Uno studio multicentrico sulla sindrome di Leigh: decorso della malattia e predittori della sopravvivenza
Demografia e storia familiare
Sono stati arruolati nello studio un totale di 130 pazienti con sindrome di Leigh, tra i quali 11 coppie di fratelli. C’era una leggera preponderanza maschile (78 maschi; 52 femmine). La maggior parte dei pazienti erano europei (73,1%), seguiti da nordafricani (9,2%), turchi (3,8%), curdi (2,3%) e altri gruppi etnici (11,6%).
La consanguineità parentale era presente in 31 pazienti appartenenti a 24 famiglie. Questi erano europei (n = 7), nordafricani (n = 7), turchi (n = 4), curdi (n = 2), pakistani (n = 2), libanesi (n = 1) e iracheni (n = 1). La presenza di disturbi mitocondriali che non soddisfacevano i criteri della sindrome di Leigh è stata riportata nei fratelli a tre dei nostri pazienti con sindrome di Leigh. Due di loro, uno con encefalopatia neonatale e un altro con cardiomiopatia infantile sono morti precocemente e l’autopsia non è stata eseguita. Il terzo si riferisce a un fratello con caratteristiche cliniche e decorso simile a suo fratello con sindrome di Leigh, ma senza i risultati di neuroimaging descritti nel nostro criterio di inclusione (ii).
Risultati neurologici anormali sono stati riportati in tre madri a bambini con sindrome di Leigh, che portavano le stesse mutazioni dei loro bambini-due con deficit di PDHc e uno con una mutazione patogena in MT-ATP6. Una di queste madri soffriva di polineuropatia e atassia, una madre aveva tremore intenzionale, iperreflessia degli arti inferiori, pes cavus e difficoltà a camminare sui talloni, e la terza madre aveva tremore sia intenzionale che a riposo.
Anamnesi perinatale
19 pazienti (14,6%) sono nati prematuri. La maggior parte delle gravidanze sono state senza eventi (77,7%); le cause più comuni di gravidanza complicata sono state preeclampsia e oligoidramnios. 13 pazienti (10,0%) sono nati piccoli per l’età gestazionale, mentre due pazienti hanno presentato una restrizione della crescita intrauterina. La microcefalia era evidente alla nascita in sei pazienti (4,6%). Il punteggio medio di Apgar a 1, 5 e 10 minuti era 9-9-10 (Q25: 7-9-9; Q75: 9-10-10). Nove pazienti (6,9%) hanno avuto difficoltà respiratorie alla nascita, di cui otto hanno richiesto i seguenti interventi: intubazione/ventilazione (n = 4), ossigeno per maschera (n = 2) e CPAP nasale (n = 2). 30 pazienti (23,1%) hanno mostrato segni patologici alla nascita, che oltre alle difficoltà respiratorie erano ipotonia/floppiness (n = 7); complicanze cardiache (n = 5); acidosi lattica (n = 4); difficoltà di alimentazione/suzione (n = 3); dismaturità (n = 2); ipoglicemia (n = 2); iperbilirubinemia (n = 2); iperammonemia (n = 2); crisi epilettiche (n = 1); ipertonia (n = 1); contratture (n = 1), caratteristiche dismorfiche (n = 1) e aumento del lattato plasmatico con iponatremia (n = 1).
Insorgenza ed età della malattia al test diagnostico
L’età mediana dell’insorgenza della malattia era di 7 mesi, con l ‘ 80,8% che si presentava all’età di 2 anni (Figura 1). Non è stata osservata alcuna differenza tra i sessi per quanto riguarda l’età di esordio (p = 0,775). L ‘ insorgenza perinatale della malattia è stata riportata in 17 pazienti (13.1%), mentre tre pazienti sono stati segnalati per avere insorgenza intrauterina. Uno di questi pazienti aveva cardiomegalia e ventricoli ingrossati e cisti germinolitiche su ultrasuoni prenatali, così come ipotonia e acidosi lattica alla nascita; l’eziologia genetica in questo paziente è ancora sconosciuta. Il secondo paziente con insorgenza intrauterina riportata presentava contratture alla nascita, aveva un punteggio Apgar di 2-5-8 e complicazioni respiratorie che richiedevano intubazione. Questo paziente è stato trovato per avere mutazioni SUCLA2. Il terzo paziente aveva la sindrome di Leigh associata a MT-ND3 e una storia perinatale sconosciuta.
