FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo d’azione

ZYVOX è un farmaco antibatterico .

Farmacodinamica

In uno studio QT approfondito randomizzato, positivo e controllato verso placebo, a 40 soggetti sani è stata somministrata una singola dose di ZYVOX 600 mg tramite infusione endovenosa di 1 ora, una singola dose di ZYVOX 1.200 mg tramite infusione endovenosa di 1 ora, placebo e una singola dose orale di controllo positivo. Sia alla dose di 600 mg che a quella di 1.200 mg di ZYVOX, non è stato rilevato alcun effetto significativo sull’intervallo QTc al picco di concentrazione plasmatica o in qualsiasi altro momento.

Farmacocinetica

I parametri farmacocinetici medi di linezolid negli adulti dopo dosi singole e multiple per via orale ed endovenosa sono riassunti nella Tabella 8. Le concentrazioni plasmatiche di linezolid allo steady-state dopo dosi orali di 600 mg somministrate ogni 12 ore sono mostrate nella Figura 1.

Tabella 8: Parametri farmacocinetici medi (deviazione standard) di Linezolid negli adulti

Figura 1: Le Concentrazioni plasmatiche di Linezolid in Adulti in Stato Stazionario dopo somministrazione Orale Ogni 12 Ore (Media ± Deviazione Standard (n=16)

Assorbimento

Linezolid è ampiamente assorbito dopo somministrazione orale. Le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte circa 1-2 ore dopo la somministrazione e la biodisponibilità assoluta è di circa il 100%. Pertanto, linezolid può essere somministrato per via orale o endovenosa senza aggiustamento della dose.

Linezolid può essere somministrato indipendentemente dall’orario dei pasti. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima viene ritardato da 1,5 ore a 2,2 ore e la Cmax diminuisce di circa il 17% quando il cibo ad alto contenuto di grassi viene somministrato con linezolid. Tuttavia, l’esposizione totale misurata come AUC0-∞ è simile in entrambe le condizioni.

Distribuzione

Studi di farmacocinetica nell ‘animale e nell’ uomo hanno dimostrato che linezolid si distribuisce facilmente ai tessuti ben perfusi. Il legame con le proteine plasmatiche di linezolid è di circa il 31% ed è indipendente dalla concentrazione. Il volume di distribuzione di linezolid allo steady-state è risultato in media da 40 a 50 litri in volontari adulti sani.

Le concentrazioni di linezolid sono state determinate in vari fluidi da un numero limitato di soggetti in studi volontari di fase 1 dopo somministrazione multipla di linezolid. Il rapporto tra linezolid nella saliva rispetto al plasma era 1,2 a 1 e il rapporto tra linezolid nel sudore rispetto al plasma era 0,55 a 1.

Metabolismo

Linezolid è principalmente metabolizzato dall’ossidazione dell’anello morfolina, che si traduce in due metaboliti inattivi dell’acido carbossilico aperti ad anello: il metabolita dell’acido aminoetossiacetico (A) e il metabolita della glicina idrossietilica (B). Si presume che la formazione del metabolita A si formi attraverso una via enzimatica, mentre il metabolita B è mediato da un meccanismo di ossidazione chimica non enzimatica in vitro. Studi in vitro hanno dimostrato che linezolid è minimamente metabolizzato e può essere mediato dal citocromo P450 umano. Tuttavia, la via metabolica di linezolid non è completamente compresa.

Escrezione

La clearance non renale rappresenta circa il 65% della clearance totale di linezolid. In condizioni di stato stazionario, circa il 30% della dose appare nelle urine come linezolid, il 40% come metabolita B e il 10% come metabolita A. La clearance renale media di linezolid è di 40 ml/min, il che suggerisce un riassorbimento tubulare netto.

Praticamente nessun linezolid appare nelle feci, mentre circa il 6% della dose viene visualizzato nelle feci come metabolita B, e il 3% come metabolita A.

Un piccolo grado di non linearità in liquidazione è stata osservata con dosi crescenti di linezolid, che sembra essere a causa della minore renale e nonrenal liquidazione di linezolid a concentrazioni più elevate. Tuttavia, la differenza nella clearance era piccola e non si rifletteva nell ‘ emivita di eliminazione apparente.

