abstrakt

jernmangelanæmi repræsenterer et stort folkesundhedsproblem, især hos spædbørn, små børn, gravide og kvinder med tunge menstruationer. Oral jerntilskud er et billigt, sikkert og effektivt middel til at øge hæmoglobinniveauet og genoprette jernlagre for at forhindre og korrigere jernmangel. Mange præparater er tilgængelige, varierer meget i dosering, formulering (hurtig eller langvarig frigivelse) og kemisk tilstand (jern-eller jernform). Debatten om fordelene ved jernholdige versus jernformuleringer er i gang. I denne litteraturgennemgang evalueres tolerabiliteten og effektiviteten af jernholdige versus jernformuleringer. Vi fokuserede på undersøgelser, der sammenlignede jernholdige sulfatpræparater med jernjern polymaltosekomplekspræparater, de to fremherskende former for anvendt jern. Nuværende data viser, at jernsulfatpræparater med langsom frigivelse forbliver den etablerede og standardbehandling af jernmangel, uanset indikationen, i betragtning af deres gode biotilgængelighed, effekt og acceptabel tolerabilitet demonstreret i flere store kliniske studier.

1. Indledning

jernmangelanæmi (IDA) er den tilstand, hvor der er anæmi på grund af mangel på jern. IDA udvikler sig, når tilgængeligt jern ikke er tilstrækkeligt til at understøtte normal produktion af røde blodlegemer og er den mest almindelige type anæmi .ifølge Verdenssundhedsorganisationen er jernmangel den mest almindelige form for underernæring i verden, der påvirker omkring 2 milliarder mennesker over hele verden, hvilket svarer til 25% af befolkningen globalt. Jernmangel er meget udbredt i udviklingslande, hvor det repræsenterer et stort folkesundhedsproblem, men det er også almindeligt i vestlige lande, især i befolkninger som spædbørn, små børn, kvinder med tunge menstruationer og gravide og puerperale kvinder . Kvinder har høj risiko for at udvikle IDA under graviditet på grund af øgede jernbehov . Jernmangelanæmi øger uafhængigt morbiditet og mortalitet . 93% af kvinderne har utilstrækkeligt jernindtag i kosten, og 23% af kvinder i reproduktiv alder er jernmangel, hvoraf 4% er anæmiske.

almindelige årsager til jernmangel inkluderer utilstrækkeligt indtag af jern i kosten, utilstrækkelig jernudnyttelse under kroniske og inflammatoriske sygdomme, nedsat jernabsorption eller overskydende jerntab. I langt de fleste tilfælde resulterer årsagen til jernmangelanæmi i en anæmi, der både kan undgås og reversibel ved at øge jerntilskud eller reducere jerntab.

jern er afgørende for ilttransport og cellevækst og overlevelse. Den typiske voksne menneskelige krop indeholder i gennemsnit 3,5 g jern (ca.4 g for mænd og 3 g for kvinder). Det meste af jernet i kroppen anvendes til hæmoglobin (2, 1 g). En lille mængde er afsat til cellulær proteinsyntese (myoglobin, cytokromer) eller cirkulerer gennem plasma bundet til transferrin . Jernhomeostase reguleres tæt via intestinal absorption og ved genanvendelse af jern, der allerede findes i kroppen. Dette element har den særlige karakter, at når den først er absorberet, er der ingen fysiologisk mekanisme til udskillelse fra kroppen. Kun 1 mg jern går tabt om dagen af mænd og 2 mg ved menstruerende kvinder (gennem blod og slimhindeepitelcelletab).

for at opretholde tilstrækkelige forsyninger af jern til hæmsyntese genanvendes 20 mg jern dagligt og går fra senescent røde celler, der fjernes fra cirkulationen til nye celler i knoglemarven . Jern fra ældre celler lægges på transferrin af makrofager til levering til knoglemarven. Kosten giver 10-20 mg dagligt jernbehov, som hæm (hovedsageligt i rødt kød) og nonheme (hvidt kød, grøntsager og korn). 10 til 15% af dette jern i deres kost, men absorptionen påvirkes af kroppens jernforretninger, typen af jern i kosten (hæm og nonheme) og andre diætfaktorer, der kan øge eller reducere absorptionen af jern. Hemejern absorberes meget effektivt af kroppen, mens kun 1 til 7% af nonheme jern absorberes . Da nonheme-jern hovedsageligt er til stede som jernjern i fødevarer, skal det reduceres til den jernholdige og divalente form (Fe2+) inden optagelse af intestinale enterocytter . 1-2 mg / dag ekstra diæt er nødvendig for at afbalancere tab i urin, sved og afføring. Hormonet hepcidin regulerer jernhomeostase ved at kontrollere ferroportin-medieret frigivelse af jern fra enterocytter og makrofager .

