보고

CIMAvax-EGF:새로운 치료 백신이 고급 폐암

셀라 González1,어거스틴 Lage1,Tania Crombet1,Gryssel Rodríguez1,Beatriz García1,Ariadna Cuevas1,Lisel Viña1,Norkis Arteaga1Elia Neninger2

1Center 의 분자면역학,CIMAve. 216corner15,Atabey,Playa,POBox16 040,Havana,Cuba
2hermanos Ameijeiras HospitalSan Lázaro#701e/Belascoín y Marqués González,Centro Habana,Havana City,Cuba.

추상

결과를 수 있도록 쿠바 규제 기관(CECMED)권한을 부여 등록 위생하 CIMAvax-EGF 암 백신 고급 비 작은 세포 폐암(NSCLC)가 표시됩니다. 이것은 쿠바에서 치료 백신의 첫 번째 등록이었고 또한 세계에서 폐암 백신의 첫 번째 등록이었습니다. 따라서 폐암 환자에게 독특한 치료 백신이 제공되어 생존과 삶의 질을 높일 것입니다. 이를 위해 중요한 전임상,임상,규제,생산 및 협상 과제에 직면해야했습니다. 얻은 결과는 이러한 분야에서도 18 과학 논문을 출판에서 높은 충격 저널 및 4 개체 발명을 생성하는 여러 가지 특허에는 쿠바 및 기타 국가입니다. 임상 전 환경에서 면역 원성,안전성 및 항 종양 효과가 상이한 동물 종에서 입증되었다. 임상 경험은 1995 년에 시작되었습니다. 지금까지,다섯 단계 I-II 임상 시험 결론에는 쿠바,두 가지 단계 II 또한,결론 중 하나에서 쿠바고 또 다른 하나에서 캐나다 및 영국에서 단계 II-III 예심으로 최적화된 일정뿐만 아니라 단계 III 시험에서 현재 진도에는 쿠바도 있습니다. 규제 분야에서는 패스트 트랙 등록 전략이 설계되고 수행되었습니다. 이 독특한 제품을 개발하기 위해서는 새로운 규제 개념이 필요했습니다. 전체 GMP 준수를 보장하는 품질 시스템과 함께 확장 가능하고 재현 가능하며 제어 된 생산적인 프로세스가 수행되었습니다. 제품 개발을위한 기금은 무형 자산의 협상이라는 새로운 협상 전략을 구현하는 데서 비롯되었습니다.

키워드:암 백신 NSCLC,빠른 트랙 등록,CIMAvax-EGF,단계 II-III 임상 시험

소개

사이의 관계를 시스템에 의해 형성되는 표피 성장 인자 수용체(EGFR)및 그 ligands 암으로 발전은 잘 알려져 있습니다. 표피 기원 종양에서,수술 후 나쁜 예후 및 조기 재발과 관련된 EGFR 의 과다 발현이있다. 이것이 바로이 시스템이 항 종양 치료의 중요한 표적이 된 이유입니다.

세포 증식 메카니즘은 EGF 에 대한 EGF 의 결합으로 개시된다. 우리의 치료 접근법은 면역 원성을 만들고 체액 성 면역 반응을 유도하는 EGF 제형을 가진 백신으로 구성됩니다. 생산의 특정한 반대로-EGF 항체 바인딩하는 자가 EGF,할 수 바인딩에서 EGFR 트리거함으로써 세포 증식 메커니즘에서 파생되는 상호 작용(1-4).

여기서 우리는이 백신(CIMAvax-EGF)의 쿠바 등록 결과를보고합니다. 이 부의 글로벌 전략을 포함하는 임상 소설,규정 및 기술 및 비즈니스 기여하고 지원하는 18 국제 과학 논문과 지적 재산권을 전세계입니다. 우리는 또한 쿠바와 페루에서 CIMAvax-EGF 의 등록을 가능하게 한 다른 분야의 혁신을 설명합니다.

