1.31.3.1 항암제

항암제는 수년 동안 약물 개발의 초점이었습니다. 다음의 성공 Cisplatin,Pt(NH3)2Cl2 는 하나의 세부 규정 항암제,수많은 다른 금속 화합물 테스트되었습니다,그 중 많은 유기금속. 그러나 현재까지 이들 화합물 중 어느 것도 임상 시험을 성공적으로 통과하지 못했습니다.

항 증식 효과가 köpf 및 Köpf-Maier 에 의해 metallocenes 에 대해 입증되었다. 단순한 페로 세늄 염조차도 특정 유형의 암세포에 항 증식 효과가있는 것으로 나타났습니다. 작용 메커니즘은 아직 밝혀지지 않았으며 핵 DNA,세포벽 및 효소 토포 이소 머라 제를 포함한 여러 표적이 제안되었다. 오셀라 외. 페로 세늄 염이 생리 학적 용액에서 히드 록실 라디칼을 생성 할 수 있음을 보여 주었다.73,74 이러한 라디칼이 DNA 또는 다른 표적(예:세포벽)을 손상시키는 지 여부는 불분명합니다. 또한,철 원자의 산화 환원 상태가 세포 독성에 결정적인지 여부에 대한 상충되는 보고서가있다. Neuse 와 동료들은 페로 센이 고분자 지지체에 결합되었을 때 세포 독성이 크게 향상되었음을 발견했습니다.75-77

구부러진 메탈로 센 디 할라이드에 대해,할로겐화물 및 Cp 고리의 치환에 대해 구조–활성 관계가 확립되었다.78-81 또한,가수 분해 반응은 수성 안정성에 대한 견해로 상세히 연구되었다. 아미노산,핵산,단백질 및 혈장을 이용한 모델 연구는 작용 메커니즘에 대한 더 많은 통찰력을 제공했습니다.82 개의 티타늄 화합물이 가장 활동적이었고,티타 노센 디 클로라이드가 임상 시험에 들어갔다.83 지만 매우 유망한 동물 모델에서,임상적 응답지 않은 격려를 충분히 계속 정당화시험,최근 버려진 titanocene 클로라이드. 분해 및 물에서의 낮은 용해도로 인해,약물의 제형에도 문제가있었습니다. 기 때문에 주로 titanocene 클로라이드 것 표면적으로 유사한 Cisplatin 두 개의 할로겐 ligands 에 cis 위치에 관련 활동의 형태였으로,즉,binding to DNA 와 결국 apoptosis 의 암 세포입니다.84-86 많은 노력에도 불구하고,어떤 시점에서 그러한 행동 방식에 대한 명확한 증거가 얻어지지 않았습니다. 대신,티타늄 바인딩을 transferrin 다음과 같은 가수분해 제안되었,87 고도 자극 효과의 수용액 Ti 종에 호르몬 의존하는 유방암 세포가 관찰되었다.88 이러한 문제 중 일부를 우회하기 위해 최근에 수정이 제안되었습니다. 아미노기를 갖는 티타노 센은 수성 용해도를 증가시키기 위해 합성되었고,안사-티타노 센은 훨씬 더 큰 가수 분해 안정성을 나타낸다.89-91 두 그룹의 화합물은 유망한 생물학적 활성을 나타낸다.

연구는 또한 몰리브도센 유도체에 집중되어 있다. Nucleobases 에 조정 된 Cp2Mo 단편을 가진 몇몇 X 선 구조가 얻어졌다.92-94 또한,주로 1h 및 31P NMR 에 의한 광범위한 분광학 연구가 용액에서 수행되었다.93,95-97Cp2MoCl2 는 원래 Cp2TiCl2 보다 덜 활동적 이었지만 장기적으로 더 성공적인 리드 구조 일 수 있습니다.97Harding 과 협력자는 X 선 형광에 의한 상이한 구부러진 metallocene dihalides 의 세포 흡수 및 세포 내 국소화를 조사했다.98,99 낮은 수준의 Ti 와 V 만이 세포 내부에서 검출되었고,Mo 만이 세포 핵에 상당한 양으로 축적되는 것처럼 보였다(그림 2). 이러한 발견은 모든 메탈로 센이 다른 생물학적 프로파일을 가지고 있다는 개념에 잘 동의한다. 흥미롭게도,molybdocene 클로라이드이었다는 또한 다음과 같 hydrolyze 인산염 에스테르고 있는 드문 경우 유기금속 nuclease.100,101

림 2. X 선 형광에 의해 연구 된 단일 세포 내부의 금속 화합물 분포: (a)Cp2TiCl2 는 세포 내부에서 거의 발견되지 않으며,(b)Cp2MoCl2 는 잘 취해지고 부분적으로 핵에 축적되며,(c)K 는 참조 역할을합니다.

루테늄 arenes 는 또 다른 흥미로운 클래스의 유기금속으로 입증되는 항암제 활동입니다.102 가장 활동적인 복합체+1(반응식 11)은 인간 난소 암 세포주에 대해 카보 플 라틴에 필적하는 활성을 가졌다.103,104 이 화합물과 다른 생체 분자의 상호 작용이 연구되었으며,다시 DNA 가 기본 표적으로 제안되었습니다.105,106 그러나 현재 약물의 초기 결합에 따른 어떤 사건이 세포 사멸을 초래하는지는 불분명하다. Sadler 와 공동 노동자들을 해결 co-의 결정 구조를 가진 lysozyme 하기 위해 흘리는 더 빛에 가능한 상호 작용의 이 클래스의 유기금속으로 단백질이다.107 에서 알 수있는 바와 같이 체계 12,유기금속 화합물을 차지하는 주머니의 단백질,하지만 모두 염화물 이온 남아 있을 조정하 Ru 조건에서의 결정화 및 중 하나 이미다졸 링에서히스티딘 바인딩 Ru atom.