til behandling af jernmangelanæmi anbefaler de nuværende retningslinjer dosis på 60 til 120 mg elementært jern af jernholdigt sulfat om dagen i en minimumsvarighed på 3 måneder hos unge og voksne, inklusive gravide kvinder . Da det er vanskeligt at opfylde det øgede jernbehov under graviditet ved hjælp af diætmidler , anbefaler de fleste internationale sundhedsorganisationer og nationale myndigheder oral jerntilskud under graviditet. Den anbefalede dosis til forebyggelse af jernmangelanæmi under graviditet er generelt 60 mg elementært jern om dagen, der skal tages under graviditet og i 6 måneder efter fødslen for gravide kvinder, der ikke begyndte jerntilskud i graviditetens anden trimester . Internationale organisationer, herunder hvem og UNICEF, anbefaler oralt jerntilskud til små børn og unge i lande, hvor forekomsten af anæmi i befolkningen er over 40% .

i tilfælde af jernmangelanæmi, når den underliggende årsag er identificeret og behandlet, er jernerstatningsterapi nødvendig for at korrigere hæmoglobinniveauerne og genopbygge jerndepoter. Fra et praktisk synspunkt er den orale vej det første valg til at erstatte jerndepoter, da dette gør det muligt at anvende den normale absorptionsmekanisme og således kan forhindre komplikationer og risikoen for jernoverbelastning, som det rapporteres ved intravenøs jernadministration, ud over at være en billig og effektiv behandling. Mange orale jernpræparater er tilgængelige, hvor de hyppigst anvendte er jernsulfat (FS) og jernpræparater med et jernpolymaltosekompleks (IPC). De fleste af disse præparater varierer i deres biotilgængelighed, effektivitet, bivirkninger og omkostninger. Her gennemgår vi de tilgængelige data i litteraturen med hensyn til effektiviteten og tolerabiliteten af jern-og jernholdige præparater, der i øjeblikket anvendes i klinisk praksis, og især FS med vedvarende frigivelse versus IPC, som er blandt de mest ordinerede jernformuleringer i verden.

2. Biotilgængelighed og terapeutisk virkning af bivalente og trivalente jernpræparater

de jernholdige præparater, der er tilgængelige på markedet, varierer meget i dosering, salt og kemisk tilstand af jern (jern-eller jernform) indeholdt i præparatet såvel som den galeniske form (hurtig og langvarig frigivelse). Imidlertid, i klinisk praksis bivalente jernsalte såsom FS, jernholdigt gluconat, og jernholdigt fumarat er mere udbredt og foretrækkes frem for jern jernpræparater , som anbefalet af hvem . FS-præparater har normalt god biotilgængelighed (mellem 10 og 15%), mens biotilgængeligheden af jernferripræparater er 3 til 4 gange mindre end for konventionel FS . Dette skyldes den ekstremt dårlige opløselighed af jern i alkaliske medier og det faktum, at jernjern skal omdannes til jernholdigt jern, før det absorberes (tabel 1). Blandt jernholdige præparater forbliver FS den etablerede og standardbehandling af jernmangel i betragtning af dens acceptable tolerabilitet, høj effektivitet og lave omkostninger.

fremskridt inden for oral forberedelse har ført til udvikling af depotpræparater med nye galeniske formuleringer, der kan forbedre gastrointestinal tolerance og forbedre biotilgængeligheden. Blandt disse forbindelser er den mest undersøgte og ordinerede Tardyferon karrus, en depotfri jernsulfattablet indeholdende 80 mg elementært jern. I dette produkt omgiver et polymerkompleks Fe2 + – ioner, der danner en matrice, der styrer tilgængeligheden af Fe2+ – ioner til de enkelte sektioner i mave-tarmkanalen i overensstemmelse med deres absorptionskapacitet. Efter dets absorption når jernniveauerne i blodet maksimalt efter cirka 7 timer og forbliver forhøjede i 24 timer. I en undersøgelse foretaget af kalv et al. , biotilgængeligheden af Tardyferon karrus blev sammenlignet med biotilgængeligheden af et ferroascorbatpræparat med hurtig frigivelse hos 18 raske phlebotomiserede frivillige ved anvendelse af en stabil 54fe jernisotop. Undersøgelsen fandt ingen forskel i jern intestinal absorption målt på dag 21 mellem de to præparater. Desuden steg hæmoglobinniveauet efter to måneders behandling til ca.baseline-værdier i begge behandlingsgrupper.

