추상

앙겔라 메르켈포암종(MCC)은 희귀하고 공격적인 피부 신경 내분비는 암의 위험이 높은 재발과 전이. 고객 센터는 일반적으로 관련된 고령,공정,피부를 태양에 노출,면역 억제에서 대부분의 경우 앙겔라 메르켈 셀 polyomavirus. 신경 내분비는 악성 종양과 관련된 다양한 부신 생물 신경학상 증후군(PNS),특징으로 자가 면역 반응을 악성 종양 관련 표현의 신경항원. 우리의 문헌 검토는 전압 게이팅 칼슘 채널(VGCC)및 항-Hu(또는 ANNA-1)자가 항체와 MCC 관련 PNS 의 이전 사례보고를 강조합니다. 우리는 현재의 경우 59 세 남자와 함께 지역적으로 전이성 앙겔라 메르켈포 암에 의해 복잡 부신 생물의 표현 anti-N-methyl-D-아스파르트산염 수용체(NMDAR)뇌염에 걸립니다. 그의 1 차 하부 목 피하 MCC 와 전이는 처음에는 수술로 치료 받았다. 추가적인 재발 성 림프절 전이는 결정적인 강도 조절 방사선 요법으로 성공적으로 치료되었다. 그의 PNS 는 리툭시 맵 치료로 개선되었습니다. 드물지만,이 경우에는 하이라이트의 설정에서 발작과 눈에 띄는 정신 증상을 동반 MCC 진단,평가에 대한 면역 부신 생물뇌염은 보증 합니다. 인식하고 감지의 기존 PNS 는 중요한의 시대에 면역 억제제(ICI)에 대한 고객 센터,어디로 치료 ICI 가능성을 약화시키는 기존의 자기 면역 PNS 고로 이어질이 악화 또는 치명적인 신경학적 면역 관련 이상반응(nirAEs).

1. 소개

부신 생물 신경학상 증후군(PNS)는 이종 그룹의 면역 중재와 관련된 질환경 자가동에 대하여 항에 의해 표현은 모두 종양 및 신경계입니다. 이러한 증후군의 어떤 부분에 영향을 미칠 수 있습니 신경 시스템은 매우 드문,더 높은 발생률에서 작은 세포 폐암 및 부인과 종양입니다.

항-n-메틸-D-아스파 테이트 수용체(NMDAR)뇌염은 최근에 기술 된 PNS 이다. 암과 관련이있을 때,NMDAR 뇌염은 난소 기형 종을 가진 젊은 여성에게 우세하게 영향을 미치는 것으로 밝혀졌습니다. NMDAR 에 대한자가 항체 생산은 수용체의 내재화 및 신경 전달의 심오한 조절 장애로 이어지며,신경 정신병 적 발현이 두드러진다. 시작 시작할 수 있습을 가진 바이러스 같은 전구 증상,다음의 다양한 스펙트럼 임상 기능을 포함하여 발작,기억 상실,정신,실어증 및 환각이다. 희귀 발생 빈도 경우에,보고,반대로 NMDAR 뇌염에서 설명되었 협회와 신경 내분비는 차별화 된 신생물의 자궁,췌장,간뿐만 아니라,small-cell lung carcinomas,일반적으로 이전하는 개인(표 1).

우리는 메르켈 세포 암종(MCC)의 paraneoplastic 발현으로 항 NMDAR 뇌염을 개발 한 59 세 남성의 사례를보고합니다. 이 희귀하고 공격적인 피부 신경 내분비는 암의 위험이 높은 재발과 전이 종종 발생하는 첫 번째 내에서 두 개의 년 후에 처음 진단입니다. 그의 지역적으로 전이 된 MCC 는 Merkel cell polyomavirus(MCPyV)양성이었다. 그는 고객들 외과 넓은 현지 절제 목 림프절하고 성공적으로 치료과정 강도 변조 방사선입니다. 그의 항-NMDAR 뇌염은 리툭시 맵 치료시 느리지 만 꾸준한 개선을 보였다. 이 보고서에서,우리는 하이라이트의 잠재력과 관련된 합병증의 평가 및 관리 MCC 때 치료를 시작한 anti-NMDAR 뇌염 이후의 해석을 동시 MCPyV oncoprotein 항체 혈청 titers 영향을 받을 수 있습니다. 또한,고급 MCC 의 치료를 위해 면역 체크 포인트 억제제(ICI)를 고려할 때 기본자가 면역 PNS 의 적시 식별이 중요합니다. ICI 치료 전에 항 NMDAR 뇌염을 포함한 PNS 의 치료 및 면밀한 모니터링은 악화되거나 심지어 치명적인 신경 면역 관련 부작용의 가능성을 감소시킬 수 있습니다.