Popolazioni specifiche

Pazienti geriatrici

La farmacocinetica di linezolid non è significativamente alterata nei pazienti anziani (65 anni o più). Pertanto, non è necessario un aggiustamento della dose per i pazienti geriatrici.

Pazienti Pediatrici

La farmacocinetica di linezolid a seguito di una singola dose per via endovenosa sono state studiate in pazienti pediatrici di età compresa dalla nascita ai 17 anni (tra cui prematuri e neonati a termine) in soggetti sani, adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni, e in pazienti pediatrici di età compresa da 1 settimana a 12 anni. I parametri farmacocinetici di linezolid sono riassunti nella Tabella 9 per le popolazioni pediatriche studiate e per i soggetti adulti sani dopo somministrazione di singole dosi endovenose.

La Cmax e il volume di distribuzione (Vss) di linezolid sono simili indipendentemente dall’età nei pazienti pediatrici. Tuttavia, la clearance plasmatica di linezolid varia in funzione dell’età. Con l’esclusione dei neonati pre-termine di età inferiore a una settimana, la clearance in base al peso è più rapida nei gruppi di età più giovani che vanno da < da 1 settimana a 11 anni, con conseguente esposizione sistemica a dose singola più bassa (AUC) e un’emivita più breve rispetto agli adulti. Con l’aumentare dell’età dei pazienti pediatrici, la clearance ponderale di linezolid diminuisce gradualmente e i valori medi di clearance dell’adolescenza si avvicinano a quelli osservati per la popolazione adulta. Vi è una maggiore variabilità inter-soggetto nella clearance di linezolid e nell’esposizione sistemica al farmaco (AUC) in tutti i gruppi di età pediatrica rispetto agli adulti.

Valori di AUC giornalieri medi simili sono stati osservati in pazienti pediatrici dalla nascita agli 11 anni di età trattati ogni 8 ore rispetto ad adolescenti o adulti trattati ogni 12 ore. Pertanto, il dosaggio per i pazienti pediatrici fino a 11 anni di età deve essere di 10 mg / kg ogni 8 ore. I pazienti pediatrici di età pari o superiore a 12 anni devono ricevere 600 mg ogni 12 ore .

Tabella 9: Parametri farmacocinetici di Linezolid in pediatria e adulti dopo una singola infusione endovenosa di 10 mg/kg o 600 mg di Linezolid (Media: (%CV);)

Sesso

Le femmine hanno un volume di distribuzione di linezolid leggermente inferiore rispetto agli uomini. Le concentrazioni plasmatiche sono più elevate nelle donne che nei maschi, il che è in parte dovuto alle differenze di peso corporeo. Dopo una dose di 600 mg, la clearance orale media è di circa il 38% inferiore nelle femmine rispetto agli uomini. Tuttavia, non ci sono differenze significative di genere nella costante media apparente del tasso di eliminazione o nell’emivita. Pertanto, l’esposizione al farmaco nelle donne non dovrebbe aumentare sostanzialmente oltre i livelli noti per essere ben tollerati. Pertanto, non sembra necessario un aggiustamento della dose per sesso.

Compromissione renale

La farmacocinetica del farmaco progenitore, linezolid, non è alterata nei pazienti con qualsiasi grado di compromissione renale; tuttavia, i due metaboliti primari di linezolid si accumulano in pazienti con insufficienza renale, con la quantità di accumulo che aumenta con la gravità della disfunzione renale (vedere Tabella 10). La farmacocinetica di linezolid e dei suoi due metaboliti è stata studiata anche in pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) sottoposti ad emodialisi. Nello studio ESRD, 14 pazienti sono stati trattati con linezolid 600 mg ogni 12 ore per 14,5 giorni (vedere Tabella 11). Poiché concentrazioni plasmatiche simili di linezolid vengono raggiunte indipendentemente dalla funzionalità renale, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale. Tuttavia, data l ‘assenza di informazioni sul significato clinico dell’ accumulo dei metaboliti primari, l ‘ uso di linezolid in pazienti con insufficienza renale deve essere valutato alla luce dei potenziali rischi di accumulo di questi metaboliti. Sia il linezolid che i due metaboliti vengono eliminati mediante emodialisi. Non sono disponibili informazioni sull’effetto della dialisi peritoneale sulla farmacocinetica di linezolid. Circa il 30% di una dose è stato eliminato in una seduta di emodialisi di 3 ore iniziata 3 ore dopo la somministrazione della dose di linezolid; pertanto, linezolid deve essere somministrato dopo l’emodialisi.

