bivirkninger af opioider

almindelige bivirkninger

opioidbrug, både på kort og lang sigt, er forbundet med en høj frekvens af flere bivirkninger. Den samlede RR estimeres til at være 1,55 (95% CI: 1,41–1,70) for enhver bivirkning og 4,05 (95% CI: 3,06–5,38) for frafald på grund af bivirkninger. Bivirkninger forekommer i alle dosisområder, selvom hyppigheden stiger med daglig opioidbrug (sammenlignet med intermitterende brug), højere doser, langtidsbehandling, polyfarmaci og nedsat nyre-eller leverfunktion. Bivirkninger nævnes ofte årsager til seponering af behandlingen i kliniske forsøg; 33% forsøgspersoner droppede ud af et åbent forsøg under titrering eller vedligeholdelsesfase, og 60% trak sig tilbage fra et andet forsøg på grund af bivirkninger (tabel 1, Tabel 2 & tabel 3). Så mange som 80% af patienterne oplever mindst en bivirkning, de mest almindelige er gastrointestinale og CNS bivirkninger. På tværs af undersøgelser oplever en høj procentdel af patienterne mundtørhed (42%), forstoppelse (20-41%), svedtendens (34%), vægtøgning (29%), døsighed (14-29%), søvnproblemer (25%), hukommelsesunderskud (24%), appetitløshed (23%), kvalme (17-33%), koncentrationsunderskud (19%), træthed (19%), seksuel dysfunktion (18%), svimmelhed (12-22%), opkastning (11-15%), pruritus/tør hud (10%) og urinretention. Mens tolerance udvikler sig til de fleste bivirkninger, forbedres forstoppelse ikke med tiden, og profylaktiske foranstaltninger til forbedring af slaphed er påkrævet.

Opioid Endocrinopati – virkninger af undertrykkelse af Hypothalamopituitær–Adrenal& –gonadale akser

i det sidste årti er opioidinducerede ændringer i endokrin funktion, specifikt seksuel dysfunktion og hypogonadisme, rapporteret hos mænd og kvinder på intratekal, transdermal eller vedvarende frigivelse orale opiater. Opioider hæmmer frigivelsen af gonadotropin-frigivende hormon (GnRH) og corticotrophin-frigivende hormoner fra hypothalamus og sænker de cirkulerende niveauer af luteiniserende hormon (LH), follikelstimulerende hormon (FSH), adrenokortikotropisk hormon (ACTH) og larr-endorfin fra hypofysen. Nedsat hypofyse trofiske hormoner undertrykke cortisol, testosteron og østrogen frigivelse. En stærk hæmning af androgenproduktion sker hurtigt efter opioidadministration, og der er nogle beviser for et dosisrelateret fald i androgener, der påvirker de fleste patienter på opioider med vedvarende frigivelse. Hypogonadotropisk hypogonadisme manifesterer sig klinisk hos mænd som nedsat libido, erektil dysfunktion, nedsat seksuel ophidselse og tilfredshed, træthed, depression, hetetokter og nattesved. Kvinder bliver amenoreiske eller udvikler anovulatoriske menstruationscyklusser og rapporterede nedsat libido kort efter påbegyndelse af behandling med opioide analgetika med vedvarende virkning. Hormontilskud med testosteron hos mænd og østrogen og progestin hos kvinder forbedrer libido. Infertilitet er en væsentlig negativ sundhedsmæssig konsekvens af lave niveauer af GnRH, FSH og LH hos kvinder. Uden den pulserende frigivelse af GnRH, FSH og LH sekretion ved anterior hypofyse stopper, og der er svigt i follikulær udvikling og ægløsning. Andre mindre værdsatte, men alvorlige virkninger af lavt testosteron er osteoporose, øget brudrisiko, nedsat muskelmasse, øget fedtmasse og anæmi. Det anbefales, at screening for opioid endocrinopati skal være rutinemæssig hos CNCP-patienter behandlet med opioider for at muliggøre tidlig identifikation og behandling.

