월 2019,클러스터의 심각한 폐렴의 경우는 원인을 알 수없는에서 보고 되었 우한,후베이성,중국에 있습니다. 초기 클러스터가 역학적으로 연결된 해산물 도매 시장에서 우한,많은 초기 41 는 경우가 나중에 보고 알려진 노출 시장(1). 소설형의 코로나에 속하는 동일한 가족의 원인 바이러스 sars(SARS)및 중동 호흡기(MERS)뿐만 아니라,4 인간의 코로나 감기와 관련,이 절연 낮은에서 호흡기 샘플의 4 개의 케이스에 7 월에 2020(2). 바이러스로 감염,심각한 급성 호흡기 증후군 코로나 2 개(SAR-CoV-2),할 수 있도 증상이 없거나 할 수 있는 결과에서 심한 가벼운 증상이 질병(코로나 질병 2019)(3). 30 월,2020 년 세계보건기구 선언 SAR-CoV-2 발생을 구성한 공공 건강상의 국제적인 관심사,그리고 80 개 이상의 000 확인되는 경우는 있었다보고 세계적으로의 월 28 2020(4,5). 2020 년 1 월 31 일,미국 질병 통제 예방 센터는 중국 후베이 성에서 귀국하는 모든 시민들이 최대 14 일(6)동안 의무 검역을받을 것이라고 발표했습니다.

COVID-19 에 대한 잠복기에 대한 우리의 현재 이해는 제한적입니다. 초기에 따라 분석 88 확인된 경우에서 중국 지방 외에 우한,에 데이터를 사용하여 잘 알려진 여행과에서 우한 견적 노출 간격을 표시 평균 배양의 기간 6.4 일(95%CI,5.6 7.7 일),의 범위와 2.1 11.1 일(7)입니다. 무한 이외의 158 건의 확인 된 사례를 기반으로 한 또 다른 분석은 5.0 일(ci,4.4~5.6 일)의 중간 잠복기를 2~14 일(8)의 범위로 추정했다. 이러한 추정치는 일반적으로 중국에서 확인 된 10 건의 사례로부터의 추정치와 일치합니다(평균 잠복기,5.2 일)및 증상 발병이 Wuhan(1)에서 가정 된 노출 후 3~6 일 후에 발생한 COVID-19 의 가족 성 클러스터의 임상 보고서로부터. 이러한 추정은의 잠복기 기간의 사스 CoV-2 도 라인에서의 사람들과는 다른 알려진 인간의 코로나,포함하여 SARS(평균 5 일;범위,2-14 일),MERS(평균,5 7 일;범위,2-14 일),비 SARS 인간의 코로나(평균 3 일;범위,2~5 일)입니다.

의 잠복기는 알릴 수 있는 여러 중요한 공공 보건 활동에 대한 감염성 질환을 포함하 모니터링 활성화,감시,제어 및 모델링. 능동적 인 모니터링은 잠재적으로 노출 된 사람이 지역 보건 당국에 연락하여 매일 건강 상태를보고해야합니다. 이해의 길이는 활동 모니터링하는 데 필요한 위험을 제한 없는 사스 CoV-2 염은 건강을 위해 필요 부서를 효과적으로 사용하여 제한된 리소스입니다. 이 기사에서는 COVID-19 의 잠복기와 다른 활성 모니터링 시나리오에서 놓친 증상 감염 수에 대한 추정치를 제공합니다.

방법

데이터 수집

우리는 검색에 대한 뉴스 및 공중 건강의 보고서를 확인 COVID-19 경우 지역에서 알려진 사회에 전송을 포함하여,지방,지역,국가는 외부 Hubei. 우리는 영어와 중국어로 된 보고서를 검색하고 COVID-19 의 잠복기를 추정하는 데 필요한 데이터를 추상화했습니다. 두 명의 저자가 각 사례 보고서의 전체 텍스트를 독립적으로 검토했습니다. 불일치는 토론과 합의에 의해 해결되었습니다.

