Myopathy/횡문근 융해증

Simvastatin,다음과 같은 다른 억제제의 HMG-CoA reductase,때때로 원인 근 질환으로 명시된 근육 통증,부드러움이나 약점을 가진 creatine kinase(CK)위에 열 번의 상한 normal(ULN). 근육병 때로는 형식의 횡문근 융해증과 함께 또는없이 급성 신부전으로 보조 myoglobinuria,매우 드문 사망자가 발생했습니다. 근육 병증의 위험은 혈장에서 높은 수준의 HMG-CoA 환원 효소 억제 활성에 의해 증가합니다(i.e., 높은 simvastatin 및 심바스타틴산 플라스마 수준)로 인해 수 있습니다,부분에서,상호 작용하는 약물을 방해하는 심바스타틴 대사 및/또는 수송 경로(섹션 참조 4.5).

다른 HMG-CoA 환원 효소 억제제와 마찬가지로 근육 병증/횡문근 융해증의 위험은 용량과 관련이 있습니다. 임상 시험에서 데이터베이스는 41,413 환자 치료 simvastatin,24,747(약 60%)가에 등록된 연구 평균과 follow-up 의에서 4 세 이상의 발생,myopathy 약 0.03%,0.08%고 0.61%20,40 또는 80mg/day,각각합니다. 이 시험에서 환자들은주의 깊게 모니터링되었고 일부 상호 작용하는 의약 제품은 제외되었습니다.

임상 시험에서는 역사를 가진 환자의 심근 경색으로 처리하 simvastatin80mg/day(평균 follow-up6.7 년)발생의 근육병 약 1.0%비교 0.02%의 환자에서 20mg/day. 이 근육 병증 사례의 약 절반이 치료 첫 해 동안 발생했습니다. 치료의 각 후속 연도 동안 근육 병증의 발생률은 약 0.1%였다(4.8 및 5.1 절 참조).

근육 병증의 위험은 유사한 LDL-C-저하 효능을 갖는 다른 스타틴 계 요법과 비교하여 심바스타틴 80mg 의 환자에서 더 크다. 따라서,80mg 용량의 simvastatin 만 사용해야 합니다 환자에서 심각한 hypercholesterolemia 및 위험이 높은 심혈관병증이 사람에 도달하지 못하고 있는 그들의 처리에서 더 낮은 복용량과 이득이 예상된 중요해 잠재적인 위험이 있습니다. 환자의 복용 simvastatin80mg 누구를 위해 상호 작용 에이전트가 필요한 낮은 용량의 심바스타틴 또는 다른 스타틴 기반의 처방으로 더 적은 잠재적인에 대한 약품-약품 상호 작용에 사용되어야 한다(아래 참조 조치의 위험을 줄이기 위해 근 질환에 의해 발생 약품 상호 작용과 섹션 4.2,4.3,및 4.5).

임상 시험에서는 위험이 높은 환자의 심장 혈관 질병으로 처리하 simvastatin40mg/day(평균 follow-up3.9 년)발생의 근육병 약 0.05%의 비 중국인 환자(n=7367)과 비교하 0.중국 환자의 경우 24%(n=5468). 는 유일한 아시아의 인구는 평가 이 임상시험이었 중국어,주의해야 할 때 사용 처방 simvastatin 아시아의 환자와 가장 낮은 용량을 필요가 채택되어야 합니다.

기능을 감소 운송의 단백질

기능을 감소 간 OATP 전송 단백질을 증가시킬 수 있는 조직의 노출이 심바스타틴산하고의 위험을 증가시킬 myopathy 고 합니다. 기능을 감소가 발생할 수 있습의 결과로서 저해 상호 작용하여 약품(예를들면 사이클로스포린)또는 환자에서 항의 SLCO1B1c.521T>C 유전자형.