2. 사례 보고

59 세 남자의 역사를 가진 외상 후 스트레스 장애고 우울증 제시를 위한 평가 만져서 대량 왼쪽에서 뒤쪽 측면에 자신의 목는 성장의 과정을 통해 몇 개월입니다. 계산한 단층 촬영(CT)검사의 목 omnipaque 대비를 보여 주었 hyperdense 림이 대량에 맞는 환자의 만져 목에 이상 피하조직에 뒤 승모근 근육이다. 직경 1.5cm 까지의 크기에 이르는 trapezius 근육 앞쪽에있는 후부 삼각형의 여러 림프절도 CT 스캔에서 평가되었습니다(그림 1).

(a)

(b)

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림 1

(a,축 view)CT 검사와 대비를 보여 주었 hyperdense 둥근에서 질량을 피하조직의 왼쪽의 목,뒤 승모근,해당 환자의 만져 주요 질량(빨간살). (b,왕관 보기)여러 가지 림프절(빨간살)를 뒤에 삼각형 앞 승모근 크기에 이르기까지 최대 1.5cm 연에 CT 스캔합니다.

좋은 바늘 흡입 생(FNA)을 수행하였고 제대로 차별화된 암으로 신경 내분비기능을 확인하였에는 세포학. 뇌의 MRI 는 눈에 띄지 않았고,pet-CT 는 왼쪽 후부 목의 피하 지방에있는 결절이 FDG-avid 였음을 밝혀 냈습니다. 왼쪽 trapezius 근육은 목 왼쪽의 후부 측면에 6 개의 FDG 열렬한 결절을 가졌다. 환자는 1 주일 후 넓은 국소 절제술과 포괄적 인 5 급 후부 목 림프절 해부를 위해 수술실로 이송되었습니다. 일차 왼쪽 목 질량의 면역 조직 화학적 프로파일은 MCC 와 일치하는 특징을 나타냈다. 조직은 CAM5.2 및 p16 뿐만 아니라 주핵 점 유사 분포(그림 2)에서 시냅토 피신,크로 모 그라 닌 및 사이토 케라틴 20 에 양성이었다. 세포는 각질 7,p40,TTF-1,PAX8 및 칼시토닌에 대해 음성이었다. 상부 수준의 왼쪽 목 해부는 전이성 MCC 에 양성인 8 개의 림프절 중 3 개를 보여 주었고,왼쪽 아래 목 해부는 36 개의 림프절 중 6 개로 전이성 MCC 를 보여 주었다. 외측 확장은 검출되지 않았다. 기준선 항 메르켈 세포 패널 혈청 검사(Amerk,University Of Washington Medical Center)는 7440 표준 역가 단위(STU)에서 MCPyV oncoprotein 항체에 양성이었다. 기본 종양≤2㎝in diameter,그리고 그는 임상 및 radiologically 감지된 지역 림프절 전이었다 따라서 병리학적으로 개최로 단계 IIIB(T1pN1b)에 따라 AJCC8th edition.

(a)

(b)

(c)

(d)

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(b)
(c)
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Figure 2

(a) Magnification 400x, hematoxylin and eosin stain of the left neck; Merkel cell carcinoma primary tumor demonstrates numerous mitoses and neuroendocrine nuclei. (b)배율 200x,mcc 왼쪽 목 일차 강조 림프 혈관 침범. (c)배율 400 배,면역 조직 화학은 사이토 케라틴 20 에 대해 양성인 주핵 점 유사 면역 염색을 보여줍니다. (d)배율 40x,피하 조직에서 왼쪽 목의 mcc 원발 종양.