각각의 경우에 대해,우리는 sars-CoV-2 에 가능한 노출 시간,모든 증상 발병,발열 발병 및 사례 탐지를 기록했습니다. 사건의 정확한 시간은 가능할 때 사용되었다;그렇지 않으면 각 사건의 가능한 간격에 대해 보수적 인 상한과 하한을 정의했습니다. 대부분의 경우 간격의 가능한 사스 CoV-2 출되었으로 정의된 시간 사이의 가능한 초기에 도착하고 최신 가능한 출발에서 무한. 한 경우에 없는 여행의 역사를 무한하지만 가정에 노출을 감염성 사람,간격의 가능한 사스 CoV-2 출되었으로 정의 가능한 최대 간격에 노출의 감염자 포함기 전에 시간 전염하는 사람이었다는 증상. 우리는 전송 순서가 불분명 할 때 알려진 클러스터(예:함께 여행하는 가족)내에서 계속 노출 될 가능성을 허용했습니다. 우리는 노출이 항상 증상 발병에 선행한다고 가정했습니다. 는 경우 우리를 확인할 수 없는 최신의 노출 시간에서 사용 가능한 경우에 보고서,우리는 우리 정의 상한 노출의 간격을 가능한 최신 시간의 증상 발현이다. 을 때 가능한 한 빠른 시간의 노출을 확인할 수 없,우리는 정의로 1 월 2019,날로 증상 발병에 최초로 알려진 경우(1);우리가 수행한 민감도 분석에 대한 선택의 이 보편적인 낮은니다. 을 때 가능한 한 빠른 시간의 증상을 개시할 수 있 결정되지 않을 수 있으며,우리는 우리는 그것을 빠른 시간의 가능한 노출이 있습니다. 가능한 증상 발병의 최신 시간을 결정할 수 없을 때,우리는 가능한 사례 탐지의 최신 시간이라고 가정했다. 연령,성별,거주 국가 및 가능한 노출 경로에 대한 데이터도 수집되었습니다.

통계 분석

사례가 sars-CoV-2 에 대한 노출 간격과 증상 발병에 대한 정보가있는 경우 분석에 포함되었습니다. 우리는 이전에 설명한 파라 메트릭 가속 실패 시간 모델(13)을 사용하여 인큐베이션 시간을 추정했습니다. 에 대한 우리의 기본 분석을,우리는 것으로 간주 배양 시간은 다음과 같이 로그 정상 유통에서 볼 수 있듯이,다른 급성 호흡기 바이러스 감염(12). 우리가 맞는 모델에는 모든 관찰,뿐만 아니하는 경우만 환자열에만 감지 내부 또는 외부 중국 본토에서 하위 집합을 분석한다. 마지막으로,우리는 또한 3 개의 다른 일반적으로 사용되는 잠복기 분포(감마,Weibull 및 Erlang)에 적합합니다. 우리는 각 모델에 대한 부트 스트랩 된 CIs 와 함께 중간 인큐베이션 시간과 중요한 퀀틸(2.5th,25th,75th 및 97.5th 백분위 수)을 추정했습니다.

를 사용하여 이러한 추정은의 잠복기는,우리는 우리 정량화 예상되는 숫자의 발견되지 않은 증상의 경우에 적극적인 모니터링 프로그램에 적응 방법에 의해 상세한 제국과 동료(14)입니다. 우리가 차지를 위한 다양한 기간의 활성 모니터링 프로그램(1 28 일)며 개별적인 위험이 감염 증상(저위험:1-in-10 000 염의 기회를;매체험:1-in-1000 기가 고위험:1 에 100 기가 감염된:1-1 개의 기회가). 각 부트스트랩을 설정의 매개 변수 추정 로그에서 정상적인 모델을 우리는 계산 확률이 감염 증상이 개발한 후에 활성 모니터링 프로그램의 길이를 지정한 위험 수준입니다. 이 모델은 보수적으로는 사람에 노출된 사스 CoV-2 기 전에 바로 활성 모니터링 프로그램이라고 가정한 뒤이은 증상의 경우 개발 하는 활성 모니터링합니다. 우리는 각 활성 모니터링 시나리오에 대해 감지되지 않은 증상 사례의 예상 수의 평균 및 99 백분위 수를보고합니다.