Tabella 10: AUC media (deviazione standard) e emivita di eliminazione di Linezolid e dei metaboliti A e B in pazienti con vari gradi di compromissione renale dopo una singola dose orale di Linezolid da 600 mg

Tabella 11: Media (Deviazione Standard) AUCs e l’Eliminazione emivita di Linezolid e Metaboliti A e B in Soggetti con Malattia Renale allo Stadio terminale (ESRD) Dopo la Somministrazione di Linezolid 600 mg Ogni 12 Ore per 14,5 Giorni

Compromissione Epatica

La farmacocinetica di linezolid non sono alterati in pazienti (n=7) con lieve o moderata insufficienza epatica (classe Child-Pugh A o B). Sulla base delle informazioni disponibili, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. La farmacocinetica di linezolid in pazienti con insufficienza epatica grave non è stata valutata.

Interazioni farmacologiche

Farmaci metabolizzati dal citocromo P450

Linezolid non è un induttore del citocromo P450 (CYP450) nei ratti. Inoltre, linezolid non inibisce le attività delle isoforme CYP umane clinicamente significative (ad esempio, 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Pertanto, non ci si aspetta che linezolid influenzi la farmacocinetica di altri farmaci metabolizzati da questi enzimi principali. La somministrazione concomitante di linezolid non altera sostanzialmente le caratteristiche farmacocinetiche di (S) – warfarin, che è ampiamente metabolizzato dal CYP2C9. Farmaci come warfarin e fenitoina, che sono substrati del CYP2C9, possono essere somministrati con linezolid senza cambiamenti nel regime di dosaggio.

Farmaci antibatterici

Aztreonam

La farmacocinetica di linezolid o aztreonam non è alterata quando somministrati insieme.

Gentamicina

La farmacocinetica di linezolid o gentamicina non è alterata quando somministrati insieme.

Antiossidanti

Il potenziale di interazioni farmaco-farmaco con linezolid e gli antiossidanti Vitamina C e Vitamina E è stato studiato in volontari sani. Ai soggetti è stata somministrata una dose orale di 600 mg di linezolid al giorno 1 e un’altra dose di 600 mg di linezolid al giorno 8. Nei giorni 2-9, ai soggetti è stata somministrata vitamina C (1.000 mg/die) o Vitamina E (800 UI/ die). L ‘ AUC0-∞ di linezolid è aumentata del 2,3% in caso di co-somministrazione con vitamina C e del 10,9% in caso di co-somministrazione con Vitamina E. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose di linezolid durante la co-somministrazione con Vitamina C o Vitamina E.

Induttori forti del CYP 3A4

Rifampicina: L’effetto della rifampicina sulla farmacocinetica di linezolid è stato valutato in uno studio condotto su 16 maschi adulti sani. Ai volontari è stato somministrato linezolid orale 600 mg due volte al giorno per 5 dosi con e senza rifampicina 600 mg una volta al giorno per 8 giorni. La co-somministrazione di rifampicina con linezolid ha determinato una riduzione del 21% della Cmax di linezolid e del 32% della AUC0-12 di linezolid . Il significato clinico di questa interazione non è noto. Il meccanismo di questa interazione non è completamente compreso e può essere correlato all’induzione degli enzimi epatici. Altri potenti induttori degli enzimi epatici (ad es. carbamazepina, fenitoina, fenobarbital) potrebbero causare una diminuzione simile o minore dell’esposizione al linezolid.

Inibizione della monoamino ossidasi

Linezolid è un inibitore reversibile e non selettivo della monoamino ossidasi. Pertanto, linezolid ha il potenziale di interazione con agenti adrenergici e serotoninergici.

