인구 통계 및 가족사

의 총 130 환자 리 증후군 연구에 등록 했는데,그들 중 11 형제 쌍이다. 약간의 남성 우세가있었습니다(78 명의 남성;52 명의 여성). 대부분의 환자들 유럽(73.1%),다음에 북 아프리카인(9.2%),터키(3.8%),쿠르드족(2.3%)및 다른 민족(11.6%).

부모의 consanguinity 는 24 명의 가족에서 31 명의 환자에게 존재했다. 이들은 유럽(n=7),북 아프리카(n=7),터키(n=4),쿠르드족(n=2),파키스탄(n=2),레바논(n=1)및 이라크(n=1)입니다. 리 증후군의 기준을 충족시키지 못한 미토콘드리아 장애의 존재는 리 증후군 환자 중 3 명에게 형제 자매에서보고되었습니다. 그 중 두 명은 신생아 뇌증이있는 사람과 영아 성 심근 병증이있는 사람 중 한 명은 일찍 사망하고 부검은 수행되지 않았다. 세 번째 의미하는 형제자매 임상적 특징으로하고 물과 비슷한 그의 형과 리 증후군,그러나 없이 neuroimaging 연구 결과 설명에서 우리의 포함 표준(ii).

비정상적인 신경학적 연구 결과 보고서 세 가지의 어머니와 아이들에게 리 증후군,실시 동 돌연변이 자신의 아이들-두께 PDHc 부족과 하나 병원에서 돌연변이 MT-ATP6. 중 하나 이러한 어머니의 고통에서 병증과 운동 실조,하나의 어머니가 의도적이 떨림,과반의 더 낮은 사지,pes cavus 고 어려움에서 발 뒤꿈치에 산책,그리고 세 번째 어머니가 모두 의도적 인 휴식을 떨림.

주 산기 병력

19 명의 환자(14.6%)가 조산아로 태어났다. 가장 임신했다는 평온(77.7%);가장 일반적인 원인을 복잡하게 임신을 했다 자간전증 고소증. 13 명의 환자(10.0%)는 재태 연령에 대해 작게 태어 났으며,2 명의 환자는 자궁 내 성장 제한을 제시했다. 소두증은 6 명의 환자(4.6%)에서 출생시 분명했다. 1,5 및 10 분에 Apgar 점수의 중앙값은 9-9-10(Q25:7-9-9;Q75:9-10-10)이었다. 아홉 명(6.9%)했 호흡기 어려움에서 출생,누구의 팔 필요한 다음과 같은 개입:삽관/환기(n=4),산소 마스크(n=2)및 코 CPAP(n=2). 30 환자(23.1%)었다고 보고 있었는 병리학에서 표지판이 출생에서 호흡기에 어려움 있었력저하/환자중(n=7);심장 합병증(n=5);유산증(n=4);먹이를 빨아/어려움(n=3); dysmaturity(n=2);저혈당(n=2);hyperbilirubinaemia(n=2);hyperammonaemia(n=2);간질성 발작(n=1);안압(n=1);구축(n=1),형 기능(n=1)증가 젖산염 플라스마와 hyponatraemia(n=1)입니다.

진단 검사에서의 질병 발병 및 연령

질병 발병의 중간 연령은 7 개월이었고,80.8%는 2 세까지 제시되었다(그림 1). 발병 연령과 관련하여 성별 간 차이는 관찰되지 않았다(p=0.775). 질병의 주 산기 발병은 17 명의 환자에서보고되었다(13.3 명의 환자가 자궁 내 발병이있는 것으로보고 된 반면,1%). 중 하나 이러한 환자 심비대와 확대는 심와 germinolytic 낭종에서 태아의 초음파뿐만 아니라,근력 저하와 유산증에서 출 유전적 원인이 환자에서는 아직 알 수 없습니다. 두 번째 환자를 보고 자궁내 발병으로 제시 경축에서 탄생했다는 아프가 점수의 2-5-8 및 호흡기 합병증을 필요로 삽관. 이 환자는 SUCLA2 돌연변이가있는 것으로 밝혀졌습니다. 세 번째 환자는 MT-ND3 관련 Leigh 증후군과 알려지지 않은 주 산기 병력이 있었다.

의 평균 나이 질병 발병.

환자와 함께 최신의 나이의 발병 위의 90%이 시대의 발병의 배포를 포함하는 모든 환자-13 는 환자의 연령과 발병 위 4.9 년입니다. 그들의 임상 프리젠 테이션 및 질병 경과는 표 1 에 요약되어있다.

환자들의 훌륭한 진단 테스트에 대한 의심 미토콘드리아에 질병의 평균 나이 2.3 년(interquartile range Q25-Q75:0.8-6.3 년). 질병 발병에서 진단 검사까지의 중간 경과 시간은 0.9 년(쿼터 간 범위 Q25-Q75:0.2-3.1 년)이었다.

임상 특징에서 발병

리 증후군을 제시하는 처음으로 이상 모터 연구 결과에 대부분의 환자(82.8%). 다른 일반적인 기능이 이상한 눈 결과(25.0%),먹이를 빨아/어려움(14.1%),간질성 발작(13.3%)및 번창하는 실패(10.2%). 발병시 연령과 관련하여 발병시 임상 특징이 그림 2 에 묘사되어있다.