모든 추정치는 증상을 일으킨 사람을 기반으로하며,이 연구는 SARS-CoV-2 로 무증상 감염에 대한 추론을하지 않습니다. 분석 수행되었을 사용하여 coarseDataTools 및 activemonitr 패키지에서 R 통계 프로그래밍 언어 버전 3.6.2(R 에 대한 기초 통계 컴퓨팅). 모든 코드와 데이터는https://github.com/HopkinsIDD/ncov_incubationhttps://zenodo.org/record/3692048에서 제출 시 릴리스)(15)에서 사용할 수 있습니다.

역할의 자금원

연구 결과 및 결론에 이 원고는 저자의하지 않을 나타내는 전망의 미국 Centers for Disease Control and Prevention,국립 연구소는 알레르기 및 전염병,국립 연구소의 일반적인 의료 과학,the Alexander von Humboldt Foundation. 기부자에 역할이 없다고 연구 디자인,데이터 수집 및 분석을 준비의 원고를 투고 또는 결정을 제출한 원고를 게시합니다.

결과

우리는 2020 년 2 월 24 일(표 1)이전에 후베이 성 외부에서 발견 된 확인 된 SARS-CoV-2 감염으로 181 건의 데이터를 수집했습니다. 이 중 69 명(38%)은 여성,108 명은 남성(60%),4 명(2%)은 알려지지 않은 성별이었다. 평균 연령은 44.5 세(분위 간 범위,34.0~55.5 세)였다. 사례는 중국 본토 이외의 24 개 국가 및 지역(n=108)과 중국 본토 내 25 개 지역(n=73)에서 수집되었습니다. 대부분의 경우(n=161)우한에 여행 또는 거주의 알려진 최근 역사를 가지고 있었다; 다른 사람들은 후베이 출신의 여행자 또는 알려진 감염이있는 사람과 접촉 한 증거를 가지고있었습니다. 사람들 사이에서 개발한 증상,지역 사회에서 중간에서 증상 발병 입원했 1.2 일(범위,0.2 29.9 일)(그림 1).

표 1. 적 특성을 가진 환자의 확인 COVID-19 에 포함되어 이러한 분석(n=181)*

로그인 피팅-정상적인 모델을 모든 경우에,우리는 예상의 평균 배양의 기간 COVID-19 수 5.1 일(CI,4.5 5.8 일)(그림 2). 우리는 2 보다 적은 것으로 추정했습니다.5%의 감염된 사람이 보여 증상에서 2.2 일(CI,1.8 2.9 일)의 노출,그리고 증상 발병 이내에 발생할 것 11.5 일(CI,8.2 15.6 일)97.5%의 감염된 사람입니다. 분산 파라미터의 추정치는 1.52(CI,1.32 내지 1.72)였고,추정 평균 잠복기는 5.5 일이었다.

하 제어가 가능한 편견의 증상에서 기침이나 목이에 의해 발생했을 수 있습니다 다른 일반적인 병원체,우리는 같은 수행에 대한 분석 하위 집합의 경우 알려진 시간의 열병 발병(n=99)를 사용하여 시간에서 노출을 개시로 발열의 배양 시간입니다. 우리가 예상의 평균 배양하는 기간 열병 발병하여 수 5.7 일(CI,4.9 6.8 일)2.5%사람의 경험하고 발열에 2.6 일(CI,2.1 3.7 일)97.5%가열에 12.5 일(CI,8.2 17.7 일)의 노출이 있습니다.

기 때문에 가정의 발생에 대해 로컬 전송하고 따라서의 기간 동안 노출 가능성을 적을 수 있습니다 회사는 중국내에,우리는 또한 분석된 경우에만 발견되는 외부 중국 본토(n=108). 평균 배양 기간을 위한 이러한 경우었 5.5 일(CI,4.4 7.0 일),와 95%의 범위에서 걸쳐 2.1(CI,1.5 3.2)14.7(CI,7.4 을 22.6)일입니다. 또는,사람을 왼쪽 본토할 수 있습니다 중국의 하위 집합을 나타내는 사람 이상으로 잠복기는,사람할 수 있었을 여행하기 전에 국제적으로 증상 발병 중국 내에서,또는 사람을 선택할지도 모른 지연 보고 증상이 될 때까지 그들은 중국이다. 기반 사례에 대한 내부 감지는 중국 본토(n=73),중간은 잠복기는 4.8 일(CI,4.2 5.6 일),95%의 범위 2.5(CI,1.9 3.5)9.2(CI,6.4 12.5)일입니다. 이러한 민감도 분석의 전체 결과는 부록 표 1 에 제시되어있다.