respirationsdepression& opioidrelaterede dødsfald

utilsigtede dødsfald i USA steg med 124% mellem 1999 og 2007. Opioider var stort set ansvarlige for denne opadgående tendens og tegnede sig i 2008 for 73,8% af alle dødsfald med receptpligtig overdosering, hvilket oversteg dødsfald på grund af heroin og kokain kombineret. Opioid overdoseringsrater hos unge i alderen 15-19 år steg også mellem 2000 og 2009 og forklarede delvis fordoblingen af dødsfrekvensen fra 1,7 til 3,3 pr.101.000 i løbet af denne periode. Stigningen i narkotikaforgiftning faldt sammen med en dramatisk stigning i recept på stærke opioider til CP-behandlinger i 1990 ‘erne. Opioidsalget steg mellem 1999 og 2010 og i 2010’nok OPR blev solgt til medicinering af hver amerikansk voksen med 5 mg hydrocodon hver 4.time i 1 måned’. De fleste af de opioidrelaterede dødsfald skyldes øget brug af hydrocodon, metadon og metadon. CP-patienter i langvarig opioidbehandling og patienter med ikke-medicinsk brug er de to hovedgrupper, der er i risiko for overdosering af opioider. I CP-populationen øges risikoen for opioidrelaterede dødsfald i nærvær af opioidbehandling med høj dosis, samtidig brug af CNS-depressiva, søvnapnø, fedme, misbrug af receptpligtig opioid eller stofmisbrug. Det anslås, at 20% patienter med smerte får opioider ved >100 mg/dag MED (10% fra en enkelt ordinerende læge og 10% fra flere udbydere) og tegner sig for 80% af opioidrelaterede overdoseringsdødsfald. De resterende 80% patienter ordineres lavere doser opioider (<100 mg/dag MED) og tegner sig for 20% af alle overdoser med receptpligtig medicin. En maksimal ordineret daglig dosis på 100 mg med er forbundet med et justeret risikoforhold (HR) på 7,18 (95% CI: 4,85–10,65) og en 8,9 gange stigning i overdoseringsraten (1,8% årlig overdoseringsrate) sammenlignet med <20 mg/dag opioider (0,2% årlig overdoseringsrate). Der rapporteres om en stærk sammenhæng mellem daglig opioiddosis og dødelighed. En signifikant stigning i opioidrelaterede dødsfald ses selv ved mellemliggende doser (50-99 mg/dag MED), og dødeligheden steg tredobbelt ved gennemsnitlig daglig dosis på 200 mg eller mere morfinækvivalent (eller: 2,88; 95% CI: 1,79-4,63) i forhold til daglige doser af <20 mg morfin eller tilsvarende. Respirationsdepression, en potentielt dødelig komplikation af opioidbehandling opstår, når indledende doser er for høje, opioider titreres for hurtigt, eller opioider kombineres med andre lægemidler, der kan forstærke opioidinduceret respirationsdepression, f.eks. De fleste dødsfald forekommer om natten, og i stedet for at forbedre søvn producerer langtidsvirkende opioider flere bivirkninger i løbet af natten. Samtidig brug af medicin, især beroligende midler om natten, fedme og søvnapnø øger risikoen. Der ses et dosisafhængigt forhold mellem kronisk opioidbrug, central søvnapnø og ataksisk vejrtrækning, og dette er hyppigere ved en morfindosis svarende til 200 mg eller højere (eller: 15,4; p = .017). På grund af en større risiko for respirationsdepression hos patienter med comorbid kardiovaskulær, cerebrovaskulær eller respiratorisk lidelse, bør opioider initieres med så lav dosis som muligt, og enhver yderligere dosisforøgelse overvåges nøje.

pludselige dødsfald& Opioidinduceret Kardisk toksicitet

pludselig død er et potentielt problem med alle opioider, især ved høje doser og med lægemidler, der forlænger Kvtc-intervallet, for eksempel metadon. I tilfælde af metadon, hvor dødeligheden er uforholdsmæssigt højere end receptpligtige satser, er stigningen i dødsfald delvis en refleksion over metadons proarytmiske egenskaber. Metadon er en potent hæmmer af den forsinkede ensretterkaliumionkanal (IKr) og forårsager forlænget Kvtc-interval og torsades de pointes (TdP) hos modtagelige individer. Risikoen for TDP og pludselig død øges ved en KTC > 500 ms. buprenorphin og morfin med forlænget frigivelse forlænger også KTC, men har signifikant færre konsekvenser og mindre sygelighed med hensyn til TdP og pludselig hjertedød. Nuværende anbefalinger for metadon ordination omfatter screening EKG til at identificere dem med KTC 450, gentag EKG med 1 måned og med årlige intervaller, eller når dosis overstiger 100 mg/dag, seponering eller reduktion af metadondosis, hvis KTC-intervallet er 500 ms og begrænsning af brugen af lægemidler, der har KTC-forlængende egenskaber eller langsom eliminering af metadon.