Agenti adrenergici

Alcuni individui che ricevono ZYVOX possono manifestare un aumento reversibile della risposta pressoria ad agenti simpaticomimetici ad azione indiretta, vasopressori o agenti dopaminergici. Farmaci comunemente usati come fenilpropanolamina e pseudoefedrina sono stati specificamente studiati. Le dosi iniziali di agenti adrenergici, come dopamina o epinefrina, devono essere ridotte e titolate per ottenere la risposta desiderata.

Tiramina: una risposta pressoria significativa è stata osservata in soggetti adulti normali che ricevevano dosi di linezolid e tiramina superiori a 100 mg. Pertanto, i pazienti che ricevono linezolid devono evitare di consumare grandi quantità di alimenti o bevande con alto contenuto di tiramina .

Pseudoefedrina HCl o fenilpropanolamina HCl: Si osserva un aumento reversibile della risposta pressoria di pseudoefedrina HCl (PSE) o fenilpropanolamina HCl (PPA) quando linezolid viene somministrato a soggetti normotesi sani . Uno studio simile non è stato condotto in pazienti ipertesi. Gli studi di interazione condotti in soggetti normotesi hanno valutato gli effetti della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca di placebo, PPA o PSE in monoterapia, linezolid in monoterapia e la combinazione di linezolid allo steady-state (600 mg ogni 12 ore per 3 giorni) con due dosi di PPA (25 mg) o PSE (60 mg) somministrate a distanza di 4 ore. La frequenza cardiaca non è stata influenzata da nessuno dei trattamenti. La pressione arteriosa è aumentata con entrambi i trattamenti di combinazione. I livelli massimi di pressione arteriosa sono stati osservati 2-3 ore dopo la seconda dose di PPA o PSE e sono tornati ai valori basali 2-3 ore dopo il picco. Seguono i risultati dello studio PPA, che mostrano la media (e l’intervallo) della pressione arteriosa sistolica massima in mm Hg: placebo = 121 (da 103 a 158); linezolid da solo = 120 (da 107 a 135); PPA da solo = 125 (da 106 a 139); PPA con linezolid = 147 (da 129 a 176). I risultati dello studio PSE erano simili a quelli dello studio PPA. L’aumento medio massimo della pressione sistolica rispetto al basale è stato di 32 mm Hg (intervallo: 20-52 mm Hg) e 38 mm Hg (intervallo: 18-79 mm Hg) durante la co-somministrazione di linezolid con pseudoefedrina o fenilpropanolamina, rispettivamente.

Agenti serotoninergici

Destrometorfano

La potenziale interazione farmaco-farmaco con destrometorfano è stata studiata in volontari sani. Ai soggetti è stato somministrato destrometorfano (due dosi da 20 mg somministrate a 4 ore di distanza l’una dall’altra) con o senza linezolid. Non sono stati osservati effetti della sindrome serotoninergica (confusione, delirio, irrequietezza, tremori, rossore, diaforesi, iperpiressia) in soggetti normali trattati con linezolid e destrometorfano.

Microbiologia

Meccanismo d’azione

Linezolid è un agente antibatterico sintetico della classe degli ossazolidinoni, che ha utilità clinica nel trattamento delle infezioni causate da batteri Gram-positivi aerobici. Lo spettro di attività in vitro di linezolid comprende anche alcuni batteri Gram-negativi e batteri anaerobici. Linezolid lega ad un sito sull’RNA ribosomiale batterico 23S della subunità 50S ed impedisce la formazione di un complesso funzionale di inizio 70S, che è essenziale per riproduzione batterica. I risultati degli studi time-kill hanno dimostrato che linezolid è batteriostatico contro enterococchi e stafilococchi. Per gli streptococchi, il linezolid è risultato battericida per la maggior parte degli isolati.