결과 및 토론

백신과 EGF,안전 immunogenic 고 생존을 증가와 함께 좋은 품질의 생활에서 환자에서는 진보된 단계 폐암

임상 경험 CIMAvax-EGF 에서 치료제의 비 작은 세포 폐암(NSCLC)에서 진보된 단계에서 시작 1995. 지금까지,다섯 단계 I-II 임상 시험되었다는 결론에는 쿠바;2 무작위 단계 II 임상 시험들을 체결,하나는 쿠바고 또 다른 하나에서 캐나다와 영국,및 단계 III 시험에서 진행중인 쿠바도 있습니다. 800 명 이상의 고급 암 환자가 CIMAvax-EGF 로 치료되어 안전하고 면역 원성이며 좋은 삶의 질로 생존율을 높일 수 있음을 입증했습니다.

의 주요 목적은 단계 I-II 험을 결정이 최고의 백신을 제제(캐리어 단백질 및 보조),복용량과 치료 일정입니다. 이러한 결과는 담체 단백질로서의 P64k 단백질 및 보조제로서 몬타 니드 ISA51 의 장점을 입증했다. 용량 스케일링 업의 증가 된 면역 원성도 또한 입증되었다(5-7).

의 분석을 풀링 데이터에서 모든 단계 I-II 험을 보였에서 상당한 증가는 생존과 그 환자에서 더 나은 항체 응답이 또는 좋은 항체 응답자(GAR)고,환자에서 더 발음 감소에서 sera EGF 농도()결과를받을 수 있습니다. 동시 병력 대조군(7)과 비교했을 때 모든 백신 접종 환자의 생존율이 크게 증가한 것도 입증되었습니다.

단계 II 임상 시험에서 수행되었 80 환자,무작위로 했을 받 CIMAvax-EGF 및 최고의 지지료(학사)(40 환자)또는 학사 혼자(40 명),후에 첫 번째 라인이 화학치료를 받게 됩니다. 이전 연구 결과는이 재판에서 확증되었습니다. 약 50%의 예방 접종 환자 GAR 과 살아보다 훨씬 더 많은 환자를 도달하지 않았습 GAR 분류(누가 불량으로 분류된 항체 응답자,PAR). 유사하게,가장 큰 감소를 가진 환자는이 감소를 나타내지 않은 환자보다 유의하게 더 많이 생존했다(표 1). 중요한 역 상관 관계는 관찰되었다는 사 anti-EGF antibody titers 고,에서 발생하는 예방접종을 환자만의 제어,따라서 시연하는 그것에 의해 발생 예방 접종합니다(그림 1).

백신 접종을받지 않은 대조군(7.55±5.33),이는 60 세 이하의 환자 그룹에서 유의미했다(Log rank test;p<0.05)(그림 2)(8).

입증으로는 생체 외에서 경쟁 분석에서 세라 접종 환자의 바인딩 EGF EGFR. 이 결합 억제는 항체 역가와 생존에 비례했다. 또한,백신 접종 환자로부터의 sera 는 항-EGF 항체 역가에 비례하여 EGFR 인산화를 억제했다.

EGF/EGFR 결합 부위(EGF 분자의 루프 B)의 우선적 인 인식을 연구 하였다. 혈청이 루프 B 를 우선적으로 인식하는 환자는이 에피토프를 인식하지 못한 환자보다 유의하게 더 많이 생존했다(9).

용량/일정 최적화 시험이 최근 쿠바(phase I-II)에서 체결되었습니다. 그것의 디자인에서,이전의 시험에서 면역 원성을 증가시키는 모든 요소가 고려되었으며,여기에는 다음이 포함되었다: Montanide ISA51 으로 보조,용량 증가,네 개의 주사 사이트의 관리는 두 개의 백신을 복용하기 전에 처음 라인 화학요법에 의해 다음,예방 접종. 이 시험의 결과는 면역 원성의 유의 한 증가를 보여 주었고,GAR 의 95%는 이전의 최대 항체 역가의 10 배에 달했다. 백신 접종 된 모든 pa-tients 는 2 상 시험(10)에서 대조군보다 훨씬 더 많이 생존했습니다.

