannet af kunstnere og fremtrædende borgere. De besluttede, at David ville blive installeret foran indgangen til paladset dei Priori (nu kaldet paladset Vecchio) som et symbol på den florentinske republik. Det blev senere erstattet af en kopi, og originalen blev flyttet til Galleria dell ‘ Accademia.

på siden producerede Michelangelo i de samme år (1501-04) flere madonnaer til private huse, hæfteklammer til kunstneres arbejde på det tidspunkt. Disse inkluderer en lille statue, to cirkulære relieffer, der ligner malerier, der antyder forskellige niveauer af rumlig dybde, og kunstnerens eneste staffelimaleri. Mens statuen (Madonna og barn) er blokeret og ubevægelig, er maleriet (Hellig familie) og en af reliefferne (Madonna og barn med spædbarnet St. John) fulde af bevægelse; de viser arme og ben af figurer, der væver sig sammen i handlinger, der indebærer bevægelse gennem tiden. Formularerne bærer symbolske henvisninger til Kristi fremtidige død, almindelig i billeder af Kristusbarnet på det tidspunkt; de forråder også kunstnerens fascination af Leonardo ‘ s arbejde. Michelangelo benægtede regelmæssigt, at nogen påvirkede ham, og hans udsagn er normalt blevet accepteret uden demur. Men Leonardos tilbagevenden til Florence i 1500 efter næsten 20 år var spændende for yngre kunstnere der, og senere lærde var generelt enige om, at Michelangelo var blandt de berørte. Leonardos værker var sandsynligvis den mest magtfulde og varige indflydelse udefra til at ændre Michelangelos arbejde, og han var i stand til at blande Leonardos evne til at vise øjeblikkelige processer med sin egen for at antyde vægt og styrke uden at miste nogen af sidstnævnte kvalitet. De resulterende billeder af massive kroppe i kraftig handling er de specielle kreationer, der udgør den største del af hans mest beundrede store værker.

Den Hellige Familie, sandsynligvis bestilt til fødslen af det første barn af Agnolo og Maddalena Doni, var et særligt innovativt maleri, der senere ville have indflydelse på udviklingen af den tidlige florentinske Mannerisme. Dens spiralformede sammensætning og kolde, strålende farver understreger figurernes skulpturelle intensitet og skaber en dynamisk og udtryksfuld effekt. Den ikonografiske fortolkning har forårsaget utallige videnskabelige debatter, som i dag ikke er helt løst.