Età mediana di insorgenza della malattia.
I pazienti con l’ultima età di insorgenza-superiore al 90 ° percentile della distribuzione dell’età di insorgenza di tutti i pazienti inclusi-erano 13 pazienti con età di insorgenza superiore a 4,9 anni. Le loro presentazioni cliniche e il decorso della malattia sono riassunti nella Tabella 1.
I pazienti sono stati sottoposti a test diagnostico per sospetta malattia mitocondriale di età media di 2,3 anni (range interquartile Q25-Q75: 0.8-6,3 anni). Il tempo mediano trascorso dall’insorgenza della malattia al test diagnostico è stato di 0,9 anni (intervallo interquartile Q25-Q75: 0,2-3,1 anni).
Caratteristiche cliniche all’esordio
La sindrome di Leigh presentava inizialmente anomalie motorie nella stragrande maggioranza dei pazienti (82,8%). Altre caratteristiche comuni sono state anomalie oculari (25,0%), difficoltà di alimentazione/suzione (14,1%), crisi epilettiche (13,3%) e mancata crescita (10,2%). Le caratteristiche cliniche all’inizio in relazione all’età all’inizio sono illustrate nella Figura 2.
Panoramica delle caratteristiche cliniche all’esordio.
Caratteristiche cliniche nel corso della malattia
Una panoramica delle caratteristiche cliniche dei pazienti è riportata nella Tabella 2. Le caratteristiche cliniche più comuni sono state anomalie motorie (99,2%), seguite da anomalie oculari (60,8%) (Tabella 2). Più della metà dei pazienti ha avuto almeno tre sistemi di organi interessati durante il decorso della malattia. I tre sistemi più frequentemente coinvolti erano il sistema motorio, visivo e gastrointestinale (Tabella 2).
Anormale motore conclusioni
Ipotonia era il più comune motore di ricerca (74.6%), seguita da un anomalo i riflessi tendinei (47.7%) e distonia (44.6%) (Tabella 3). Le caratteristiche motorie più comuni sono state ipotonia osservata nel 59,2%, riflessi tendinei anormali (14,6%) e atassia (12,3%) (File aggiuntivo 2: Tabella S2). La relazione tra i risultati motori all’inizio e l’età all’inizio della sindrome di Leigh sono mostrati in Figura 3. Dystonia, spasticity, hypertonia and choreoathetosis were less frequent at onset but developed later in the disease course (Additional file 2: Table S2).
Abnormal motor findings at onset in relation to age of onset.
oculare Anormale risultati
oculare Anormale risultati sono stati presenti in 79 pazienti (60.8%), la più diffusa in fase di nistagmo (23.8%), seguita da strabismo (19.2%), deficit visivo (16.2%), atrofia ottica (14.6%), ptosi (13,1%) e oftalmoplegia (12.3%).
Crisi epilettiche
Le crisi epilettiche sono state riportate in 51 pazienti (39,2%) e sono state classificate secondo ILAE come segue: crisi generalizzate (22,3%), crisi focali (14,6%) e spasmi epilettici (6,1%). Nel sottogruppo di pazienti con crisi generalizzate, sono state riportate crisi miocloniche in otto pazienti e epilessia da assenza in tre pazienti. Resistenza al trattamento antiepilettico è stata riportata in 16 pazienti.
Disfunzione respiratoria
La disfunzione respiratoria era presente nel 37,7% con iperventilazione e / o pattern respiratorio anormale che erano il tipo più prevalente (20,0%), seguita da apnea (16,1%), malattia respiratoria ostruttiva o restrittiva (13,8%) e ipoventilazione centrale (10,0%).
