Si dice che i pazienti che presentano trombosi venosa profonda (TVP) in assenza di fattori di rischio identificabili abbiano una TVP non provocata o idiopatica. Gli eventi ricorrenti sono molto più comuni in questi pazienti (10% versus ≤ 3% ad 1 anno) rispetto ai pazienti con TVP provocata da un fattore di rischio reversibile, e tali eventi rappresentano un importante problema sanitario.1 Tre mesi di anticoagulazione sono sufficienti per ridurre il rischio di trombosi ricorrente correlata alla TVP iniziale. Tuttavia, una volta interrotta la terapia, il rischio di recidiva aumenta drasticamente. È stato suggerito che dal 30% al 50% dei pazienti si verifichi una recidiva a 10 anni.2,3 Fattori associati ad una maggiore probabilità di recidiva sono il sesso maschile, elevato dimero D, risoluzione incompleta della TVP, indice di massa corporea ≥30 e sindrome post-trombotica.4 In realtà, una serie di strumenti sono stati sviluppati per determinare il rischio di recidiva dopo TVP.

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Nell’attuale paradigma di gestione, i pazienti con TVP non provocata vengono valutati per anticoagulazione a lungo termine dopo il trattamento iniziale con 3-6 mesi di anticoagulazione. I rischi di sanguinamento maggiore durante la terapia prolungata vengono periodicamente valutati rispetto ai benefici della continua anticoagulazione nei pazienti ad alto rischio. I dati a supporto di questo approccio provengono da 4 studi che dimostrano una diminuzione del tromboembolismo venoso ricorrente (TEV) del 90% con la terapia con antagonisti della vitamina K a dose convenzionale estesa (VKA).5 Sanguinamento maggiore si verifica in 20 ogni 1000 pazienti, e al momento non esiste uno strumento di previsione convalidato per prevedere il rapporto rischio–beneficio della terapia estesa.6 I fattori associati ad un aumentato rischio di sanguinamento includono età avanzata >75 anni, storia di sanguinamento gastrointestinale, ictus non cardioembolico, malattia renale o epatica, uso concomitante di antiaggreganti piastrinici e scarso controllo dell’anticoagulazione.5 Nell’interesse di diminuire il rischio di sanguinamento conferendo protezione contro il tromboembolismo venoso ricorrente sono stati adottati diversi approcci: anticoagulazione subterapeutica con VKA, nuovi agenti anticoagulanti orali e aspirina.7

Due studi hanno randomizzato i pazienti dopo aver completato completamente l’anticoagulazione VKA (3-6 mesi) a una terapia placebo o sub–terapeutica VKA (target international normalized ratio of 1.5-1.9). I pazienti trattati con anticoagulanti sottoterapici indefiniti hanno avuto una riduzione del rischio relativo dal 62% al 64% di TEV ricorrente.Sebbene la VKA a bassa intensità sia stata più efficace del placebo, è stata meno efficace della VKA a dose intera. L’uso di un target di rapporto internazionale normalizzato inferiore non ha ridotto il numero di eventi emorragici clinicamente importanti, smorzando l’entusiasmo generale per questo approccio.8

Nuovi anticoagulanti orali (NOACs) che non richiedono monitoraggio né aggiustamento del dosaggio sono emersi come una comoda alternativa per la prevenzione a lungo termine del TEV ricorrente. Ad oggi, 3 studi hanno valutato NOACs contro placebo per ulteriori 12 mesi di terapia oltre l’anticoagulazione9-11 iniziale (Tabella). In una meta-analisi aggregata dei dati, NOACs ha ridotto il rischio di recidiva di TEV o morte correlata a TEV dell ‘ 84% con un numero necessario per il trattamento di 17 rispetto al placebo.Tuttavia, il sanguinamento è rimasto una fonte significativa di morbilità con un rischio più elevato di sanguinamento maggiore o clinicamente rilevante (4,6% versus 2,0%; odds ratio, 2,69; intervallo di confidenza del 95%, 1,25–5,77) nel gruppo trattato con NOAC e un numero necessario ai danni di 39,12 Uno studio ha valutato dabigatran rispetto a warfarin per il trattamento esteso di TEV. In questo studio, i pazienti sono stati randomizzati a dabigatran 150 mg due volte al giorno o warfarin (con un rapporto obiettivo internazionale normalizzato di 2,0–3,0) per 12 mesi dopo il completamento dell’anticoagulazione acuta. Il punto finale primario della TVP sintomatica, dell’embolia polmonare fatale e della mortalità per tutte le cause era simile tra i 2 gruppi. Un minore rischio di sanguinamento maggiore (5,6% versus 10,2%, P<0,001) è stato compensato dall’aumentata incidenza di sindrome coronarica acuta nel gruppo trattato con dabigatran (0,9% versus 0,2%, P=0,02).9 La spesa e la mancanza di agenti di inversione comunemente disponibili rappresentano svantaggi per l’uso di NOACs.