환자 운반 SLCO1B1 유전자 allele(c.521T>C)코딩에 대한 덜 활성화 OATP1B1 단백질이 증가 조직의 노출이 심바스타틴산하고의 위험을 증가 myopathy. 고용량(80mg)심바스타틴 관련 근육 병증의 위험은 유전자 검사없이 일반적으로 약 1%입니다. 의 결과를 바탕으로 검색 시험,homozygote C 르업자(또 CC)처리와 80mg15%의 위험 myopathy 내에서 일년 동안 위험 heterozygote C 전 carriers(CT)1.5%. 해당 위험은 가장 흔한 유전자형(TT)을 가진 환자에서 0.3%입니다(5.2 절 참조). 가능,유전형 존재에 대한의 대립으로 간주되어야한 부분의 이익을 위험 평가하기 전에 처방 80mg simvastatin 에 대한 개별 환자와 고용량에서 피 그 찾을 수행하 CC 유전자. 그러나,유전자형 화시이 유전자의 부재는 근병증이 여전히 발생할 수 있음을 배제하지 않는다.

Creatine kinase 측정

Creatine Kinase(CK)하지 않아야 측정을 다음 격렬한 운동 또는 존재 하에서의 그럴듯한 대안의 원인 CK 증가로 이 값을 해석은 어렵습니다. 는 경우 CK 수준은 크게 높은 기준에(>5x ULN),수준이어야 한 다시 측정 내에서 5-7 일 후에 결과를 확인하기 위해.

하기 전에 처

모든 환자를 치료를 시작으로 simvastatin,또는 그의 용량 simvastatin 이 증가하고 있어야의 권고 위험의 근 질환과 말고 즉시 어떤 설명할 수 없는 근육 통증,부드러움 또는 약점이다.횡문근 융해증에 대한 사전 처분 인자가있는 환자에게주의를 기울여야합니다. 기준 기준 값을 설정하기 위해 다음과 같은 상황에서 치료를 시작하기 전에 CK 수준을 측정해야합니다:

•노인기(≥65 년)

•여성 성

•신장애

•통제 갑상선

•개인 또는 가족 역사의 유전적인 근육의 장애

•이전의 역사를 근육질의 독성과 함께 스타틴 또는 fibrate

•알코올 남용.이러한 상황에서는 가능한 이익과 관련하여 치료의 위험을 고려해야하며 임상 모니터링이 권장됩니다. 환자가 이전에 피 브레이트 또는 스타틴에 근육 장애를 경험 한 경우,클래스의 다른 구성원과의 치료는주의해서 만 시작해야합니다. Ck 수치가 기준선에서 유의하게 상승하면(>5X ULN)치료를 시작해서는 안됩니다.

는 동안에 치료

경우 근육통,약점 또는 경련이 발생하는 동안 환자 치료를 받으로 스타틴,그들의 CK 수준을 측정하는 것이 좋습니다. 는 경우 이러한 수준에 있는 발견에서 부재의 격렬한 운동을 크게 높은(>5x ULN),치료 중단되어야 합니다. 면 근육의 증상이 심한 원인이 매일이 불편 경우에도,CK 수준은<5x ULN,치료 중단이 고려될 수 있다. 다른 이유로 근육 병증이 의심되는 경우 치료를 중단해야합니다.

일부 스타틴으로 치료하는 동안 또는 치료 후 면역 매개 괴사 성 근병증(IMNM)에 대한 매우 드뭅니다. IMNM 임상 특징으로 지속적 인접 근육 약화하고 높은 혈청 크레아틴는 키니아제 유지에도 불구하고 중단 statin 치료입니다.

경우 현상 해결 및 CK 수준 정상으로 돌아가,그의 소개를 다시 스타틴 또는 소개의 대안 스타틴 고려 될 수있다 가장 낮은 복용량으로 모니터링을 닫습니다.

80mg 용량으로 적정 된 환자에서 더 높은 비율의 근육 병증이 관찰되었습니다(5.1 절 참조). 정기적 인 CK 측정은 근육 병증의 하위 임상 사례를 확인하는 데 유용 할 수 있으므로 권장됩니다. 그러나 그러한 모니터링이 근육 병증을 예방할 것이라는 보장은 없습니다.

치료 simvastatin 해야할 일시적으로 중단이 몇 일 전에 선택의 주요 수술을 할 때 어떤 중요한 의료 또는 외과용 조건 supervenes.

의약 제품 상호 작용으로 인한 근육 병증의 위험을 줄이기위한 조치(또한 섹션 4 참조.5)

위험의 근 질환과 횡문근 융해증이 크게 증가하여 병용의 심바스타틴으로 강력한 억제제의 CYP3A4(과 같은 이트라코나졸,케토코나졸,posaconazole,voriconazole,에리트로마이신,클라리,telithromycin,HIV-프로테아제 억제물,boceprevir,telaprevir 의,nefazodone,의약품을 포함하는 cobicistat),뿐만 아니라 겜,사이클로스포린과 명이었다. 이러한 의약 제품의 사용은 금기입니다(4.3 항 참조).