Resistenza

Studi in vitro hanno dimostrato che mutazioni puntiformi nell’rRNA 23S sono associate a resistenza ai linezolidi. Sono stati pubblicati rapporti di Enterococcus faecium resistente alla vancomicina che diventa resistente al linezolid durante il suo uso clinico. Ci sono segnalazioni di Staphylococcus aureus (meticillina-resistente) che sviluppa resistenza a linezolid durante l’uso clinico. La resistenza ai linezolidi in questi organismi è associata a una mutazione puntuale nell’rRNA 23S (sostituzione della timina per la guanina nella posizione 2576) dell’organismo. Gli organismi resistenti agli ossazolidinoni attraverso mutazioni nei geni cromosomici che codificano 23S rRNA o proteine ribosomiali (L3 e L4) sono generalmente cross-resistenti al linezolid. È stata riportata anche resistenza ai linezolidi negli stafilococchi mediata dall ‘ enzima metiltransferasi. Questa resistenza è mediata dal gene cfr (cloramfenicolo-florfenicolo) situato su un plasmide trasferibile tra stafilococchi.

Interazione con altri farmaci antimicrobici

Studi in vitro hanno dimostrato additività o indifferenza tra linezolid e vancomicina, gentamicina, rifampicina, imipenem-cilastatina, aztreonam, ampicillina o streptomicina.

Linezolid ha dimostrato di essere attivo contro la maggior parte degli isolati dei seguenti microrganismi, sia in vitro che nelle infezioni cliniche .

Batteri gram-positivi

Enterococcus faecium (solo isolati resistenti alla vancomicina)
Staphylococcus aureus (inclusi isolati resistenti alla meticillina)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes

Sono disponibili i seguenti dati in vitro, ma il loro significato clinico non è noto. Più del 90% dei seguenti batteri mostra una MIC in vitro inferiore o uguale al punto di interruzione suscettibile al linezolide per organismi di genere simile. La sicurezza e l’efficacia di linezolid nel trattamento delle infezioni cliniche dovute a questi batteri non sono state stabilite in studi clinici adeguati e ben controllati.

Gram-positive Bacteria

Enterococcus faecalis (including vancomycin-resistant isolates)
Enterococcus faecium (vancomycin-susceptible isolates)
Staphylococcus epidermidis (including methicillin-resistant isolates)
Staphylococcus haemolyticus
Viridans group streptococci

Gram-negative Bacteria

Pasteurella multocida

Susceptibility Testing

For specific information regarding susceptibility test interpretive criteria and associated test methods and quality control standards recognized by FDA for this drug, please see: https://www.fda.gov/STIC.

Tossicologia e/o farmacologia animale

Gli organi bersaglio della tossicità da linezolid sono risultati simili nei ratti e nei cani giovani e adulti. Mielosoppressione dipendente dalla dose e dal tempo, come evidenziato da ipocellularità del midollo osseo/diminuzione dell’emopoiesi, diminuzione dell’emopoiesi extramidollare nella milza e nel fegato e diminuzione dei livelli di eritrociti circolanti, leucociti e piastrine sono stati osservati negli studi sugli animali. La deplezione linfoide si è verificata nel timo, nei linfonodi e nella milza. Generalmente, i risultati linfoidi sono stati associati ad anoressia, perdita di peso e soppressione dell’aumento di peso corporeo, che potrebbe aver contribuito agli effetti osservati.

In ratti trattati con linezolid per via orale per 6 mesi, è stata osservata una degenerazione assonale non reversibile, da minima a lieve dei nervi sciatici a 80 mg/kg / die; una degenerazione minima del nervo sciatico è stata osservata anche in 1 maschio a questo livello di dose a una necroscopia provvisoria di 3 mesi. La valutazione morfologica sensibile dei tessuti perfusione-fissi è stata condotta per studiare la prova di degenerazione del nervo ottico. La degenerazione del nervo ottico da minima a moderata era evidente in 2 ratti maschi dopo 6 mesi di somministrazione, ma la relazione diretta con il farmaco era equivoca a causa della natura acuta del reperto e della sua distribuzione asimmetrica. La degenerazione nervosa osservata è stata microscopicamente paragonabile alla degenerazione unilaterale spontanea del nervo ottico riportata nei ratti anziani e può essere un’esacerbazione del cambiamento di fondo comune.

