4。 ディスカッション

私たちの調査結果は、ビタミンb12欠乏症の有病率を示しています2型糖尿病の患者で22.2％の長期メトホルミンを服用し、より ビタミンB12欠乏症に関連するメトホルミン用量以外の要因は、年齢、アルコール消費量、貧血、マルチビタミンサプリメント、およびALTレベルであった。 予期せぬことに、メトホルミンの使用期間は、ビタミンB12欠乏症と有意な関連を示さなかった。 血清ホモシステインレベルは、血清ビタミンB12レベルと有意な負の相関だけでなく、ビタミンB12欠損群と正常群との間の有意な差を示した。 ビタミンB12欠損群では、患者の49％が同時に上昇したホモシステインレベルを示し、真の組織欠乏症を示唆した。

ビタミンB12欠乏症を定義するための”黄金の基準”は、血清ビタミンB12、対応する正常値、および研究結果を測定するための様々な方法があるため、まだ確立されていない。 より低い特異性を報告する1つの研究では、b12レベルが<200pg/mLの場合、患者の60％がビタミンB12欠乏症の症状を示し、90％が<100pg/mLであったことが示された。 しかし、血清ビタミンB12レベルは次のように解釈することができます：>300pg/mL、B12欠乏症はほとんどありません（1％-5％の確率）; 200-300pg/mL、B12欠乏症の可能性がある（確率5％-15％）。<200pg/mL、B12欠乏症（特異性90％-100％）と一致する。 これに基づいて、生化学的ビタミンB12欠乏症は、血清b12<300pg/mLと定義され、血清葉酸欠乏症は伴わなかった。 他の研究では、真のビタミンB12欠乏症を血清ビタミンB12レベルのみと定義することは困難であるため、ホモシステインやメチルマロン酸（MMA）などの他の代謝産物を一緒に測定することが推奨されていました。 ホモシステインとMMAが低いビタミンB12値とともに上昇すると、85％から98％の感度があると説明されています。 ＭＭＡ値は測定しなかったが，本研究では血清ホモシステイン値を測定した。 したがって、ビタミンB12欠乏症の定義は、ビタミンB12<300pg/mLおよびホモシステイン>13.7μ mol/Lとして二次的に定義され、再び分析が行われた。 血清ビタミンB12レベルのみが低い247人の患者をビタミンb12欠乏症と定義し、ビタミンb12値が低くホモシステイン値が高い121人の患者をビタミ

メトホルミン使用後のビタミンB12欠乏症の有病率は、人種、ビタミンB12の標準値、およびメトホルミン使用量によって異なり、6％から30％であると報告されている。 大規模な前向き研究では、9の後にビタミンB12欠乏症の20.3％の有病率が報告されました。5年間のメトホルミンの使用、および国民の健康および栄養物の検査の調査によって提供される大きいデータセットはビタミンB12の不足が300pg/mLの下のレベルとして定義されたとき22%の有病率を示した。 韓国カトリック大学医学部による799人の患者の最近の研究では、本研究よりもビタミンB12欠乏症（9.5％）の罹患率が低く、平均B12レベル（662.5±246.7pg/mL）が高いことが示された。 違いの理由は、試験方法の違い、アルコール消費量の違い、およびメトホルミンの使用量の違いを含むことができる。 いくつかの研究では、ビタミンB12欠乏症に対するメトホルミンの持続時間と用量の影響に焦点を当てています。 前述の研究では、メトホルミンの持続時間と毎日の投与量の両方がビタミンB12欠乏症と有意に関連しており、それぞれ4年と1100mg/dのカットオフ値 別の研究では、メトホルミン投与量はビタミンB12レベルと負の関係を有し、毎日のメトホルミン投与量の1mgの増加はビタミンB12レベルの0.042pg/mLの減少と関連していたが、メトホルミンの使用期間は有意な効果を示さなかった。 同様に、複数のそれ以上の調査は毎日の線量が持続期間よりビタミンB12の不足と強く関連付けられることを報告しました。 我々の調査結果は、メトホルミン投与量の1mg/dの増加は、ビタミンB12レベルを0.142pg/mL減少させたが、使用期間は有意な効果を有さなかったことを示 全体として、これらの研究と我々の研究の結果は、メトホルミンの使用期間だけでなく、ビタミンB12欠乏症のスクリーニングのための推奨事項にメトホルミンの投与量を考慮することが重要であることを示しています。

ビタミンB12は、メチルマロニルCoAムターゼの活性および細胞におけるメチオニン合成酵素の経路に関与している。 細胞内ビタミンB12欠乏症は、これらの経路の両方を妨害し、代謝有効性の生化学的指標であるMMAおよびホモシステインを増加させる。 したがって、血清ビタミンB12レベルの低下がMMAおよびホモシステインレベルの増加を伴わない場合、これは真の組織欠乏症ではなく、ビタミンb12 実際には、いくつかの研究は、メトホルミン治療後のビタミンB12の減少は、ホモシステインレベルの増加なしに、血漿減少のみであったことを報告し Leungらは、メトホルミンは非機能性血漿B12のレベル、ハプトコリンに結合した部分、およびトランスコバラミンに結合した活性部分ではないことを示唆した。 Greibeの研究によると、血漿ビタミンb12はメトホルミンで治療したラットで22％減少したが、組織および器官における総ビタミンb12は減少せず、肝臓におけるb12蓄積が観察された。 但し、他の調査はmetforminを取っている患者が本当のティッシュの不足を提案する増加されたホモシステインのレベルと同様、ビタミンB12のレベルを減 本研究では、血清ホモシステインレベルは、血清B12レベルと有意な負の相関だけでなく、ビタミンb12欠損群と正常群との間の有意な差を示した。 さらに、ビタミンB12欠損群の患者の49％は、同時に上昇したホモシステインレベルを示したが、正常群では、わずか18％が上昇したホモシステインレベルを示 この結果は、ビタミンB12がメトホルミンの使用により減少することが組織レベルでの減少を示すという仮説を支持する。 もちろん、holotranscobalamin、MMA、赤血球-B12、およびメチル化指数の血漿濃度などの追加のマーカーの測定は、真の欠乏のより包括的な評価を提供することができるが、この研究 この仮説の支持を確実にするためには、より機能的なマーカーを測定する大規模な前向き研究が必要である。