그의 절제술과 림프절 해부에 이어 보조 방사선 요법을 권장하고 그의 MCC 를 관리 할 계획이었습니다. 그러나,이전의 개시를 자신의 보조제선,환자에게 제시 emergency department(ED)의 외부병원으로 인해 발작 활동과 함께,두 가지 목격에서 발작 ED. 그는 전염성 증상이 없었으며 표현 실어증,운동 이상증,변경된 정신 상태 및 청각 환각을 나타 냈습니다. Levetiracetam(750mg)처음에 투여 두 번 매일,그리고 출력,그는 또 다른 generalized tonic-대성 발작이 대기실에서 마우스 오른쪽 단추로 양면 혀를 서로 물고 대변 자제할수 없음. 그는 ED 로 돌아와 levetiracetam1g 을 투여 받았다. 자신의 실어증하고 메모리의 장애를 계속하고,그 시작에서 경험적 형태로 포진 심플렉스 바이러스(HSV)뇌염 범위이지만,치료 중단으로 인해 급성 신부전 부상입니다. 머리 CT 와 뇌 MRI 는 눈에 띄지 않았습니다. 요추 천자는 정상적인 화학 물질을 보여 주었고 그의 CSF 수막 뇌염 패널은 모든 전염성 과정에 대해 음성이었습니다. 그는 자신의 실어증을 최소한으로 개선하면서 계속 동요하고 혼란스러워했습니다. 반복적 인 뇌 MRI 는 이상에 대해 눈에 띄지 않았습니다. 환자의 뇌척수액 면역증 위원회 반환에 대한 긍정적 NMDA receptor GluN1 항체(1:80 역가)및 부정적인에 대한 다른 신경체입니다. 그의 증상은 NMDAR 뇌염에 기인 한 것으로,그의 MCC 로 인한자가 면역 paraneoplastic 증후군 일 가능성이 있습니다. 그는 정맥 내 면역 글로불린의 5 일 과정을 받았으며 하루에 60mg 의 프레드니손에서 시작되었습니다. 그의 표현하는 실어증과 신경성 시험을 개선하고,그가 배출하여 재활 시설에 levetiracetam(500mg 하루에 두 번)및 divalproex(750mg 하루에 두 번). 이 병원의 신경 학적 추적 관찰에서,환자는 여전히 유의한인지 적자,특히 그의 단기 기억력에있었습니다. 그의 프레드니손 복용량을 천천히 줄이고 대신 리툭시 맵을 시작하기로 결정했습니다.

그의 외과 적 절제술 3 개월 후 PET-CT 는 좌측 평상 견갑골을 따라 두 개의 FDG-avid 결절을 보여 주었다. 그의 mcc 의 재발과 일치하는 그의 왼쪽 액와 림프절으로의 적당한 FDG 흡수가 또한 관찰되었다. 그의 AMERK 검사는 MCPyV oncoprotein 혈청 역가(2450STU)에서~67%감소한 것으로 나타났습니다. 이 기간 동안,그는 그의 항-NMDAR 뇌염에 대한 리툭시 맵의 두 가지 용량을 완료했다(그림 3). 그는 천천히 levetiracetam 과 divalproex 의 테이퍼. 그의 왼쪽 액와 덩어리의 FNA 는 MRI 에서 입증 된 전이성 뇌 질환의 증거가없는 전이성 MCC 를 확인했다. 그는 목과 왼쪽 axillae 에 강도 조절 방사선 치료(IMRT)를 시작했다. 이 단계에서 그는 자신의 기억력을 향상시키기 위해 일상 생활 활동에 대한 지원이 계속 필요했습니다. 그는 IMRT 를 성공적으로 마쳤으며 6 개월마다 투약 된 리툭시 맵을 계속 복용했습니다. 그의 최신 복용 후 몇 주 후,그는 단일 발작을 경험했습니다. 그는 levetiracetam 에서 다시 시작되었습니다. 후속 일상적인 뇌파 검사는 정상이었다. 그 AMERK 테스트는 계속 하락 추세를 210STU 남아 있지만 긍정적인을 위한 oncoprotein 항체 혈청(AMERK 의<74STU 은 음성으로 간주되)(그림 3). 그는 계속하여 따라야 할 모든 세 개월 가까운 모니터링으로 가득 차있는 몸 피부를 시험하고 감시 PET-CT 검사,는 것을 계속 위해 안심의 증거를 재발 또는 전이성 MCC 질환입니다. 그의인지 상태는 리툭시 맵에서 계속 개선되었으며,최근의 뇌 MRI 는 이상이없고 두개 내 전이성 질환의 증거도 없다.

림 3

임 환자의 임상 물론을 강조 외과 절단,방사선 및 MCPyV 체 패널 AMERK 결과에 대한 처리 및 관리의 고객 센터,뿐만 아니라 rituximab 주입에 대한 그의 부신 생물 자기 면역 뇌염에 걸립니다. 0 일째는 그의 초기 MCC 진단으로 설정됩니다. 빨강:진단;파랑:AMERK 역가;녹색: 넓은 국소 절제술,IMRT 및 리툭시 맵 주입(1g)을 포함한 MCC 및 뇌염에 대한 치료 중재;검은 색:발작;자주색:최신 후속 검사 및 뇌파 검사.

