lamotrigin er en vigtig medicinmulighed til behandling af bipolære lidelser. Imidlertid bruger mange klinikere det også til patienter med en (unipolær) depressiv lidelse, som ikke har reageret tilstrækkeligt på konventionelle antidepressiva. At flere retrospektive diagramanmeldelser af sådan brug er blevet offentliggjort indirekte indikerer, at sådan “off-label” brug ikke er sjælden.1-3 Men er en sådan anvendelse videnskabeligt begrundet?

Tip:Sagsrapporter, sagserier (inklusive “kortanmeldelser”) og ukontrollerede, åbne kliniske forsøg er nyttige og vigtige til foreløbig vurdering af effektiviteten af en behandling, især for at vejlede yderligere forskning, men er ikke sandt bevis for, at en behandling fungerer og bør normalt ikke føre til ændringer i regelmæssig klinisk praksis.

undersøgelser uden randomisering, en kontrolgruppe og dobbeltblinding er underlagt en række forstyrrelser, der ofte fører til positive resultater, hvoraf en høj andel efterfølgende afvises eller i det mindste ikke verificeres (Mago, Lane og Mahajan, 2009, upublicerede data). Historien om medicin er fyldt med behandlinger, der blev anset for at virke baseret på betydelig klinisk erfaring eller ukontrollerede undersøgelser, men senere viste sig at være ineffektive.

Tip:Ved vurderingen af beviset for effektiviteten af en behandling vil der blive sparet meget tid, og mange fejl forhindres, hvis der tages stærkt hensyn til resultaterne af dobbeltblinde, randomiserede, kontrollerede forsøg (RCT ‘ er) snarere end til andre typer forskning, når man beslutter, om man skal ændre klinisk praksis.

dette betyder ikke, at RCT ‘ er ikke har begrænsninger eller måske ikke er partiske på nogen måde, men kun de konklusioner, der kan drages fra undersøgelser uden kontrolgruppe, Randomisering og blinding, er bestemt meget mere begrænsede.

en systematisk søgning af MEDLINE fandt 4 offentliggjorte RCT ‘ er for brugen af lamotrigin til MDD (se tabel), som alle brugte lamotrigin som et supplement til et antidepressivt middel. Imidlertid, 2 af disse undersøgelser omfattede patienter med bipolar lidelse, hvilket gjorde dem potentielt vildledende.

Tip: På trods af nogle ligheder og overlapning mellem MDD og bipolære lidelser er der vigtige forskelle i deres respons på mange tilgængelige behandlinger. Derfor bør effektundersøgelser ideelt set ikke kombinere unipolær MDD og patienter med bipolar lidelse. I sådanne tilfælde skal du se, om data om en af undergrupperne kan udvindes uafhængigt af den anden, uden hvilke resultaterne for de unipolære og bipolære patienter, der analyseres sammen, er meget svære at fortolke.

ingen af disse RCT ‘ er fandt, at tilsætningen af lamotrigin til antidepressiva var bedre end tilsætningen af placebo på det primære out-come-mål. Da statistisk signifikans er baseret på sandsynlighed, er det at lave mange statistiske tests på de samme data som at kaste en mønt, indtil man får et ønsket resultat. Hvis du får en chance for at kaste en mønt, der er en 50% chance for at få en “hoveder.”Dette er dog ikke længere sandt, hvis du har 2 eller flere forsøg. Afskæringen af P <.05 betyder, at der er mindre end 5% chance for, at disse resultater kunne have været opnået ved en tilfældighed alene, hvis der faktisk ikke var nogen forskel mellem de to grupper. Denne cutoff antager imidlertid, at der kun blev udført en statistisk test. Jo flere statistiske tests, jo mere sandsynligt er det, at en af disse tests vil være positiv bare ved en tilfældighed.