부록 표 1. 백분위의 사스 CoV-2 배양 기간에서 선택한 민감도 분석*

우리가 맞는 일반적으로 사용되는 다른 매개 변수화의 잠복기(감마,Weibull 분포,Erlang 분포). 이러한 대체 매개 변수화에 대한 잠복기 추정치는 로그-정상 모델에서 얻은 것과 유사했다(부록 표 2).

부록 표 2. 수 추정치를 위한 다양한 파라미터 분포의 배양에 기간의 사스 CoV-2 를 사용하여 181 확인된 경우*

주어진 이러한 추정은의 잠복기는,우리는 예측의 수는 증상 감염 우리가 기대하는 것이를 놓치지의 과정에 적극적인 모니터링 프로그램입니다. 우리는 노출 후 증상 감염이 발생할 확률이 1 대 100 인 경우 위험이 높은 사람으로 분류했습니다. Active 모니터링 프로그램으로 지속적인 7 일 이상의 수는 증상 감염을 놓쳤는 모든 10 000 은 위험이 높은 사람 모니터링 21.2(99 백분위,36.5)(표 2 와 그림 3). 14 일 후,고위험군 중 추가 증상 감염이 발견되지 않을 가능성은 매우 낮습니다(평균,10 000 명당 1.0 발견되지 않은 감염). 그러나,실질적인 불확실성 유지의 분류에서는 사람으로서”높음”,”매체”또는”낮은”위험에 대한되는 증상이며,이 방법을 고려하지 않습의 역할 증상 감염. 우리는 응용 프로그램을 만들었습을 예측의 비율을 놓쳤 COVID-19 경우에서 어떤 활성 모니터링까지의 기간 100 일 및 각종 인구의 위험 수준(16).

표 2. 예상 수는 증상의 사스 CoV-2 감염된 것이 발견되지 않은 동안 활성 모니터링 주어진 다양한 감시 기간 및 위험이 감염 증상 후에 노출*

토론

우리는 현재 추정치의 잠복기를 위한 소설 코로나 질병(COVID-19 일)등장에서 우한,후베이성,중국,2019. 우리가 예상의 평균 배양의 기간 COVID-19 수 5.1 일 기대하는 것이 거의 감염된 모든 사람들이 증상은 이렇게 12 일 이내에 감염. 우리는 미국 질병 통제 및 예방 센터(14 일)가 권장하는 현재 적극적인 모니터링 기간이 증거(6)에 의해 잘 뒷받침된다는 것을 발견했습니다. 증상이있는 질병은 흔히 병원체의 전염과 관련이 있습니다. 그러나 최근 증거의 사스 CoV-2 전송에 의해 약간의 징후와 증상이 없는 사람(17,18)우리는 그 시간에서 노출의 발병 감염성(잠 기간)될 수 있습보다 짧은 잠복기 예상으로,여기에 중요한 의미를 전송 dynamics.

우리의 결과는 잠복기의 다른 추정치와 광범위하게 일치합니다(1,7-9). 우리의 분석에 기초한 것이며 181 확인 COVID-19 경우,더 보수적인에 대한 가정의 가능한 창의 증상이 발병하고 잠재적인 위해 계속 노출을 통해 전송 클러스터는 외부 무한. 의 주의 사용은 고정 배 증상이 발병,사용되는 것으로서의 3 4 기 전에 분석을 것입니다,잘의 잠복기는 배포에 의해 하나 줄 가능한 최대의 잠복기는(있을 경우 가능한 한 빠른 시간의 증상이 발병 사용)또는 증가 가능한 최소한의 잠복기면(중간 지점이나 가능한 최신 시간의 증상이 발병 등)이다. 따라서 증상 발병 창을 사용하면 가능한 잠복기의 전체 분포를보다 정확하게 설명합니다.