3. 토론

메르켈 세포 암종은 공격적이고 드문 신경 내분비 피부암입니다. 이 보고서는 하이라이트는 환자를 치료와 수술 치료와 IMRT 을 위해 지역적으로 전이성 MCC 달성 완료한 지역 컨트롤 임상 및 radiologically,일년에 결정적인 방사선 치료. 임상 정신과 신경학적 증상에서 우리의 환자들의 전형적인 안티-NMDAR 뇌염,일반적으로 특징으로 변경된 정신 상태,환각,구강악안면 dyskinesias,발작,그리고 자율 불안정하게 만듭니다. 그의 CSF 에서 항-NMDAR 항체의 검출은 선동 악성 종양으로 mcc 와 함께 paraneoplastic 발현을 가능하게한다. 큰 집단 연구 결과는 근본적인 종양과 관련된 부신 생물 anti-NMDAR 뇌염에 대부분의 경우 난소 기형이거나 또는 성숙한 미숙하다. 항-NMDAR 뇌염 환자에서 난소 기형 종의 신경 조직 성분은 NMDAR subunits 를 발현하는 것으로 나타났다. 몇 가지 이전의 경우는 설명 anti-NMDAR 뇌염과 관련된 신경 내분비 neoplasms 의 자궁,간,폐암,췌장,5 개 보고서 보여주는 종양에 대한 긍정적 NMDAR subunits(표 1).

문헌 검토의 PNS 과 연결된 진단 의 MCC 하이라이트 사례 보고서의 신경학적이고 눈에 띄는 정신 증상과 관련된 VGCC 와 반대로 후진타오(또는 ANNA-1)자가. Mcc 에 이차적 인 PNS 환자에서도 신경 섬유 또는 선조 신경계 구조에 대한 새로운 항체를 설명하는 사례가보고되었습니다(표 2). 우리는 MCPyV 양성 MCC 로 인한 paraneoplastic 발현으로 anti-NMDAR 뇌염의 드문 사례를보고합니다. 치료 자신의 뇌염으로 rituximab 을 복잡하게 해석의 AMERK MCPyV 혈청학 테스트 관리에 사용되는 바이러스 긍정적인 환자를 생산하는 사람 oncoprotein 체입니다. 는 oncoprotein 항체 테스트 일반적으로 얻은 2~3 개월 이내에 초기명 질병,기준을 설정하에서 바이러스 긍정적인 고객 센터 환자입니다. 성공적인 치료 후 oncoprotein 항체는 일반적으로 빠르게 감소하여 성공적인 치료 후 1 년 동안~90%감소합니다. 그러나 재발,전이 또는 종양 부담이 증가하면 역가가 빠르게 증가합니다. 치료 PNS 와 rituximab 에서 우리의 환자 복잡하게 해석의가 결과,우리에 대한 필요성을 강조한 연구와 탐험의 효과에서 항체 레벨을 추적하는 데 사용되는 고객 센터 부담을 환자에 있는 치료와 반대로 CD-20-감독 치료에 대한 PNS.

적절한 식별 및 처리의 근본적인 면역 PNS 은 중요한 승인을 고려할 때 ICI 치료법 같은 avelumab 및 pembrolizumab,의 처리를 위한 고급 MCC. 처리와 가까운 모니터링 PNS 포함 anti-NMDAR 뇌염,전 ICI 요법을 줄일 수 있습에 대한 잠재적인 악화 또는 치명적인 면역 관련 불리한 신경학적 이벤트입니다. PNS 는 전형적으로 빈약한 예후와 연관되고,ICIs 를 가진 처리에,이 환자는 그들의 PNS 의 악화가 있을지도 모릅니다. 심한 경우와 장기적 장애 뿐만 아니라 죽음에서 보고 되었다는 환자에서 항 PD1 억제제를 위한 폐암으로 인하여 악화의 기존의 자기 면역 PNS 증가와 함께,역가의 반대로 후진타오/ANNA-1 및 항-voltage gated potassium channel(VGKC)체입니다. 가 있었는 또한 2 개의 보고서의 경우는 심각한 장애와 죽음에서 환자에 nivolumab 및 pembrolizumab 을 위한 전이성 MCC 의 악화로 인해 기존의 반대로 후진타오/ANNA-1 및 항-VGKC 면역 PNS 및 nirAEs. 이러한 조건의 희귀 성을 감안할 때,mcc 와 관련하여 눈에 띄는 신경 증상의 설정에서 PNS 에 대한 인식이 매우 중요합니다.

약어

동

서면 동의에서 얻은 환자에 대한 출판물이 케이스 보고서 및 모든 첨부된 이미지입니다. 사례 보고서에 참여한 환자는 치료에 대한 승인을 받았습니다.

이해 상충

저자는이 기사의 출판과 관련하여 이해 상충이 없다고 선언합니다.

승인

Harvard Cancer Center Merkel Cell Carcinoma Patient Registry 는 Project Data Sphere(DMM,SZS)가 자금을 지원합니다. SZS 는 Mass General Cancer Center Cutanic Oncology Research Fellowship 의 지원을 받았다. JJL 은 Phyllis&Jerome Lyle Rappaport Foundation Fellow 와 McCance Nih/NINDS:K08NS101084-01 을 통해 K08 교부금으로 Mgh 신경학과의 변형 학자.