EGF/EGFR 결합 및 EGFR 인산화를 억제하는 환자의 혈청의 증가 된 용량 또한 발견되었다. 에 달 후,일곱을 체결하는 화학요법,항체 반응을 향해 이동했 루프 B 의 EGF 분자,을 나타낼 수 있는 개선 품질의 면역 반응이다. 이 재판의 결과는 용량 및 치료 일정을 조작함으로써 도달 할 수있는 CIMAvax-EGF 에 대한 반응에 개선 마진이 있음을 입증했다(10).

이 시험의 결과는 현재 쿠바에서 진행중인 3 상 시험에서 검증되고 있습니다.

디자인과 구현의 규제 전략에 대한 백신의 등록을 사용할 수 있도록 모든 advanced non-small-cell 폐암 환자

CIMAvax-EGF 치료 백신 폐암에는 세계에서 유일한. 글로벌 전략을 설계 및 구현되었다,그것에 의해 안내 규정 요구 사항에 대한 빠른 트랙 등록 쿠바도 있습니다. 가까운 사이의 관계 스폰서(CIM)및 쿠바 규제 기관(CECMED)이 목적을 설정의 요구 사항을 획득하기 위한 제품 및 그것의 빠른 응용 프로그램에서 혜택의 고급 암 환자 없이 다른 치료제 대안입니다. 이 포함 하는 전략을 디자인의 품질 시스템,품질 제어 및 사양뿐만 아니라,GMP 요구사항을 커버하는 다양한 단계의 제품 개발입니다. 이 글로벌 전략은 다른 유사한 제품의 개발에 사용될 수있다.

축적 된 규제 경험 및 문서화로 인해 다른 국가의 임상 시험 승인이 이루어졌습니다. 모든 정보가 포함 된 서류는 쿠바와 페루에 CIMAvax-EGF 를 등록 할 수있게했습니다. 따라서 우리는 다른 나라에서 마약 등록을위한 정의 된 전략을 가지고 있음을 진술 할 수 있습니다.

GMP 생산 프로세스를 생성하는 제품는 확장이 용이하고,일관을 준수하고 사양

첫 번째 도전을 디자인하는 생산 프로세스에 대한 CIMAvax-EGF 을 가지고 있었 immunogenic EGF 준비합니다. 그것은 재조합 막 단백질 인 P64k(Neisseria meningitidis 로부터)에 대한 인간 재조합 EGF 의 화학적 접합에 의해 얻어졌다. 접합체는 적절한 보조제(현재,프랑스 Seppic 의 Montanide ISA51)와 함께 주입됩니다.

실험실 규모의 프로세스가 처음에 설계되었습니다. 스케일 업(및 확장 가능)위생적이고 재현 가능한 프로세스는 나중에 GMP 지침을 준수하여 설계 및 구현되었습니다. 시험 관내 및 생체 내 분석 분석법은 또한 원료 및 중간 및 최종 제품의 품질을 평가하기 위해 설계 및 구현되었습니다.

모든 수정 사항은 현재 규제 전략에 의해 평가되고 지원되었습니다. 결과에 동등한 연구를 모두 비교 제품 승인을 받았으로 CECMED 의 확장 프로세스 응용 프로그램의 승인을 얻어진 제품에 이 프로세스에 대한 임상 사용. 생산 공정의 스케일링 업 및 최적화는 출판물(11)및 새로운 발명 객체로 이어졌으며 특허는 이후 다른 국가에서 발표되었습니다.

협상의 무형자산 부여 우리가 자금에 대한 프로젝트 개발하고 또한 학습 경험에 우리의 공동 작업을 규제 당국과 다른 국가에서

이 프로젝트 협상으로 외국인 대응에 기초하여 새로운 개념의”협상의 무형의 것”,지원을 통해 주로 지적 재산권은 우리의 제품을 개발 중에 있습니다. 이 협상 전략을 구성되어의 라이선스에 대한 프로젝트의 공동발전을 다른 나라는 것을 의미하는 외국인 대응을 덮는 비용은 규제 작업 및 임상 시험에서 영토. 이 협상의 결과로 쿠바는 이정표에 대한 지불을 받았다. 이 양식에 대한 교섭도 허용되 우리가 지속적인 교류 전문가들과 여기에 국내외 증가,우리의 경험이다. 이 협상 양식으로 우리의 긍정적 인 결과는 우리 나라에서 진행중인 다른 제품에 적용될 수 있습니다.