Disfunzione cardiaca
La disfunzione cardiaca era presente in 23 pazienti (17.7%), con più della metà con cardiomiopatia ipertrofica (9,2%). Aritmia / difetti di conduzione sono stati riportati in cinque pazienti e cardiomiopatia dilatativa è stata riportata in due pazienti.
Altre caratteristiche cliniche
59 pazienti manifestati con difficoltà di alimentazione (45,4%) sufficienti a richiedere alimentazione in provetta (20,0%) e / o gastrostomia (33,0%). Ritardo mentale è stato riscontrato in 48 pazienti (36,9%). La gravità del ritardo mentale è stata classificata come lieve in 11 pazienti, moderata in 17, grave in 15, profonda in tre e non specificata in due pazienti. La compromissione dell’udito è stata identificata in 25 pazienti ed è stata neurosensoriale in 22, conduttiva in due e mista in un paziente. La disfunzione epatica è stata presente in 16 pazienti (12,3%), con transaminasi epatiche elevate in 12; anomalie strutturali definite mediante ecografia o biopsia, inclusa steatosi epatica e/o fibrosi in quattro; insufficienza epatica grave in due e epatomegalia in due pazienti. La microcefalia era presente in 15 pazienti (11,5%).
Altri risultati riportati in ordine decrescente di frequenza sono stati: disfunzioni gastrointestinali – compreso costipazione, diarrea, disfagia, vomito, gastrite, megacolon, paralisi intestinale (11.5%); disartria (11.5%); iperidrosi/sudorazione eccessiva (9.2%); ritardo motorio (9.2%); neuropatia periferica (6.9%); scoliosi (6.9%); ritardo di discorso (6.1%); disfunzione renale (5.4%); disturbi del sonno (2.3%); ipotermia/ipertermia (2.3%); disturbi psicotici (1.5%) ed ematologici disfunzione in due pazienti, uno dei quali aveva la b-talassemia minor e un altro sviluppato anemia e trombocitopenia più tardi nel corso della malattia.
Risultati biochimici, istologici e genetici
I principali risultati biochimici, istologici e genetici sono riassunti nella tabella 4. il 25% dei pazienti con valori di lattato disponibili aveva un lattato massimo nel sangue e/o nel liquido cerebrospinale (CSF) inferiore o uguale a 2,4 mmol/l, che erano considerati normali. Di quei pazienti con livelli normali di lattato durante tutto il decorso della malattia, 10 pazienti avevano una malattia geneticamente verificata (Tabella 4). Lattato elevato nel CSF (>2.4 mmol / l) è stato associato all’insorgenza precoce della sindrome di Leigh prima dei 6 mesi di età (p = 0,013), presenza di ipotonia (p = 0,002), esacerbazioni acute e/o recidive (p = 0,014), lesioni del tronco cerebrale su neuroimaging (p = 0,002) e assenza di distonia (p = 0,011). Non sono state riscontrate correlazioni tra i livelli di lattato nel liquido cerebrospinale e una storia di convulsioni, risultati clinici anormali diversi da ipotonia, risultati specifici di neuroimaging o risultati di sopravvivenza.
Anormale catena respiratoria attività dell’enzima è stato trovato nel 70% dei pazienti esaminati, con la più diffusa essendo complesso I deficit. In 24 dei 57 pazienti con anomalie istologiche nel muscolo, è stato trovato almeno uno dei seguenti: deficit di citocromo c ossidasi, deficit di succinato deidrogenasi, fibre rosse irregolari e segni di proliferazione mitocondriale anormale. L’eziologia genetica è stata confermata in 77 pazienti (59,2%) di cui le mutazioni del DNA nucleare erano molto più comuni delle mutazioni del DNA mitocondriale (37,7% e 21,5% rispettivamente) (Tabella 4).