Tip:Jo flere statistiske tests der udføres, desto højere skal stangen indstilles. Den kombinerede p-værdi for alle testene skal være mindre end .05. For eksempel, hvis 5 resultatmål er statistisk testet, cutoff P-værdien skal være .05 divideret med 5, eller .01 (kaldet en Bonferroni korrektion). En alternativ måde at undgå dette problem med flere test, der ofte bruges, er at definere et “primært” resultatmål på forhånd (som det blev gjort i disse undersøgelser), brug afskæringen af .05 for det primære resultatmål, og Anse enhver anden statistisk test for at kræve efterfølgende bekræftelse. I så fald bør de primære resultatmål for disse undersøgelser være vores fokus.

nu hvor kliniske forsøg er registreret online, før de påbegyndes, er det lettere at kontrollere, at det primære resultatmål faktisk var specificeret på forhånd. Som nævnt ovenfor fandt ingen af disse RCT ‘ er en statistisk signifikant forskel mellem lamotrigin og placebo på det primære resultatmål.

den største og mest metodologisk sunde undersøgelse var den af Barbee og kolleger.4 En af grundene til dette var, at de ikke kun overvejede patientrapport om manglende respons på et antidepressivt middel, men også først prospektivt behandlede disse patienter med paroksetin alene. Kun patienter, hvis Hamilton Depression Rating Scale score var 15 eller større efter 8 ugers indtagelse af paroksetin alene, blev randomiseret til tilsætning af lamotrigin eller placebo. Visdommen i denne tilgang understøttes af det faktum, at næsten halvdelen af de patienter, i hvilke paroksetin monoterapi blev startet forbedret nok til ikke at gøre det til den randomiserede fase.

Tip: I undersøgelser af behandlingsresistent depression bliver det standard at ikke overveje en patientbehandlingsresistent simpelthen på baggrund af tidligere historie uden blindet, prospektiv behandling med et antidepressivt middel.

undersøgelsen foretaget af Barbee og kolleger fandt ikke, at tilsætningen af lamotrigin var bedre end tilføjelsen af placebo på Montgomery Asberg Depression Rating Scale, Hamilton Depression Rating Scale, Clinical Global Impression–Severity Scale eller Clinical Global Impression–Improvement Scale.

Tip: Hvis en undersøgelse ikke finder en statistisk signifikant forskel, er et vigtigt spørgsmål at stille, om undersøgelsen var tilstrækkeligt drevet (dvs.hvis den havde et tilstrækkeligt antal patienter til at opdage en meningsfuld forskel, hvis en havde eksisteret).

før starten af deres undersøgelse havde Barbee og kolleger beregnet, at 90 forsøgspersoner, der var i den dobbeltblinde fase, ville give tilstrækkelig statistisk styrke til at opdage en forventet forskel mellem grupperne. Derfor var undersøgelsen ikke underbygget.

anbefalet handling

på grundlag af aktuelt tilgængelige beviser opfordres klinikere til ikke at ordinere lamotrigin til MDD. Hvis en detaljeret og grundig klinisk evaluering ikke finder specifikke tegn på bipolar lidelse (mani eller hypomani) hos en bestemt patient, er det ikke hensigtsmæssigt at ordinere lamotrigin til den pågældende patient, da der ikke er tegn på, at den pågældende patient har bipolar lidelse.

1. Barbee JG, Jamhour NJ. Lamotrigin som et forstærkningsmiddel ved behandlingsresistent depression. J Clin Psykiatri. 2002;63:737-741.

2. Rocha FL, Hara C. Lamotriginforstørrelse ved unipolær depression. Int Clin Psychopharmacol. 2003;18:97-99.

3. RL, McKercher RM, Galea J, Jamison KL. Lamotrigin augmentation strategi for patienter med behandlingsresistent depression. CNS Spectr. 2005;10:800-805.

4. Barbee JG, Thompson TR, Jamhour NJ, et al. Et dobbeltblindt placebokontrolleret forsøg med lamotrigin som et antidepressivt forstærkningsmiddel i behandling-ildfast unipolær depression. J Clin Psykiatri. 2011;72:1405-1412.

5. Normann C, Hummel B, Sch Christ rer lo, et al. Et placebokontrolleret, dobbeltblindt studie. J Clin Psykiatri. 2002;63:337-344.

6. Barbosa L, Berk M, Vorster M. et dobbeltblindt, randomiseret, placebokontrolleret forsøg med augmentation med lamotrigin eller placebo hos patienter, der samtidig blev behandlet med mucosin for resistente svære depressive episoder. J Clin Psykiatri. 2003;64:403-407.

7. Santos MA, Rocha FL, Hara C. effekt og sikkerhed af antidepressiv forstærkning med lamotrigin hos patienter med behandlingsresistent depression: en randomiseret, placebokontrolleret, dobbeltblind undersøgelse. Prim Pleje Følgesvend J Clin Psykiatri. 2008; 10:
187-190.