Questi effetti sono stati osservati a livelli di esposizione comparabili a quelli osservati in alcuni soggetti umani. Gli effetti ematopoietici e linfoidi erano reversibili, sebbene in alcuni studi l’inversione fosse incompleta entro la durata del periodo di recupero.

Studi clinici

Adulti

Polmonite nosocomiale

Pazienti adulti con polmonite nosocomiale clinicamente e radiologicamente documentata sono stati arruolati in uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco. I pazienti sono stati trattati per 7-21 giorni. Un gruppo ha ricevuto ZYVOX I. V. Iniezione 600 mg ogni 12 ore, e l’altro gruppo ha ricevuto vancomicina 1 g ogni 12 ore per via endovenosa. Entrambi i gruppi hanno ricevuto aztreonam concomitante (da 1 a 2 g ogni 8 ore per via endovenosa), che potrebbe essere continuato se clinicamente indicato. Nello studio sono stati arruolati 203 pazienti trattati con linezolid e 193 pazienti trattati con vancomicina. Centoventidue (60%) pazienti trattati con linezolid e 103 (53%) pazienti trattati con vancomicina sono risultati clinicamente valutabili. I tassi di guarigione nei pazienti clinicamente valutabili sono stati del 57% per i pazienti trattati con linezolid e del 60% per i pazienti trattati con vancomicina. I tassi di guarigione nei pazienti clinicamente valutabili con polmonite associata al ventilatore sono stati del 47% per i pazienti trattati con linezolid e del 40% per i pazienti trattati con vancomicina. Un’analisi modificata intent-to-treat (MITT) di 94 pazienti trattati con linezolid e 83 pazienti trattati con vancomicina ha incluso soggetti che avevano un patogeno isolato prima del trattamento. Le percentuali di guarigione nell’analisi MITT sono state del 57% nei pazienti trattati con linezolid e del 46% nei pazienti trattati con vancomicina. I tassi di guarigione per patogeno per i pazienti microbiologicamente valutabili sono presentati nella Tabella 12.

Tabella 12: I Tassi di cura al Test-di-Cura Visitare per Microbiologicamente Valutabili Pazienti Adulti con Polmonite Nosocomiale

Complicate della Pelle E Pelle Struttura Infezioni

i pazienti Adulti clinicamente documentato complicate della pelle e pelle struttura infezioni sono stati arruolati in uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, double-dummy trial comparing studio di farmaci somministrati per via endovenosa, seguita da farmaci somministrati per via orale per un totale di 10 a 21 giorni di trattamento. Un gruppo di pazienti ha ricevuto ZYVOX per via endovenosa iniezione 600 mg ogni 12 ore seguita da ZYVOX compresse 600 mg ogni 12 ore; l’altro gruppo ha ricevuto oxacillina 2 g ogni 6 ore per via endovenosa seguita da dicloxacillina 500 mg ogni 6 ore per via orale. I pazienti potrebbero ricevere aztreonam concomitante se clinicamente indicato. Nello studio sono stati arruolati 400 pazienti trattati con linezolid e 419 pazienti trattati con oxacillina. Duecentoquarantacinque (61%) pazienti trattati con linezolid e 242 (58%) pazienti trattati con oxacillina sono risultati clinicamente valutabili. I tassi di guarigione nei pazienti clinicamente valutabili sono stati del 90% nei pazienti trattati con linezolid e dell ‘ 85% nei pazienti trattati con oxacillina. Un’analisi modificata intent-to-treat (MITT) di 316 pazienti trattati con linezolid e 313 pazienti trattati con oxacillina ha incluso soggetti che soddisfacevano tutti i criteri per l’ingresso nello studio. Le percentuali di guarigione nell’analisi MITT sono state dell ‘86% nei pazienti trattati con linezolid e dell’ 82% nei pazienti trattati con oxacillina. I tassi di guarigione per patogeno per i pazienti microbiologicamente valutabili sono presentati nella Tabella 13.

Tabella 13: Tassi di cura alla visita Test-of-Cure per pazienti adulti microbiologicamente valutabili con infezioni complicate della pelle e della struttura della pelle

Uno studio separato ha fornito ulteriore esperienza con l’uso di ZYVOX nel trattamento delle infezioni da Staphylococcus aureus (MRSA) resistenti alla meticillina. Questo è stato uno studio randomizzato in aperto in pazienti adulti ospedalizzati con infezione da MRSA documentata o sospetta.