Opioid misbrug, misbrug& skadelig brug

i 1994 udviklede der et leksikon til at give definitioner for udtryk vedrørende alkohol, tobak og andre stoffer. Det beskriver “misbrug (stof, alkohol, kemikalie, stof eller psykoaktivt stof) er en gruppe udtryk i bred anvendelse, men af forskellig betydning. I DSM-IIIR defineres psykoaktivt stofmisbrug som et maladaptivt brugsmønster angivet ved …fortsat brug på trods af viden om at have et vedvarende eller tilbagevendende socialt, erhvervsmæssigt, psykologisk eller fysisk problem, der er forårsaget eller forværret af brugen (eller ved) tilbagevendende brug i situationer, hvor det er fysisk farligt”. Udtrykket ‘misbrug’ bruges undertiden misbilligende for at henvise til enhver brug overhovedet, især af ulovlige stoffer. På grund af dets tvetydighed anvendes udtrykket ikke i ICD-10; skadelig brug og farlig brug er de tilsvarende udtryk. I andre sammenhænge, misbrug har henvist til ikke-medicinske eller usanktionerede brugsmønstre, uanset konsekvenser. Definitionen, der blev offentliggjort i 1969 af hvem-ekspertudvalget for narkotikamisbrug, var således “vedvarende eller sporadisk overdreven stofbrug, der var uforenelig med eller ikke relateret til acceptabel medicinsk praksis”. Skadelig brug i henhold til ICD-10 er “et mønster af psykoaktivt stofbrug, der forårsager sundhedsskader. Skaden kan være fysisk (f. eks., hepatitis efter injektion af medikamenter) eller mental (f.eks. depressive episoder sekundært til kraftigt alkoholindtag). Skadelig brug har ofte, men ikke altid, negative sociale konsekvenser; sociale konsekvenser i sig selv er imidlertid ikke tilstrækkelige til at retfærdiggøre en diagnose af skadelig brug”. Udtrykket erstatter ‘ikke-afhængig brug’ som et diagnostisk udtryk. Farlig brug er ‘ et mønster af stofbrug, der øger risikoen for skadelige konsekvenser for brugeren. Nogle vil begrænse konsekvenserne til fysisk og mental sundhed; nogle vil også omfatte sociale konsekvenser. I modsætning til skadelig brug, farlig henviser til brugsmønstre, der er af betydning for folkesundheden på trods af fraværet af nogen nuværende lidelse hos den enkelte bruger. Udtrykket bruges i øjeblikket af hvem, men er ikke et diagnostisk udtryk i ICD-10. American Society of Addiction Medicine, American Academy of Pain Medicine og American Pain Society definerer misbrug af receptpligtig medicin som “brug af en medicin (til et medicinsk formål) andet end som anvist eller angivet, hvad enten det er forsætligt eller utilsigtet, og om skade resulterer eller ej” og misbrug af receptpligtig medicin som “enhver brug af et ulovligt stof og forsætlig selvadministration af en medicin til et ikke-medicinsk formål, såsom at ændre ens bevidsthedstilstand, for eksempel at blive høj”. Opioidmisbrugsrater hos CP-patienter, der er i langvarig opioidbehandling, er forskelligt rapporteret som 5-26%. Opioidbrugsforstyrrelse i en primærplejeprøve, der modtager daglig opioidbehandling (n: 801), er fire gange højere end i den generelle befolkning (3,8% mod 0,9%). Misbrug af receptpligtig medicin er det hurtigst voksende stofproblem i USA. Data fra 2002-2005 National Survey on Drug Use and Health (NSDUH) viste, at et årligt gennemsnit på 4,8% individer (11,4 millioner personer) i USA, i alderen 12 år eller derover, brugte en receptpligtig smertestillende medicin ikke-medicinsk i de foregående 12 måneder. 5,2 millioner individer i USA rapporterede at bruge receptpligtige analgetika ikke-medicinsk i den foregående måned, op fra 4,7 millioner i 2005. De gennemsnitlige årlige direkte sundhedsudgifter for patienter, der misbruger opioider, er 8,7 gange højere end ikke-misbrugere. Hydrocodon, metadon og metadon er de mest almindeligt misbrugte opioider. Risikofaktorer for receptpligtig stofmisbrug inkluderer en familiehistorie med stofbrugsforstyrrelse (SUD), afsoningstid i fængsel, bor i fattige landdistrikter, yngre alder, mandligt køn, hvid race, smerterelaterede funktionelle begrænsninger, posttraumatisk stresslidelse eller psykisk sygdom. En historie med psykisk sygdomsforstyrrelse (eller: 1,46; p = 0,005) og stofmisbrug (eller: 2,34; p < 0,001) er moderate til stærke forudsigere for opioidmisbrug/afhængighed. Psykiske lidelser tegner sig for et større antal ‘udsatte’ befolkning på grund af en højere forekomst af mental sundhed d/o (45,3%) versus SUD (7,6%) i CNCP. Patienter med CP vildleder ofte læger om ulovlig stofbrug. Der er en stærk sammenhæng mellem fire afvigende narkotikarelaterede adfærd (ADRB) med stofmisbrug og opioidafhængighed (eller: 48.27; 13.63–171.04). De fire Adrb ‘ er er: beroligende sig selv, brug af opioider af ikke-smerteårsager, øget dosis uden tilladelse og har følt sig beruset, når man bruger opioider. Behandling med høje daglige doser (>120 mg/dag MED), større dagforsyning med receptpligtige opioider og brug af kortvirkende skema II-lægemidler øger risikoen for misbrug af opioider. Ingen af disse faktorer i sig selv udgør en øget risiko, men når flere af risikofaktorerne sameksisterer i samme individ, øges risikoen for stofmisbrug betydeligt. Således er en smertepatient på stabile doser opioider i kontrollerede omgivelser og fravær af genetiske eller psykosociale faktorer ikke større risiko. På den anden side er en patient med en personlig eller familiehistorie med stofmisbrug og sameksisterende psykosociale risikofaktorer i øget risiko, især hvis behandling med opioider er ustruktureret og ikke overvåges nøje. Præcis diagnosticering af afhængighed hos CP-patienter, der får opioider, er kompleks. Håndtering af patienten med smerte og samtidig forekommende opioidmisbrug er lige så udfordrende. Selv hos ældre patienter er afhængighed, misbrug og forkert retning af ordinerede opioider bekymrende.