의 관련성 연구

CIMAvax-EGF 첫 번째 치료 백신이 암 치료를 위한 등록 쿠바에서,그리고 등록을 위한 세계에서 폐암 치료입니다. 폐암은 매년 130 만 건이 넘는 사례가 진단되고 전 세계에서 같은 수의 사망자가 발생하는 미해결 건강 문제입니다. 쿠바에서는 매년 4000 명 이상의 사망자가 발생하여 남녀 모두에서 암으로 인한 주요 사망 원인입니다. 치료의 선택에 대한 진단된 환자에서는 진보된 단계의 첫 번째 라인에는 화학요법이 될 수 있습과 동시에 투여 방사선 치료. 이것은 완화,비 치료 처리로 완벽한 대응을 화학적,그리고 객관적인 응답(전체 또는 부분)에서 발생하는 25%의 환자입니다.

CIMAvax-EGF 는 이미 첫 번째 라인 화학 요법을받은 이들 환자에 대한 대체 치료법을 제공합니다. 화학 요법 및/또는 방사선 요법 치료의 심각한 부작용은 잘 알려져 있으며 삶의 질을 심각하게 악화시킵니다. 대신,예방접종으로 CIMAvax-EGF 생성화하거나 온건보다 가혹한,부작용 해결할 수 있는 기존의 지원 관리 개선의 생존 고급 폐암 환자와 제공하는 좋은 품질의 삶입니다.

지금까지 800 명 이상의 쿠바 인들이 전국의 20 개 이상의 병원에서 CIMAvax-EGF 로 치료를 받았습니다. CIMAvax-EGF 의 등록은 진행된 폐암으로 진단받은 국가의 모든 환자에게 확대 될 수있게합니다; 따라서 쿠바를이 치료 대안을 사용하는 국가 프로그램으로 세계 최초의 국가로 만듭니다.

경제적 이익과 관련하여,이 프로젝트의 협상을 통해 우리는 6346 백만 달러를 얻었습니다. 협상 전략의 프로젝트를 위해 공동발전을 다른 나라는 것을 의미하는 외국인 대응과 비용을 커버의 임상 시험에서 자신의 나라,그것을 만드는 저렴합니다. 이 재판은 수백만 달러의 투자를 필요로하며,이는 외국 대응 자에 의해 지원되는 경우에만 가능합니다. 동시에,이 전략은 여기에서 시험을 수행하는 데 드는 비용없이 쿠바에 더 많은 임상 데이터를 제공합니다. 지금까지 캐나다,영국 및 말레이시아에서 임상 시험이 수행되었습니다. 가까운 장래에 중국과 유럽에서 임상 시험이 시작될 것입니다.

또한,의 일환으로 이 라이센스 전략,외국인 대응이 담당하의 제품 등록 지역에서 그들이 상업적 권리. 등록 및 마케팅 과정에서 쿠바는 마일스톤에 대한 지불을 받고 나중에 판매 로열티로 지불하게됩니다. 암 백신의 세계 시장은 수십억 달러의 순서로 간주됩니다. 사실에는 쿠바는 고유한 제품에 대한 고급 폐암 치료를 제공할 수 있습으로 우리는 수출 잠재적인할 수 있는 기금의 사용이 제품에 우리의 국립 보건 시스템입니다.

결론

예방 접종 CIMAvax-EGF,안전 immunogenic 도 생존에 있는 증가와 좋은 삶의 질과 환자에서 폐암에서 진보된 단계에 있습니다. 디자인과 구현의 규제 전략 등록에 대한 이 백신것이 가능하도록 만들었

에 대한 모든 경우의 고급 비 작은 세포 폐암 환자에서 쿠바도 있습니다. 이 긍정적 인 경험은 진행중인 다른 유사한 제품에 적용 할 수 있습니다. 생산 프로세스 개발되었다는 확장성,일관성,재현성 및 준수 GMP 지침을 생성하는 제품 준수 사양입니다. 이 경험에서 협상의 무형의 것은 매우 긍정적,부여한 자금에 대한 프로젝트 개발을 지원하면서,학습 경험에서 파생된 공동 작업의 규제 당국과 다른 국가입니다.