Maltofer Karrus/Ferrum Hausmann Karrus / Ferranina karrus er et trivalent oralt jern (100 mg elementjern) kombineret med sukkerkomplekser (IPC). Denne struktur antages at give jernjernforbindelsen en bedre stabilitet og bærbarhed af jernjernioner gennem tarmslimhinden under fysiologiske forhold sammenlignet med konventionelle jernforbindelser . Mens nogle rapporter viste , at tilgængeligheden af jern fra IPC til hæmoglobinsyntese er sammenlignelig med tilgængeligheden af konventionelle jernholdige salte, såsom FS, har mange undersøgelser rapporteret dårlig effektivitet af jern fra jernpolymaltosekompleks . Mehta var den første til at offentliggøre individuelle kliniske tilfælde af patienter, der ikke reagerede på IPC . I 2003 offentliggjorde Mehta en rapport med 27 patienter med jernmangelanæmi, som ikke reagerede på IPC givet i 4 til 52 uger og viste, at de samme patienter reagerede på administration af jernholdigt fumarat i 4 til 13 uger. Lignende data blev opnået af Ruis-Argriselles et al. hvem viste, at blandt 240 patienter diagnosticeret med jernmangelanæmi i hans institution og behandlet med oral IPC, svarede 75 (31%) ikke. De mediane hæmoglobinniveauer, når patienterne blev henvist til studiet efter at have fået oral IPC, var 10, 3 g/dl. Efter administration af peroral Ferro fumarat i perioder fra 1 til 14 måneder steg hæmoglobinniveauet til en median på 12, 5 g/dL ().

kalv et al. sammenlignet også trivalente versus bivalente præparater og viste en signifikant forskel i biotilgængeligheden af 59fe III hydroksid-polymaltose sammenlignet med den for 59fe mærkede-bivalente jernpræparater (ferroascorbat eller et FS-præparat med hurtig frigivelse). Intestinal jernabsorption i fastende tilstand, målt ved 59fe helkropsretention og samtidig estimering af plasmajerntolerancekurver, var lav for Fe III-komplekset (1,2 liter 0,1%) sammenlignet med jernholdigt ascorbat (43,7 liter 7,1%). Efter et måltid blev absorptionen af det divalente præparat ikke påvirket, hvorimod Fe III-kompleksets absorption steg til 8,8-4,7%. Den daglige stigning i hæmoglobinkoncentrationen efter en tilsvarende terapeutisk dosis på 100 mg elementært jern i løbet af 28 dage var dog større for de divalente præparater sammenlignet med fe III-polymaltosekomplekset (1,1 liter 0,3 g/L versus 0,68 liter 0,2 g/L). Lignende observationer blev rapporteret af Malhotra et al. og Heinrich et al. på den dårlige biotilgængelighed af de trivalente præparater. Nielsen et al. der blev ikke fundet nogen hæmoglobinstigning hos 9 patienter, der fik 100 til 300 mg jernpolymaltosekompleks på tom mave i løbet af en 4-ugers behandlingsperiode. På den anden side resulterede efterfølgende behandling med jernsulfat (100-200 mg Fe/dag) i en signifikant stigning i hæmoglobin (0, 15–0, 23 g/dL pr. I en anden undersøgelse foretaget af Nielsen et al. , 33 patienter med kronisk hæmorragisk jernmangelanæmi (Hb <12 g/dL, serumferritin <12 liter/dL) fik Tardyferon liter (1 tablet/dag) over 6 til 10 uger. Der blev observeret signifikante stigninger i hæmoglobin-og ferritinkoncentrationerne inden for denne periode (gennemsnitlig stigning i Hb fra til g / dL; ferritin, fromto 31-kr23-KRG / L), hvilket indikerer, at specifikke Depot-jernpræparater kan give relativt høj jern biotilgængelighed og er effektive til behandling af jernmangelanæmi, selv i tilfælde af kronisk blødning. Kun en blindet, dobbelt-dummy randomiseret forsøg udført af Langstaff et al. sammenlignede effektiviteten og tolerabiliteten af IPC-præparater (Ferrum Hausmann karrus, 200 mg elementært jern/dag) med standard FS-præparater (180 mg elementært jern/dag). Begge blev givet til 126 voksne patienter i løbet af 9 uger. FS resulterede i en signifikant højere stigning i hæmoglobinniveauet sammenlignet med Ferrum Hausmann kur efter 3 og 6 uger. I uge 9 var forskellen mellem begge grupper ikke statistisk signifikant.