det er klart, at der er behov for at ændre ordineringspraksis for at bremse den opadgående tendens i opioidrelateret sygelighed og dødelighed. Udbydere bør nøje overveje risici og fordele ved opioidbehandling hos hver patient, undgå hyppige dosisstigninger og højdosisbehandling og afslutte opioidbehandling, hvis smerte og funktion ikke forbedres på trods af et passende forsøg. Alle patienter skal omhyggeligt screenes og overvåges for misbrug og misbrug før og under behandling med opioider. Data fra receptpligtige lægemiddelovervågningsprogrammer og forsikringskrav, hvor de er tilgængelige, bør bruges til at identificere og adressere misbrug og misbrug. Nylige beviser tyder på, at udbyderuddannelse og ændringer i ordineringspraksis er forbundet med fald i opioidrelaterede dødsfald. I staten Utah, udbydere blev uddannet på seks sikker opioid ordinerende praksis: start lavt og gå langsomt, få søvnundersøgelser for alle patienter på moderate eller høje doser af ethvert langtidsvirkende opioid, få EKG ‘ er for metadondosis øges til og over 50 mg/dag, undgå søvnhjælpemidler og opioider med opioider, undgå langtidsvirkende opioider ved akut smerte og uddanne patienter og deres familier om risici. Denne grundlæggende udbyderuddannelse var forbundet med fald i opioidreceptrelaterede dødsfald og forbedret udbyderens selvrapporterede ordineringsadfærd. Et fald på 14% i antallet af utilsigtede overdoseringsdødsfald fra receptpligtige opioider blev rapporteret på kun 1 år. I 2007 indførte kompensationssystemet for arbejdstagere en advarselsdosis med ‘gult flag’ og krævede konsultation af smertemedicin hos CNCP-patienter, der fik >120 mg/dag MED langtidsvirkende opioider og demonstrerede ingen væsentlig forbedring i smerte og funktion. Efter vedtagelsen af disse retningslinjer faldt antallet af ansøgere, der blev behandlet med opioider, den gennemsnitlige daglige dosis for langtidsvirkende opioider og procentdelen af ansøgerne om tidstab på opioiddoser, 120 mg/dag MED for første gang siden 1999, året hvor opioidreglerne blev liberaliseret i var. Et betydeligt fald i den gennemsnitlige daglige dosis af langtidsvirkende DEA schedule II opioider (med 27%), og andelen af arbejdstagere på doser på 120 mg/dag MED (med 35%) blev efterfulgt af et fald på 50% i antallet af receptpligtige opioidrelaterede utilsigtede dødsfald (fra 2009-2010) blandt sårede arbejdstagere.