위험의 근 질환과 횡문근 융해증은 또한 증가에 의해 수반의 사용 또는 병용의 amiodarone,암,verapamil 또는 diltiazem 특정량의 simvastatin(참조하십시오 4.2 4.5). 횡문근 융해증을 포함한 근육 병증의 위험은 fusidic acid 를 스타틴과 병용 투여함으로써 증가 할 수 있습니다(4.5 항 참조). HoFH 환자의 경우,심바스타틴과 함께 lomitapide 를 병용하면 이러한 위험이 증가 할 수 있습니다.

Consequently, regarding CYP3A4 inhibitors, the use of simvastatin concomitantly with itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole,HIV protease inhibitors (e.g. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erythromycin, clarithromycin, telithromycin nefazodone and medicinal products containing cobicistat is contraindicated (see sections 4.3 and 4.5).

면 처리로 강력한 CYP3A4 억제물(에이전트는 증가 AUC 약 5 배 이상)은 피할 수 없으로 치료 simvastatin 중지해야합니다(그리고 사용하여 다른 스타틴으로 간주)의 과정에 치료입니다. 또한 심바스타틴을 플루코나졸,베라파밀,딜 티아 젬과 같은 다른 덜 강력한 CYP3A4 억제제와 병용 할 때주의를 기울여야합니다(4.2 및 4.5 절 참조). 자몽 주스와 심바스타틴의 병용 섭취는 피해야합니다.

gemfibrozil 과 함께 심바스타틴의 사용은 금기입니다(4.3 항 참조). 이 증가하므로 위험의 근 질환과 횡문근 융해증,복용량의 심바스타틴을 초과하지 않아야 10mg 일일을 복용하는 환자에서 심바스타틴으로 다른 고 저 제외하고,rat. (섹션 4.2 및 4.5 를 참조하십시오.)심바스타틴과 함께 페노피브레이트를 처방할 때는 단독으로 투여할 때 어느 약제라도 근병증을 유발할 수 있으므로 주의해야 한다.

심바스타틴은 fusidic acid 의 전신 제형과 함께 또는 fusidic acid 치료를 중단 한 후 7 일 이내에 공동 투여해서는 안됩니다. 전신 퓨시 딕산의 사용이 필수적이라고 여겨지는 환자에서 스타틴 치료는 퓨시 딕산 치료 기간 내내 중단되어야합니다. 보고가 있었 횡문근 융해증(일부를 포함하여 사망자)받는 환자에서 푸시 딘산 및 스타틴 조(참조 4.5). 환자는 근육 약화,통증 또는 압통의 증상이 나타나면 즉시 의학적 조언을 구하는 것이 좋습니다.

스타틴 요법은 fusidic acid 의 마지막 투여 후 7 일 후에 다시 도입 될 수 있습니다.

특별한 상황에서는 장기간의 조직의 푸시 딘산이 필요한,예를 들어,의 처리를 위한 심각한 감염에 대한 필요성 공동의 관리 simvastatin 및 푸시 딘산 간주되어야에 개별 사례 및에서 가까운 의료 감독.

아미오다론 암로디핀,베라파밀 또는 딜 티아 젬과 함께 매일 20mg 이상의 용량으로 심바스타틴을 병용하는 것은 피해야합니다. HoFH 환자에서 lomitapide 와 함께 매일 40mg 이상의 용량으로 심바스타틴의 병용 사용은 피해야합니다(4.2,4.3 및 4.5 절 참조).

환자의 복용 기타 의약품으로 표시하는 데 적당한 억제 효과에 CYP3A4 부수적으로 심바스타틴,특히 높은 심바스타틴 복용,수의 위험이 증가 myopathy. Cyp3a4 의 적당한 억제제(AUC 를 약 2-5 배 증가시키는 약제)로 심바스타틴을 coadministering 할 때,심바스타틴의 용량 조절이 필요할 수 있습니다. 특정 온건한 CYP3A4 억제물 예를들면 diltiazem 를 위해,20mg 심바스타틴의 최대 복용량은 추천됩니다(단면도 4.2 를 보십시오).