승인

저자는 감사하고 싶다면 다음과 같은 전문가들의 중심에서 분자면역학에 대한 자신의 기여를 이 작업: 롤란 Pérez,Loany 칼보,Suhamy 주의,Belinda Sánchez,Irene Beausoleil,에르네스토 Chico,Airama Alvisa,Ileana Cartroman,세르지오 맛,아나 벨로,Reinaldo 까마귀,Yanelda 로페즈,Yosniel 에르난데스,샌안토니오 카키 색상,알레한드로 Portillo,Liuva 나무,Guido 페,다이아나 보르헤스,Niuvis Pérez,Tamara 가시아,Idaine 물동이,메이라 Santaelena,호아킨 Solozabal,아이 Rodriguez,마리아 엘레나는 가르시아,아디스아 토레스,에릭의 종,카르멘의 목록,모리셔스 Catala,Soraida 아코스타 바바라 윌킨슨,올가 Torres, Normando 빛 플래그를 확장에서 그들 모두의 중심분자면역학,그리고 또한 다니엘 González,Lourdes B Costa,Galina M Moya,Rolando Páez,Gerardo Guillén,Vivian Pujol,유전 공학 및 생명 공학 센터의 Dinorah Torres. 1. González G,Montero E,León K,Cohen IR,Lage A.im-munological homunculus 의 구성 요소 인 표피 성장 인자에 대한자가 면역. 자가 면역 레브 2002;1:89-95. 2. Lage A,Crombet T,곤잘레즈 G. 타겟팅을 표피 성장 인자 수용체 신호:초기 결과와 미래 트렌드에서 종양. 앤 메드 2003;5(35):327-36. 3. González G 와 Lage A. 호르몬 면역 결핍을위한 암 백신: EGF 백신 접근법:암 연구의 주요 주제,제 11 장,Ed Nova Publishers,2007. 4. González g 및 lage A. 호르몬/성장 인자 면역 박탈에 대한 암 백신:암 치료를위한 실현 가능한 접근법. Curr 암 약물 표적 2007;7:229-41. 5. González G,Crombet T,Torres F,Catala M,Alfonso L,Osorio M,et al. 비소 세포 폐암 치료를위한 표피 성장 인자 기반 암 백신. 앤 온콜 2003;14:461-6. 6. Crombet T,Neninger E,Catalá M,García B,Leonard I,Martínez L,et al. EGF 기반 암 백신으로 NSCLC 환자 치료. 1 단계 재판 보고서. 암 Biol Ther2006;5(2):136-41. 7. 곤잘레스 G,Crombet T Neninger E,Viada C,Lage A. 치료 예방접종으로 표피 성장 인자(EGF)에서 폐암의 분석을 풀링 데이터에서 세 임상 시험이다. 험 백신 2007;3(1):8-13. 8. Neninger E,De la Torre A,Osorio M,Catald M,Bravo I,Mendoza M,et al. 진행된 비소 세포 폐암에서 표피 성장 인자 백신의 2 단계 무작위 대조 시험. J Clin Oncol2008;26:1452-8. 9. García B,Neninger E,De la Torre A,Leonard I,Martínez R,Viada C,et al. 효과적인 억제 표피 성장 인자/표피 성장 인자 수용체 바인딩하여 반대로 표피 성장 인자 항체 관련 더 나은 생존에 고급 비 작은 세포 폐암 치료 환자의 표피 성장 인자 백신입니다. Clin Cancer Res2008;14(3):840-6. 10. Neninger E,Verdecia BG,Crombet T,Viada C,Pereda S,Leonard I,et al. 진행된 비소 세포 폐암에서 화학 요법과 egf 기반 암 백신을 결합. J 면역 요법 2009;32:92-9. 11. A,A,A,a,a,a,a,a,a,a,et al. 표피 성장 인자 기반 암 백신에 대한 제조 공정 개발. Bio-pharm Int,Vaccines Suppl,2008 년 10 월.