Overview 의 임상적 특징에서 시작합니다.

임상 기능을 통해 질병은 물론

의 개요를 환자의 임상 특징은 다음과 같 표 2. 가장 흔한 임상 특징은 비정상적인 운동 소견(99.2%)이었고 비정상적인 안구 소견(60.8%)이 뒤 따랐다(표 2). 환자의 절반 이상이 질병이 진행되는 동안 적어도 3 개의 영향을받는 장기 시스템을 가지고있었습니다. 가장 빈번하게 관련된 세 가지 시스템은 운동,시각 및 위장 시스템이었습니다(표 2).

비정상적인 모터 연구 결과

력저하였는 가장 일반적인 모터를 찾는(74.6%),뒤 비정상적인 힘줄 반사(47.7%)과 디스토니아(44.6%)(표 3). 가장 일반적인을 제시하 모터 기능을 근력 저하에서 볼 59.2%,비정상적인 힘줄 반사(14.6%)및 운동 장애(12.3%)(추가 파일 2:테이블 S2). 리 증후군의 발병시 운동 소견과 발병시 나이 사이의 관계는 그림 3 에 나와 있습니다. Dystonia, spasticity, hypertonia and choreoathetosis were less frequent at onset but developed later in the disease course (Additional file 2: Table S2).

Abnormal motor findings at onset in relation to age of onset.

비정상적인 눈 결과

비정상적인 눈 결과에 존재 79 환자(60.8%),가장 널리 인 nystagmus(23.8%),다음 사시(19.2%),시각장애인(16.2%),광섬유 위축(14.6%),ptosis(13.1%)및 ophthalmoplegia(12.3%).

간질 발작

간질 발작했다보고서 51 환자(39.2%)과에 따라 분류 ILAE 다음과 같다:일반화 발작(22.3%),초점에 발작(14.6%)및 간질경련(6.1%). 일반화 된 발작 환자의 하위 그룹에서 8 명의 환자에서 근 간질 발작이보고되었고 3 명의 환자에서 간질이 없었다. 항 간질 치료에 대한 내성은 16 명의 환자에서보고되었다.

호흡기능

호흡기전에 존재 37.7%으로 환기 및/또는 비정상적인 호흡 패턴은 가장 널리 유형(20.0%)에 의해 다음,apnoea(16.1%),방해 또는 제한적인 호흡기 질환(13.8%)및 중앙 저 환기(10.0%).

심장 기능 장애

심장 기능 장애는 23 명의 환자(17.7%),절반 이상이 비대증 성 심근 병증(9.2%)을 앓고있다. 부정맥/전도 결함은 5 명의 환자에서보고되었고 2 명의 환자에서 확장 된 심근 병증이보고되었다.

다른 임상적 특징

59 환자 발현과 함께 어려움을 공급하(45.4%)에 충분을 필요로 하는 튜브를 먹이(20.0%)및/또는 위루(33.0%). 정신 지체는 48 명의 환자(36.9%)에서 발견되었다. 의 심각도 정신지체로 분류되었에서 온화한 환자 11,온 17,심각 15,깊은 세 가지고 지정되지 않음 두 가지 환자입니다. 청력 장애는 25 명의 환자에서 확인되었으며 22 명에서 감각 신경성이었고 2 명에서 전도성이었고 한 명에서 혼합되었다. 간기능 장애 존재에 16 명(12.3%),높은 간 트랜스 아미나에서 12;구조적 이상에 의해 정의된 초음파 또는 생검을 포함하여,간 지방증 및/또는 섬유에는 네 가혹한 간에 실패를 두고 간비대에서 두 개의 환자입니다. 소두증은 15 명의 환자(11.5%)에서 나타났다.

빈도의 내림차순으로보고 된 다른 결과는 다음과 같습니다: 위장 장애-포함하여 변비,설사,dysphagia,구토,위염,거대결장,장 마비(11.5%);음(11.5%);증/과도한 땀(9.2%);motor 지연(9.2%);말초 신경병(6.9%);척추측만증(6.9%);음성 지연(6.1%);신기능 장애(5.4%);수면장애(2.3%);저체온/고온(2.3%);정신 장애(1.5%) 고 haematological 에서 기능 장애 환자 중 한 명이 있었 b-thalassaemia 미성년자와 다른 개발하는 빈혈과 혈소판 이후에는 질병은 물론입니다.

생화학 적,조직 학적 및 유전 적 소견

주요 생화학 적,조직 학적 및 유전 적 소견은 표 4 에 요약되어있다. 25%의 환자 사용 가능한 젖산 값이 있었 최대 젖산에서 혈액 및/또는 뇌척수(CSF)또는 아래와 같 2.4mmol/l 는 것으로 간주 되었다 정상입니다. 질병 과정 전반에 걸쳐 정상적인 젖산 수치를 가진 환자 중 10 명의 환자가 유 전적으로 확인 된 질병을 가지고있었습니다(표 4). CSF 에서 상승 된 젖산염(>2.4mmol/l)와 관련이 있었의 발병 초기 레이 증후군기 전에 6 개월 동안의 나이(p=0.013),존재의 근력 저하(p=0.002),급성 악화로 그리고/또는 재발(p=0.014),뇌간에 병변 neuroimaging(p=0.002)및 부재의 디스토니아(p=0.011). 아무 상관이 젖산염 수준에서 뇌척수액 및 발작의 역사,비정상적인 임상 연구 결과 다른 이력저하,특정 neuroimaging 연구 결과는 또는 생존에 결과입니다.