ビタミンB12欠乏症の臨床的意義は、巨赤芽球性貧血および神経障害にある。 しかし、他の研究では、典型的な巨赤芽球性貧血（MCV>100fL）の患者はほとんどいませんでした。 すべてで、13人の患者はMCV>100fLを示し、1人だけがビタミンB12欠損であった。 これは、年齢や栄養などの様々な要因が、鉄欠乏性貧血や慢性疾患による貧血などの他の要因とともに、ビタミンB12欠乏症に関与しているためであ この結果は、ビタミンB12欠乏症による貧血を有する患者でさえ、30％の患者が正常なMcvを有することを見出した他の研究によって支持されている。 この研究は断面設計に従っているため、因果関係を判断することはできませんが、ビタミンB12欠乏症が貧血に影響を与えたことを示しています。

メトホルミン誘発性ビタミンB12欠乏症による神経障害は何度も研究され報告されているが、因果関係は不明のままである。 最近報告されているように、メトホルミンの使用によるビタミンB12欠乏症は、単純な血漿欠乏症であれば神経障害に関連していない可能性があ 本研究におけるB12欠損群と正常群との間の神経障害の有病率の差は統計的に有意であったが、様々な要因を調整した後、ビタミンb12欠損と神経障害との間に有意な関係はなかった。 ビタミンB12欠乏症による神経障害と糖尿病性神経障害とを臨床的に区別することはほぼ不可能であるが、早期診断と治療が予後を改善するので、神経障害は依然として注意深く監視されるべきである。

メトホルミンが血清ビタミンB12レベルを低下させるメカニズムは解明されていないが、最も可能性の高い仮説は、メトホルミンが回腸末端でのビタミンb12内因性因子吸収の原因となるカルシウム依存性膜作用を妨害するということである。 最近のレビュー論文では、直接の証拠がないにもかかわらず、ビタミンB12の減少を防ぐために、長期的なメトホルミン治療を受けている患者にビタミンサプリメントの使用を推奨しています。 さらに、レトロスペクティブ研究では、メトホルミンユーザーの間で、マルチビタミンの使用は、ビタミンB12欠乏症の低い有病率と関連していたことが示54）マルチビタミンを使用していないものと比較して。 ただし、multivitaminsとの補足を調査した他のほとんどの調査では、ビタミンB12の不足の重要な影響は観察されませんでした。 本研究では、マルチビタミンを服用している患者の平均ビタミンB12レベルは715.1±340.4pg/mLであり、マルチビタミンを服用していない患者では410.8±173.4pg/mLであった（P<。001). 様々な交絡因子を調整した後、我々の調査結果は、マルチビタミン補給が有意にビタミンB12欠乏症の低い有病率と減少または欠乏症を発症することと関連していたことを示している。 私たちは、このような意味のある違いを持つ結果が得られたことを示唆しています,研究は、その記録は、彼らが定期的に6ヶ月以上のためのビタミンサ しかし、マルチビタミンに含まれるビタミンB12用量の詳細な把握の欠如は、私たちの研究の主な限界の一つです。 それ以上のうまく設計された調査はB12不足を防ぐためのmultivitaminの使用の妥当性を確認するために行なわれるべきです。

この研究の強さは、特にほとんど研究が行われていないアジアの人々の大規模なサンプル人口にあります。 また、ビタミンB12欠乏症に対するメトホルミンの持続時間と用量の影響を観察し、さらに、本研究では、以前の研究よりも関連する要因（神経障害の症状、ホモシステインレベル、マルチビタミンの使用など）を調べた。 我々はさらに、血清ビタミンB欠乏症とホモシステイン上昇の両方を有する群としてビタミンb12欠乏症を定義し、それを血清ビタミンb12のみを しかし、この研究には、前述の多くの問題に加えて、いくつかの制限がありました。 まず、断面研究アプローチは、様々な要因とビタミンB12欠乏症との因果関係を調べることができませんでした。 第二に、私たちの記録は、メトホルミンの使用期間が非常に長い患者、または病院を変更した患者の正確な表現を捉えるには不十分であった可能性が したがって、メトホルミンの使用期間に関する情報は患者の記憶に依存しており、情報は不正確であった可能性があります。 第三に、毎日のメトホルミン用量は、最新の6ヶ月の平均を計算することによって決定され、メトホルミン使用の全期間をカバーしなかった。 この研究は将来的ではなかったため、メトホルミン使用の全期間中の累積用量を正確に計算するには不十分な情報があった。 第四に、肉、魚、乳製品などの動物性食品はビタミンB12が豊富です。 したがって、交絡パラメータを減らすために、患者の食事を調査する必要があります。 しかし、詳細な情報を得ることができず、患者が菜食主義者であるかどうかを確認するだけでした。 最後に、我々の研究は、客観的な結果を与えることができる専用の神経学的検査を行うことなく、神経障害の診断のために患者の自覚症状にのみ依存していたため、偽陰性の結果が増加した可能性がある。