Scheme 11.

Scheme 12.

More recently, another approach to organometallic anticancer agents was proposed. Organometallic fragments were mainly seen as large lipophilic groups that can replace phenyl rings in drugs. This approach has led to a ferrocene derivative (“ferrocifen,” 2) of tamoxifen 3 (Scheme 13).108,109Tamoxifen,소위 선택적 에스트로겐 수용체 변조기(SERM),은 먼저 온라인 약을 위한 환자는 호르몬에 의존하는 유방암. 그것은 에스트로겐 수용체(ERa)에 경쟁적인 바인딩에 의해 작동해,따라서 종양 조직에 있는 ESTRADIOL 중재한 DNA 전사를 억압하.110 타목시펜은 고 활성 약물이지만 모든 환자의 약 1/3 을 구성하는 호르몬 독립적 인 암에는 작용하지 않습니다. 또한,시대의 표현은 타목시펜 치료에 따라 하향 조절되어 약물을 효과가없는 것으로 바꿀 수 있습니다.

Scheme13.

페로시펜은 페닐 고리 중 하나가 페로세닐기로 대체된 타목시펜 유도체이다(반응식 13). 그것은 호르몬 의존성 암 세포주에서 타목시펜만큼 활동적입니다. 놀랍게도,그것은 또한 호르몬 독립적 인 암 세포주에 대해 활성입니다.페로 세닐 기 대신에 109 개의 다른 유기 금속 단편도 시험되었지만,이후 시험에서 비활성 인 것으로 밝혀졌다.88,109,111 이것은 페로 시펜에 대한 두 가지 다른 작용 모드를 제안합니다. 독립적으로 보여준 시대 수용체에 타목시펜과 같은 결합 이외에,109 금속에 비판적으로 의존하는 두 번째 경로가 존재해야합니다. 우아한 연구에서 산화 환원 활성화는 두 번째 작용 모드로 제안되었습니다.112 활동적인 대사 산물 hydroxyferrocifen 는 친핵체에 의하여 친핵체 공격을 위해 활성화되는 chinone methide 중간물을 열매를 산출하는 즉시 산화됩니다. 전기 화학적 특성과의 상관 관계에서의 광범위한 구조-활동 관계 연구는이 가설을 뒷받침한다. 그것은 특히 주목할만한,그리고 높은 격려를 위한 유기금속 화학자,는 산화환원 활동의 메탈로는 키에 대한 추가적인 생물학적 활동을 초과하는 그의 순수한 유기 아날로그합니다. 이는 아이디어,관련된 개념의”산화적 스트레스”에 연결된 반응성 산소 종(ROS),는 사실에 제안되어 previously113 고 새로운 인기를 얻고 최근에 있습니다.72

Co2(CO)6(알킨)복합체는 암세포에서 항 증식 성질을 갖는 또 다른 부류의 분자를 나타낸다. Cyclooxygenase(COX)효소의 잘 알려진 억제제의 유도체가 특히 활성이었다.114-117 많은 진통제와 항염증제는 COX 억제제입니다. 이 클래스는 일반적으로 비 스테로이드 성 항염증제(NSAID)로 알려져 있습니다. 염증과 암 사이의 연관성이 지적되었습니다 .118 및 유기 돌이킬 수없는 COX-2 억제제가 발표되었습니다.119 오늘날 가장 활성 인 금속 유도체는(2-프로 핀-1-일)아세틸 살리 실 레이트(Co-ASS,4;반응식 13)의 디코 발트 헥사 카르 보닐 복합체이다. 약물 아세틸 살리실산(아스피린®)에서 파생됩니다.120 이 화합물은 COX 의 강력한 억제제입니다. 그것의 항 증식 효과는 시스플라틴의 그것보다 크며,Co 복합체는 일반적으로 금속이 함유되지 않은 유도체보다 더 활성이었다. 다른 세포 표적도 평가되었고,co 의 세포 흡수는 원자 흡수 분광법(aas)에 의해 정량화되었다.117,120ferrocifen 에 관해서는,추가적인 금속 특이 적 행동 방식이 관련되어있는 것으로 보인다. 이러한 맥락에서,그러나 Co2(CO)6(알킨)에서 유래 된 겉으로보기에는 관련이없는 반응성 중간체가 계산적으로 조사되었다.121

마지막으로,항 신생 물성을 갖는 또 다른 부류의 금속 카보 닐이 Schmalz 와 동료들에 의해 최근에 발견되었다.122 그들은 5 와 같은 뉴 클레오 사이드의 철 카르 보닐 유도체를 시험했다(반응식 13). 이 일련의 화합물에 대해 명확한 구조-활동 관계가 나온다.123 가장 활성 인 유도체는 BJAB 세포주에 대해 낮은 μm 범위의 IC90 값을 갖는다. 또한,선택된 파생상품의 종류의 화합물을 보여주 좋은 체외 활동에 백혈병 세포에서 환자 취득에 대한 저항은 일반적인 항암제. 세포 사멸의 메커니즘도 조사되었다. BJAB 세포가 마침내 apoptotic 이었지만,apoptosis 는 규칙적인 신호 캐스케이드에 의해 시작되는 것처럼 보이지 않았다.122,123 추가 조사를 진행 124 그리고 그것은 확실히 흥미로운 유기금속 화합물을 호출할 수 있는 새로운 메커니즘의 작업입니다.