비정상적인 호흡 체인을 효소 활동에서 발견되었의 70%검사의 환자와 가장 일반적 인 단지 내가 부족입니다. 근육에 비정상적인 조직 학적 소견이있는 57 명의 환자 중 24 명에서 다음 중 적어도 하나가 발견되었습니다: 시토크롬 c 산화 효소 결핍,숙신산 탈수소 효소 결핍,비정형 적색 섬유 및 비정상적인 미토콘드리아 증식 징후. 유전 적 병인은 핵 DNA 돌연변이가 미토콘드리아 DNA 돌연변이(각각 37.7%및 21.5%)보다 훨씬 더 흔한 77 명의 환자(59.2%)에서 확인되었다(표 4).

급성 악화

이 연구는 인구는 다음에 대한 평균 시간 9.6 년에서 질병 발병. 총 56.9%의 환자가 질병 과정에서 입원을 필요로하는 적어도 하나의 급성 악화를 경험했으며 43.전년도 동안 8%. 이 중 4 분의 1 은 전년도 동안 적어도 3 건의 악화가있었습니다. 입원 환자의 39.2%에서 집중 치료가 필요했습니다. 주요 원인의 급성 악화되었염(60.8%),기타 원인이 포함된 호흡증(13.5%),뇌졸중 같은 에피소드(4.0%)및 영양 또는 탈수(4.0%).

생존 상태

53 환자들이 살아에서의 시간을 데이터 분석(40.8%),51 죽었(39.2%)26(20.0%)잃었을 따릅니다. 사망시 평균 연령은 2.4 세(범위:1 개월-21 세)였다. 질병 발병에서 사망까지의 경과 된 중간 시간은 1.8 년이었다. 주요 원인의 죽음 호흡기계 합병증(51.0%),의 진행 리 증후군(17.6%)또는 감염(17.6%). 연구 집단에 대한 생존 분석은 그림 4 에 나와 있습니다.

Kaplan-Meier 생존 곡선.

과 관련된 요소들을 급성 악화 및/또는 타락

다음과 같은 요인 분석을 사용하여 변량 분석:성별,연령에서 발 아래에 대 위 6 개월,병리학 표지판에서 출생,복잡 IV 부족,유전으로 확인되는 질병,미토콘드리아 DNA 돌연변이,원자 돌연변이,존재의 특정한 유전적인 결함을(즉,SUCLA2;SLC19A3; SURF1;MT-ATP6; 미토콘드리아 NADH 효소 subunits1~6),근육병리학,뇌간전에 neuroimaging,기초핵 역기능에 혼자 neuroimaging 의 존재는 다음의 임상적 특징-dystonia,운동 실조,간질 발작,심장 역기능,실패 번창,간기능 장애. 이들의 존재,병리학 표지판에서 탄생 및 역사의 간질 발작을 보여준 중요한 연결은 더 높은 발생의 급성 악화 및/또는겠습니다. 의 존재에 기초 중추 역기능에 혼자 neuroimaging 크게 관련된 낮은 발생의 급성 악화 및/또는겠습니다.그런 다음 다중 로지스틱 회귀 분석을 사용하여 이러한 요인을 테스트했습니다. 이 확인되는의 존재 병리학 표지판에서 탄생 및 역사의 간질 발작은 크게 두 가지 요인과 관련된 높은 발생의 급성 악화로 그리고/또는 재발(p=0.0081 및 p=0.0005,각각).

과 관련된 요소들이 생존

같은 요인 분석에 대한 그들의 협회와 환자의 생존,함께 급성 악화의 발생/재발과 요구 사항의 집중 치료. 다 변량 분석 것으로 다음과 관련이 가난한 생존의 발 아래와 같거나 6 개월의 역사를 간질 발작,실패 번창하고,입원에 집중치료,유전으로 확인되는 질병,SLC19A3 돌연변이 있습니다.8993T>g 돌연변이,surf1 돌연변이 및 신경 영상에서의 뇌간 병변. 다변량 분석을 확인하는 시대의 개시하기 전에 6 개월 동안,실패 번창,뇌간에 병변 neuroimaging 과 요구 사항의 집중 치료는 예측의 가난한 생존 경우(그림 5,6,7 및 8,추가적인 파일 3:도 S1).

Kaplan-Meier survival curve 에 대한 질병 발병하기 전에 대한 후 6 개월이 있다.

Kaplan-Meier survival curve for those patients with versus without history of failure to thrive.

Kaplan-Meier survival curve for those patients with versus without history of treatment in intensive care unit (ICU).

Kaplan-Meier survival curve for those patients with versus without brainstem lesions on neuroimaging.