심바스타틴은 유방암 내성 단백질(Bcrp)유출 수송 체의 기질이다. 부수적인 관리는 제품의 억제제의 BCRP(예를 들어,elbasvir 및 grazoprevir)증가로 이어질 수있의 혈장 농도 simvastatin 고의 위험을 증가 myopathy;그러므로 복용량 조정의 simvastatin 에 따라 고려되어야한 소정의 용량. 심바스타틴과 함께 엘바스 비르와 그라조 프레 비르의 공동 투여는 연구되지 않았다; 그러나,의 용량 simvastatin20 을 초과하지 않아야 할 것이 mg 매일 받는 환자에서 부수적인 약물과 함께 제품을 포함하는 elbasvir 또는 grazoprevir(섹션 참조 4.5).

경우 드문 경우의 myopathy/횡문근 융해증되었습과 관련된 부수적인 관리 HMG-CoA 환원효소 억제제와 지질-수정하기 용량(≥1g/day)니아신(니코틴산),하나의 원인이 될 수 있는 근육병 때 주어 혼자입니다. 임상 시험에서

(중간 추적 관찰 3.9 년)를 포함하의 위험이 높은 환자들에게 심장 혈관 질병 및 잘 통제되는 LDL-C 수준에 simvastatin40mg/day 과 함께 또는없이 ezetimibe10mg 없었 증분 유익에 심장 혈관의 결과의 추가와 함께 지질-수정하기 용량(≥1g/day)니아신(니코틴산). 따라서,의사가 고민이 결합된 치료로 simvastatin 및 지질-수정하기 용량(≥1g/day)니아신(니코틴산)제품을 포함하는 니코틴산해 신중하게 잠재적인 이득하고 위험을 신중하게 환자 모니터링을 위한 징후 및 증상의 근육 통증,부드러나,약점,특히 초기 개월 동안 치료할 때 용량의 어느 약품이 증가한다.

또한,이 시험에서 근육 병증의 발생률은 약 0 이었다.24%에 대한 중국인 환자들에 simvastatin40mg 또는 ezetimibe/simvastatin10/40mg 에 비해 1.24%에 대한 중국인 환자들에 simvastatin40mg 또는 ezetimibe/simvastatin10/40mg coadministered 수정된 릴리스 니코틴산/laropiprant2000mg/40mg. 는 유일한 아시아의 인구는 평가 이 임상시험 중국이었기 때문에 발생의 근육병에서 높은 보다 중국어에서 비 중국어,환자 coadministration 의 심바스타틴으로 지질-수정하기 용량(≥1g/day)니아신(니코틴산)는 추천하지 않는 아시아에서 환자입니다.

Acipimox 는 니아신과 구조적으로 관련이 있습니다. Acipimox 는 연구되지 않았지만 근육 관련 독성 효과에 대한 위험은 니아신과 유사 할 수 있습니다.

Daptomycin

의 경우 myopathy 및/또는 횡문근 융해증으로 보고 되었습 HMG-CoA 환원효소 억제물(예:simvastatin)co-와 함께 투여 daptomycin. 주의할 때 사용해야 하는 처방 HMG-CoA 환원효소 억제제와 daptomycin,중 하나로 에이전트는 일으킬 수 있는 근육병 및/또는 횡문근 융해증을 때 주어 혼자입니다. 병용 투여의 이점이 위험을 능가하지 않는 한 daptomycin 을 복용하는 환자에서 심바스타틴을 일시적으로 중단 할 것을 고려해야합니다. 상담 시키는 정보의 daptomycin 한 자세한 정보를 얻기 위해 이에 대한 잠재적인 상호작용으로 HMG-CoA 환원효소 억제물(예:심바스타틴)에 대한 추가 지침과 관련하 모니터링합니다. (4.5 항 참조.)

간장 효과

임상 연구에서 지속적인 증가(을>3×ULN)혈청에서 트랜스 아미나에서 발생한 몇 가지 성인을 받은 환자 simvastatin. 심바스타틴이 이들 환자에서 중단되거나 중단되었을 때,트랜스 아미나 제 수치는 일반적으로 전처리 수준으로 천천히 떨어졌습니다.