Nonostante la disponibilità universale, il costo economico e il profilo di sicurezza dei farmaci ben consolidato, l’uso dell’aspirina in precedenza non è stato ampiamente studiato al di fuori della popolazione di chirurgia ortopedica per il trattamento o la prevenzione del TEV. In pratica, l’aspirina può rappresentare una comoda terapia intermedia tra nessun trattamento e anticoagulazione indefinita, bilanciando il rischio di sanguinamento con il beneficio di prevenire la trombosi ricorrente in una popolazione a rischio moderato. Due studi recentemente sono stati completati per affrontare questa domanda: lo studio Warfarin e Aspirin (WARFASA) 13 e lo studio Aspirin to Prevent Recurrent Venous Thromboembolism (ASPIRE).In entrambi gli studi, l’aspirina è stata confrontata con il placebo dopo il completamento di un minimo di 6 settimane di anticoagulazione in pazienti con TEV non provocato. I pazienti sono stati trattati con 100 mg di aspirina o placebo per 2-4 anni. In entrambi gli studi è stata dimostrata una diminuzione del TEV ricorrente con un basso rischio di sanguinamento maggiore. Tuttavia, nessuno studio è stato alimentato per rilevare effetti moderati del trattamento tra diversi sottogruppi di pazienti.

L’Aspirin for the prevention of recurrent venous thromboembolism study (INSPIRE)15 è stato progettato per delineare più accuratamente gli effetti del trattamento degli studi WARFASA e ASPIRE in sottogruppi prespecificati combinando i risultati a livello di paziente prima di sbloccare i 2 bracci. Lo studio è stato inizialmente alimentato per rilevare con fiducia dell ‘ 80% una riduzione del 30% del TEV ricorrente, anche se a seguito di una lenta iscrizione è stato infine alimentato per rilevare una riduzione del 35% del TEV ricorrente. La TEV si è verificata nel 18,4% dei pazienti trattati con placebo e nel 13,1% dei pazienti assegnati all’aspirina (hazard ratio, 0,68; intervallo di confidenza del 95%, 0,51–0,90; P=0,008) corrispondente a un numero necessario per il trattamento di 42 per prevenire 1 insorgenza sintomatica di TEV. Ulteriori dati raccolti da questa analisi sono stati di grande valore per identificare le popolazioni più suscettibili di beneficio (uomini e individui di età ≥65 anni) e valutare l’effetto del trattamento nel tempo. La riduzione assoluta degli eventi ricorrenti è stata significativamente maggiore nel corso del primo anno in cui il rischio di recidiva era più elevato.