Esacerbazioni acute
La popolazione in studio è stata seguita per un tempo mediano di 9,6 anni dall ‘ insorgenza della malattia. In totale, il 56,9% dei pazienti ha avuto almeno una riacutizzazione acuta che ha richiesto ospedalizzazione durante il decorso della malattia, 43.8% durante l’anno precedente. Di questi, un quarto ha avuto almeno tre esacerbazioni durante l’anno precedente. La terapia intensiva è stata richiesta nel 39,2% dei pazienti ospedalizzati. La principale causa di esacerbazione acuta era l’infezione (60,8%); altre cause includevano complicanze respiratorie (13,5%), episodi simili a ictus (4,0%) e cattiva alimentazione o disidratazione (4,0%).
Stato di sopravvivenza
53 pazienti erano vivi al momento dell’analisi dei dati (40,8%), 51 erano morti (39,2%) e 26 (20,0%) erano persi al follow-up. L’età media alla morte era di 2,4 anni (intervallo: 1 mese – 21 anni). Il tempo mediano trascorso dall’insorgenza della malattia alla morte è stato di 1,8 anni. Le principali cause di morte sono state complicazioni respiratorie (51,0%), progressione della sindrome di Leigh (17,6%) o infezione (17,6%). L’analisi di sopravvivenza per la popolazione in studio è mostrata nella Figura 4.
Curva di sopravvivenza di Kaplan-Meier.
i Fattori associati con esacerbazioni acute e/o recidive
I seguenti fattori sono stati analizzati mediante analisi univariata: sesso, età all’esordio al di sotto rispetto al di sopra di 6 mesi, segni patologici alla nascita, il complesso IV carenza, geneticamente verificato malattia, mutazioni del DNA mitocondriale e nucleare mutazioni, la presenza di specifici difetti genetici (cioè SUCLA2; SLC19A3; SURF1; MT-ATP6; subunità mitocondriale NADH deidrogenasi da 1 a 6), patologia muscolare, disfunzione del tronco cerebrale su neuroimaging, disfunzione dei gangli basali da sola su neuroimaging e presenza di una qualsiasi delle seguenti caratteristiche cliniche – distonia, atassia, crisi epilettiche, disfunzione cardiaca, incapacità di prosperare, disfunzione epatica. Di questi, la presenza di segni patologici alla nascita e una storia di crisi epilettiche ha mostrato un’associazione significativa con maggiore insorgenza di esacerbazioni acute e/o recidive. La presenza della sola disfunzione dei gangli della base durante il neuroimaging è stata significativamente associata a una minore insorgenza di esacerbazioni acute e/o recidive.
Abbiamo quindi testato questi fattori utilizzando l’analisi di regressione logistica multipla. Ciò ha confermato che la presenza di segni patologici alla nascita e una storia di crisi epilettiche sono i due fattori significativamente associati a una maggiore insorgenza di esacerbazioni acute e/o recidive (p = 0,0081 e p = 0,0005, rispettivamente).
Fattori associati alla sopravvivenza
Gli stessi fattori sono stati analizzati per la loro associazione con la sopravvivenza del paziente, insieme al verificarsi di esacerbazioni acute / recidive e necessità di terapia intensiva. L’analisi univariata ha mostrato che i seguenti fattori sono stati associati a una sopravvivenza più povera: età di insorgenza inferiore o uguale a 6 mesi, storia di crisi epilettiche, mancata crescita, ospedalizzazione in unità di terapia intensiva, malattia geneticamente verificata, mutazioni SLC19A3, mt.8993 T> Mutazione G, mutazioni SURF1 e lesioni del tronco cerebrale su neuroimaging. L’analisi multivariata ha confermato che l’età di insorgenza prima di 6 mesi, la mancata crescita, le lesioni del tronco cerebrale su neuroimaging e la necessità di cure intensive sono predittori di una sopravvivenza più povera (Figure 5, 6, 7 e 8, File aggiuntivo 3: Figura S1).
Curva di sopravvivenza di Kaplan-Meier per l’insorgenza della malattia prima rispetto a dopo 6 mesi di età.
Kaplan-Meier survival curve for those patients with versus without history of failure to thrive.
Kaplan-Meier survival curve for those patients with versus without history of treatment in intensive care unit (ICU).
Kaplan-Meier survival curve for those patients with versus without brainstem lesions on neuroimaging.
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