Un gruppo di pazienti ha ricevuto ZYVOX per via endovenosa iniezione 600 mg ogni 12 ore seguita da ZYVOX compresse 600 mg ogni 12 ore. L’altro gruppo di pazienti ha ricevuto vancomicina 1 g ogni 12 ore per via endovenosa. Entrambi i gruppi sono stati trattati per 7-28 giorni e potrebbero ricevere contemporaneamente aztreonam o gentamicina se clinicamente indicato. I tassi di guarigione nei pazienti microbiologicamente valutabili con infezione della pelle e della struttura cutanea MRSA sono stati 26/33 (79%) per i pazienti trattati con linezolid e 24/33 (73%) per i pazienti trattati con vancomicina.

Infezioni del piede diabetico

Pazienti diabetici adulti con infezioni complicate della cute e della struttura cutanea (“infezioni del piede diabetico”) clinicamente documentate sono stati arruolati in uno studio randomizzato (rapporto 2:1), multicentrico, in aperto, che ha confrontato i farmaci somministrati per via endovenosa o orale per un totale di 14-28 giorni di trattamento. Un gruppo di pazienti ha ricevuto ZYVOX 600 mg ogni 12 ore per via endovenosa o per via orale; l’altro gruppo ha ricevuto ampicillina/sulbactam da 1,5 a 3 g per via endovenosa o amoxicillina/clavulanato da 500 a 875 mg ogni 8-12 ore per via orale. Nei paesi in cui ampicillina / sulbactam non è commercializzato, amoxicillina/clavulanato da 500 mg a 2 g ogni 6 ore è stato utilizzato per il regime endovenoso. I pazienti del gruppo di confronto possono anche essere trattati con vancomicina 1 g ogni 12 ore per via endovenosa se MRSA è stato isolato dall’infezione del piede. I pazienti di entrambi i gruppi di trattamento che avevano bacilli Gram-negativi isolati dal sito di infezione potevano anche ricevere aztreonam da 1 a 2 g ogni 8-12 ore per via endovenosa. Tutti i pazienti erano eleggibili a ricevere metodi di trattamento aggiuntivi appropriati, come lo sbrigliamento e lo scarico, come tipicamente richiesto nel trattamento delle infezioni del piede diabetico, e la maggior parte dei pazienti ha ricevuto questi trattamenti. C’erano 241 pazienti trattati con linezolid e 120 pazienti trattati con comparatore nella popolazione dello studio intent-to-treat (ITT). Duecentododici (86%) pazienti trattati con linezolid e 105 (85%) pazienti trattati con comparatore sono risultati clinicamente valutabili. Nella popolazione ITT, i tassi di cura erano 68.5% (165/241) nei pazienti trattati con linezolid e 64% (77/120) nei pazienti trattati con comparatore, dove quelli con risultati indeterminati e mancanti sono stati considerati fallimenti. I tassi di guarigione nei pazienti clinicamente valutabili (esclusi quelli con esiti indeterminati e mancanti) sono stati rispettivamente dell ‘ 83% (159/192) e del 73% (74/101) nei pazienti trattati con linezolid e con il comparatore. Un’analisi critica post-hoc si è concentrata su 121 pazienti trattati con linezolid e 60 pazienti trattati con il comparatore che avevano un patogeno Gram-positivo isolato dal sito di infezione o dal sangue, che avevano meno evidenza di osteomielite sottostante rispetto alla popolazione complessiva dello studio e che non avevano ricevuto antimicrobici proibiti. Sulla base di tale analisi, le percentuali di guarigione sono state del 71% (86/121) nei pazienti trattati con linezolid e del 63% (38/60) nei pazienti trattati con il comparatore. Nessuna delle analisi di cui sopra è stata adattata per l ‘ uso di terapie aggiuntive. I tassi di guarigione per patogeno per i pazienti microbiologicamente valutabili sono presentati nella Tabella 14.