andre fund vedrørende manglende effekt af IPC versus FS blev rapporteret i studier med risikogrupper for anæmi som børn, gravide og ældre. To store randomiserede studier vurderede virkningen og tolerabiliteten af jernpolymaltosekompleks versus FS til behandling af jernmangelanæmi hos børn. Den første undersøgelse blev udført med 118 børn, der blev randomiseret til at modtage enten oral IPC eller oral FS i en lige dosis på 6 mg/kg/dag på tom mave i en måned. Stigningen i hæmoglobin en måned efter behandlingsstart var signifikant højere i gruppen af børn, der fik FS ( g/dl) sammenlignet med gruppen af patienter, der blev behandlet med IPC ( g/dl). 21% af børnene i IPC-gruppen nedsat hæmoglobinniveau efter behandling sammenlignet med baseline-værdier. Manglende effekt af IPC hos børn blev også rapporteret af Haliotis og Papanastasiou hos 100 anæmiske børn, der fik 4 mg/kg/dag jern i en 2-måneders behandlingsperiode . IPC ‘ s virkning ved behandling af jernmangelanæmi under graviditet er ikke veletableret, og modstridende resultater er blevet rapporteret . På den anden side viste det sig, at en daglig dosis på 80 mg elementært jern indeholdt i en tablet af præparatet Tardyferon karrus var tilstrækkelig til genopretning af jernreserver inden for puerperiumperioden, som vist af M Karra et al. . Hos ældre patienter med jernmangel blev lignende fund af dårlig effektivitet af IPC rapporteret af Sanders .

3. Tolerabilitet af jernholdige versus jernpræparater

bivirkninger af oral jernbehandling er et almindeligt problem ved behandling af patienter med jernmangel. Gastrointestinale forstyrrelser såsom kvalme, halsbrand, smerter, forstoppelse og diarre er de mest almindeligt rapporterede bivirkninger, uanset typen af jernpræparat. Denne lejlighedsvise intolerance ses normalt som en begrænsende faktor for oral jernterapi, da det kan påvirke patientens overholdelse. Forekomsten af gastrointestinale bivirkninger synes generelt at være forbundet med brugen af unødvendige høje doser jern som rapporteret af flere forfattere . Høje jerndoser kan være nødvendige i tilfælde af anæmi.

forekomsten af gastrointestinale bivirkninger har vist sig at være lavere med jernformuleringer med kontrolleret frigivelse sammenlignet med konventionelle jernholdige saltpræparater i tre store kontrollerede randomiserede studier . I sådanne formuleringer frigives jern i en langsommere hastighed på grund af virkningen af mavesyre på matricen indeholdende FS, hvilket reducerer bolusbelastningen af jern i mave-tarmkanalen og derved producerer færre bivirkninger. I en systemisk gennemgang af 106 undersøgelser offentliggjort frem til 2008, herunder data fra 10.515 patienter behandlet med forskellige orale jernpræparater, manasanch et al. fandt ud af, at FS med vedvarende frigivelse (Tardyferon karrus) havde en statistisk signifikant lavere forekomst af gastrointestinale hændelser (3,7%) sammenlignet med andre FS-præparater (31,6%), jernholdigt fumarat (44.8%) og til præparater, der indeholder jern, såsom jernproteinsuccinylat (7,0%). Resultaterne af denne undersøgelse viste klart, at vedvarende FS-frigivelsespræparater tolereres bedre end andre præparater, herunder jernjernpræparater.

i Langstaff et al. ovennævnte undersøgelse (biotilgængelighed / virkningsafsnit), der sammenlignede IPC-præparater og standard FS-præparater givet i ækvivalente terapeutiske doser med 126 patienter, blev der rapporteret bivirkninger hos 12 patienter (22%) behandlet med Ferrum Hausmann larg og 14 (25%) patienter i standard FS-gruppen. De fleste hændelser var gastrointestinale: forstoppelse blev rapporteret hos 18% af patienterne i Ferrum Hausmann-gruppen mod 11% i standard FS-gruppen og mavesmerter hos 10% af patienterne i Ferrum Hausmann-gruppen mod 18% i standard FS-gruppen.

4. Konklusion

Oral jerntilskud er standardbehandlingen for patienter med jernmangel. Jernholdige salte og især FS-præparater med forlænget frigivelse er den valgte behandling i betragtning af deres høje effektivitet, acceptabel tolerabilitet og lave omkostninger. Præparater med jern III polymaltose udviser generelt dårligere biotilgængelighed, og deres kliniske effekt er endnu ikke fastlagt. Den påståede overlegenhed af jernholdige jernpræparater i forhold til jernholdige sulfatpræparater med langvarig frigivelse er også tvivlsom. Kun præparater, for hvilke effektivitet og tolerabilitet er bevist, bør anvendes til behandling af jernmangel.

anerkendelser

forfatteren har været symposietaler eller rådgivende bestyrelsesmedlem for Pierre Fabre, Sanofi Pasteur MSD, Pfiserer, Bayer Schering Pharma, Servier, Lilly, Daiichi-Sankyo, Roche, Chilcott, Amgen, Arkopharma og Boehringer-Ingelheim. Forfatteren har også modtaget forskningsbevillinger og / eller konsulentgebyrer fra Servier, Lilly, Daiichi-Sankyo, Amgen, Arkochim og Bayer Schering Pharma.