지만 우리의 결과 지원을 현재에 대한 제안의 길이 격리 또는 활동 모니터링의 명 잠재적 노출된 사스 CoV-2,더 이상 감시 기간을 정당화 될 수 있습 극단적인 경우에. 하는 사람들 사이에서 감염된 현상을 개발할 것입,우리가 기대하는 101 10 000(99 백분위,482)그렇게 할 것입이 끝난 후 14 일 모니터링 기간(표 2 와 그림 3),와 우리의 분석을 배제하지 않는 이 예상되는 높습니다. 하지만 그것은 필수적인 무게 비용을 연장 활동 모니터링하거나 격리에 대한 잠재적인 인식이나 비용이의 실패를 식별하는 증상이 될 수 있습 고 위험 시나리오를(예를 들면,건강 관리는 작업자 보살핌에 대한 COVID-19 일하면서 환자를 착용하지 않 개인용 보호장비)할 수있는 신중한 기간을 연장 활동 모니터링합니다.

이 분석에는 몇 가지 중요한 한계가 있습니다. 우리의 데이터에는 노출 및 증상 발병 간격에 관련 불확실성이있는 초기 사례 보고서가 포함됩니다. 우리가 사용하 보수적인 범위의 가능한 노출을 증상 발병하는 정확한 시간이었다 알려져 있지 않지만,가 될 수 있습니다 추가 부정확성에서 이러한 데이터는 우리가 고려되지 않습니다. 우리가 독점적으로 간주보고,확인된 경우 COVID-19 일할 수 있는 overrepresent 사람이 병원에 입원하고 다른 사람들과 함께 가혹한 현상이지만 우리는 비율의 가벼운 경우 감지 증가했으로 감시 및 모니터링 시스템이 강화되었습니다. 잠복기 위해 이러한 심한 경우의 것과 다를 수 있습니다 적게 가혹하거나 무증상 감염 없는 일반적으로 적용 가능한 측정을 위한 그 증상이 감염되고 있습니다.

우리의 모델은 가정은 일정한 위험에 대한 사스 CoV-2 염에서 무한에서는 1 월 2019 30 월,2020 년 날짜에 따라 증상이 발병의 첫 번째 알려진 경우 그리고 마지막으로 알려진 노출 가능성에서 무한에서 우리의 데이터를 설정합니다. 이것은 단순화염의 위험을 주는 발발에서 이동 가능성이 일반적인 소스 발생과 관련된 해산물 시장으로 인한 전송합니다. 더욱이,38 개의 SARS-CoV-2 게놈의 계통 발생 학적 분석은 바이러스가 2019 년 12 월(19)이전에 순환되었을 수 있음을 시사한다. 테스트 감도의 우리의 견적을하는 가정이,우리가 수행된 분석가 알 수 없는 경우 낮은 범위에 노출되었을 설정하는 1 월 2018 년 전년보다 일찍에서 우리의 주된 분석이다. 변경 이러한 가정은 효력에 견적의 평균(0.2 일 이상 대한 전반적인 추정)및 97.5th 변위치(0.1 일 이상)의 잠복기. 데이터 세트와 같은 우리는 우리가 우리가 충분한 관찰과 잘 정의된 최소 및 최대 잠복기간이 많은 경우 확장,유니버설 하는 작은 베어링에서 전반적인 추정치입니다.

이 연구는 sars 와 유사한 약 5 일의 COVID-19 에 대한 중간 잠복기에 대한 추가 증거를 제공합니다. 가정하면 감염 발생의 개시에 모니터링을,우리의 추정을 제안하는 101 의 모든 10 000 경우 현상을 개발할 것입 14 일 후에의 활성 모니터링 또는 검역에 있습니다. 이 비율은 허용에 따라 예상되는 위험에 대한 감염에 있는 인구 및 모니터링으로 간주에 대한 판단의 비용을 누락된 경우(14)입니다. 이러한 결합의 판단으로 견적을 제시 여기에 도울 수 있는 공공 보건 당국을 설정하는 합리적인 증거 기반 COVID-19 일 제어 정책입니다.