Tabella 14: Tassi di Guarigione al Test-di-Cura Visitare per Microbiologicamente Valutabili i Pazienti Adulti affetti da Piede Diabetico Infezioni

Vancomicina-Resistenti Enterococchi Infezioni

i pazienti Adulti con documentata o sospetta vancomicina-resistenti enterococchi infezione sono stati arruolati in uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, che ha confrontato una dose elevata di ZYVOX (600 mg) con una bassa dose di ZYVOX (200 mg) dato ogni 12 ore per via endovenosa (IV) o per via orale per 7 a 28 giorni. I pazienti potrebbero ricevere contemporaneamente aztreonam o aminoglicosidi. Ci sono stati 79 pazienti randomizzati a linezolid ad alto dosaggio e 66 a linezolid a basso dosaggio. La popolazione intent-to-treat (ITT) con infezione enterococcica documentata resistente alla vancomicina al basale era composta da 65 pazienti nel braccio ad alte dosi e 52 nel braccio a basse dosi.

I tassi di guarigione per la popolazione ITT con infezione enterococcica documentata resistente alla vancomicina al basale sono presentati nella Tabella 15 per fonte di infezione. Questi tassi di cura non includono i pazienti con risultati mancanti o indeterminati. Il tasso di guarigione era più alto nel braccio ad alte dosi che nel braccio a basse dosi, sebbene la differenza non fosse statisticamente significativa a livello di 0,05.

Tabella 15: I Tassi di cura al Test-di-Cura Visitare per ITT Pazienti Adulti con Documentata Vancomicina-Resistenti Enterococchi Infezioni al Basale

Pazienti Pediatrici

le Infezioni causate Da Batteri Gram-Positivi

la sicurezza e l’efficacia studio ha fornito l’esperienza sull’uso di ZYVOX in pazienti in età pediatrica per il trattamento della polmonite nosocomiale, complicate della pelle e pelle struttura infezioni e altre infezioni causate da batteri Gram-positivi, batteri patogeni, tra meticillino-resistenti e sensibili di Staphylococcus aureus e vancomicina-resistenti Enterococcus faecium. I pazienti pediatrici di età compresa tra la nascita e gli 11 anni con infezioni causate dai batteri Gram-positivi documentati o sospetti sono stati arruolati in uno studio randomizzato, in aperto, controllato dal comparatore. Un gruppo di pazienti ha ricevuto ZYVOX per iniezione endovenosa 10 mg / kg ogni 8 ore seguito da ZYVOX per sospensione orale 10 mg / kg ogni 8 ore. Un secondo gruppo ha ricevuto vancomicina da 10 a 15 mg/kg per via endovenosa ogni 6-24 ore, a seconda dell’età e della clearance renale. I pazienti che avevano confermato infezioni da VRE sono stati posti in un terzo braccio dello studio e hanno ricevuto ZYVOX 10 mg/kg ogni 8 ore per via endovenosa e/o orale. Tutti i pazienti sono stati trattati per un totale di 10-28 giorni e potrebbero ricevere contemporaneamente farmaci antibatterici Gram-negativi se clinicamente indicato. Nella popolazione intent-to-treat (ITT), ci sono stati 206 pazienti randomizzati a linezolid e 102 pazienti randomizzati a vancomicina. I tassi di cura per ITT, MITT e pazienti clinicamente valutabili sono presentati nella Tabella 16. Dopo il completamento dello studio, altri 13 pazienti di età compresa tra 4 giorni e 16 anni sono stati arruolati in un’estensione in aperto del braccio VRE dello studio. La tabella 17 fornisce i tassi di guarigione clinica per agente patogeno per i pazienti microbiologicamente valutabili, compresi i pazienti microbiologicamente valutabili con Enterococcus faecium resistente alla vancomicina dall’estensione di questo studio.

Tabella 16: Tassi di cura alla visita Test-of-Cure per pazienti pediatrici Intent-to-Treat, Intent-to-Treat modificati e clinicamente valutabili per la popolazione complessiva e da Select Baseline Diagnostics

Tabella 17: Tassi di cura alla visita Test-of-Cure per pazienti pediatrici microbiologicamente valutabili con infezioni dovute a patogeni gram-positivi