È sorprendente, dato che le piastrine sono note per essere centrali per la trombosi, che la terapia antiaggregante piastrinica non è stata considerata prima di essere confrontata in un rigoroso studio randomizzato di controllo per la prevenzione della TVP. Tuttavia, i dati sperimentali che supportano direttamente il ruolo della piastrina nella TVP erano generalmente carenti. Un primo rapporto con un modello sperimentale di roditori suggerisce che le piastrine hanno contribuito direttamente alla trombosi venosa acuta, 16 ma la maggior parte della ricerca sperimentale sulla trombosi venosa negli ultimi decenni 2 si è concentrata sul ruolo dei leucociti e della parete venosa.17,18 Ciò è dovuto al classico dogma che la formazione di coaguli rossi ricchi di fibrina nella trombosi venosa è principalmente guidata dalla via della coagulazione, mentre si pensa che la trombosi arteriosa sia più guidata dalle piastrine. Tuttavia, dati sperimentali recenti che utilizzano modelli murini suggeriscono che la piastrina è una componente critica della TVP precoce. Innanzitutto, l’assemblaggio e la colocalizzazione della cascata di coagulazione avviene sulla superficie piastrinica in giustapposizione all’endotelio.19 In secondo luogo, il rilascio del fattore di von Willebrand fornisce un ponte tra la piastrina e l’endotelio. Gli studi condotti su topi con gene deleted del fattore di von Willebrand hanno confermato una riduzione della dimensione del trombo che non è stata invertita con il fattore VIII esogeno, in un modello di trombosi venosa a flusso limitato.20 L’estrapolazione dei dati all’uomo è alquanto limitata con qualsiasi sistema modello animale di malattia umana, compresi i modelli di TVP parziale o totale di stasi.21 Particolarmente rilevante per l’attuale studio INSPIRE è che non esistono (ancora) modelli animali di TVP ricorrente.

La fisiopatologia della TVP non provocata ricorrente può essere diversa dalla TVP primaria. Come? È probabile che la parete venosa sia danneggiata con l’insulto iniziale del trombo, anche in coloro che lisano completamente la TVP. Sebbene gli esempi istopatologici diretti del tessuto siano rari, i cambiamenti della parete venosa post-TVP sono esemplificati fisiologicamente dal reflusso valvolare e dalle pareti venose ispessite e non conformi, che insieme culminano nella sindrome post-trombotica. Pertanto, l’endotelio che viene rigenerato dopo che il trombo si è eliminato può avere maggiori probabilità di trombosi. Curiosamente, gli attuali dati clinici suggeriscono che la piastrina potrebbe essere più centrale per la TVP ricorrente rispetto alla TVP primaria.

Come prendere queste informazioni e formulare raccomandazioni attuali? Suggeriamo che per i pazienti che hanno VTE non provocato (idiopatico) e sono ad alto rischio di recidiva e normalmente necessitano di anticoagulazione a lungo termine o per tutta la vita, rimangono su VKA orale o 1 dei NOAC e non subiscono la terapia con aspirina (Figura). D’altra parte, per i pazienti con TEV non provocato e rischio moderato di recidiva, l’uso di 1 aspirina al giorno piuttosto che nulla sarebbe indicato. Per i pazienti con TEV non provocata e a basso rischio di recidiva, non è indicata alcuna ulteriore terapia. Per i pazienti con TEV provocato, è indicato un totale di 3 mesi di anticoagulazione. Molte domande rimangono e non ricevono risposta dai dati correnti, tra cui i seguenti:

1. Esiste una durata ottimale della terapia con aspirina nei pazienti con TEV non provocata e un rischio moderato di recidiva?

2. L’aspirina deve essere usata in quei pazienti con TEV non provocata e basso rischio di recidiva?

3. Per i pazienti con TEV provocata che normalmente non avrebbero bisogno di anticoagulazione a lungo termine (un paziente con un primo episodio di TEV e una causa che si è invertita come TEV associato a un intervento chirurgico o con l’uso di contraccettivi orali), sta assumendo 1 aspirina al giorno alla fine di un ciclo completo di anticoagulazione?

4. Altri farmaci come le statine sinergizzano con l’aspirina per ridurre l’incidenza di TEV ricorrente?

5. Le teinopiridine antipiastriniche più potenti saranno più o meno efficaci dell’aspirina?

6. Poiché i pazienti con cancro rappresentavano solo una piccola percentuale di pazienti e i pazienti con malattia coronarica erano esclusi, quali sono le raccomandazioni in questi gruppi di pazienti?

7. Infine, i dati attuali su solo un piccolo >1200 pazienti reggeranno nell’uso clinico quotidiano?

Come è il caso con tutti i buoni studi, più domande rimangono a cui rispondere e sono i semi per gli studi futuri.

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