치료가 시작되기 전과 그 이후에 임상 적으로 지시 될 때 간 기능 검사를 시행하는 것이 좋습니다. 환자의 적정하는 80mg 용량을 받을 추가하기 전에 시험의 적정기,3 개월 후에는 적정하는 80mg 용량,그리고 그 후 정기적으로(예를들면,반기별)의 첫 해에 치료입니다. 특별한 관심 지불해야한 환자 개발한 높은 혈청 transaminase 레벨,그리고 이러한 환자에서의 측정이 반복되어야 하는 신속하고 다음 수행에 더 자주. 트랜스 아미나 아제 수치가 진행의 증거를 보여 주면,특히 3x ULN 으로 상승하고 지속되는 경우 심바스타틴을 중단해야합니다.

ALT 는 근육에서 발산 될 수 있으므로 CK 로 상승하는 ALT 는 근육 병증을 나타낼 수 있습니다(위의 근육 병증/횡문근 융해증 참조).

심바스타틴을 포함한 스타틴을 복용 한 환자에서 치명적이고 치명적이지 않은 간부전에 대한 드문 사후 보고서가있었습니다. 심각한 경우에는 간이 부상으로 임상 증상 및/또는 hyperbilirubinaemia 또는 황달하는 동안 발생과 치료 Simvastatin,신속하게 치료를 중단. 는 경우 다른 원인을 찾지 못하지 않는,다시 시작 Simvastatin

제품에 주의해서 사용해야 하는 환자에서적.

로 다른 지질 낮추는 에이전트,보통(<3×ULN)고도의 혈청 트랜스아미나아제가 보고되었다면 다음과 치료 simvastatin. 이러한 변경을 치료의 시작과 함께 simvastatin,종종 과도 있었을 동반하지 않는 어떤 현상 및 중단의 치료가 필요하지 않습니다.

당뇨병

어떤 증거를 제안하는 스타틴으로 인상 혈액 포도당과 일부 환자에서의 위험이 높은 미래는 당뇨병을 생산할 수 있습 수준의 고혈당가 공식 당뇨병의 치료가 적절하다. 그러나이 위험은 스타틴으로 인한 혈관 위험의 감소보다 중요하므로 스타틴 치료를 중단하는 이유가되어서는 안됩니다. 위험에 환자(단식당 5.6 6.9mmol/L,BMI>30kg/m2,제 트리글리세라이드는,고혈압)모니터링해야 하는 모두 임상 및 화학적에 따라 국가의 지침이 있습니다.

전면 광고 폐병

경우의 전면 광고 폐병이 보고되었으로 어떤 스타틴을 포함,simvastatin,특히 장기간 치료(참조 4.8). 시 기능을 포함할 수 있습니다 호흡 곤란,비생산적인 기침과 열화에서는 일반적인 보건(피로,체중 감소 및열). 환자가 간질 성 폐 질환을 앓은 것으로 의심되는 경우 스타틴 요법을 중단해야합니다.

소아 인구

의 안전성과 효과 simvastatin 환자에서 10-17 년의 연령과 이형 가족 hypercholesterolaemia 평가되었습 통제된 임상시험에서 사춘기 소년 태 단계 II 및 위에서 소녀는 하나 이상의 년 후 menarche. 심바스타틴으로 치료받은 환자는 위약으로 치료받은 환자와 일반적으로 유사한 불리한 경험 프로파일을 가졌다. 40mg 이상의 용량은이 인구에서 연구되지 않았습니다. 이 제한된 3 개 연구는 없었 감지 효과에서 성장 또는 성적인 성숙에서 사춘기 소년이나 소녀,또는 어떤 효과에 생리 주기의 길이 여자입니다. (4.2,4.8 및 5.1 섹션을 참조하십시오.)청소년 여성은 심바스타틴 요법을하는 동안 적절한 피임 방법에 대해 상담해야합니다(4.3 항과 4.6 항 참조). 환자에서 세<>48 주 동안’시간과 장기적인 효과는 신체적,지적,성적 성숙을 알 수 있습니다. 심바스타틴은 10 세 미만의 환자에서 연구되지 않았으며,사춘기 전 어린이와 메나르 찰 전 소녀에서도 연구되지 않았습니다.

부형제

이 제품에는 유당이 포함되어 있습니다. 갈락토스 불내성,라프 락타아제 결핍 또는 포도당-갈락 토즈 흡수 장애의 드문 유전성 문제가있는 환자는이 약을 복용해서는 안됩니다.