Trattamento efficace della sindrome DRESS indotta da farmaci antiepilettici con Metilprednisolone a impulsi
Abstract
La reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) è una sindrome rara ma potenzialmente pericolosa per la vita caratterizzata da eruzione cutanea, febbre, ingrossamento dei linfonodi e coinvolgimento degli organi interni. È più comunemente indotto da anticonvulsivanti aromatici e antibiotici. Gli anticonvulsivanti nonaromatici si incontrano raramente come cause della sindrome di DRESS. Nel presente rapporto, tre casi discreti con sindrome di DRESS che si sviluppano a causa di tre farmaci antiepilettici, tra cui acido valproico (non aromatico), carbamazepina (aromatica) e lamotrigina (aromatica), e le loro modalità di trattamento erano finalizzati a essere discussi alla luce della letteratura. Per quanto ne sappiamo, i nostri casi sono i primi bambini ad essere trattati con metilprednisolone a impulsi in letteratura.
1. Introduzione
La sindrome di DRESS riflette una grave reazione di ipersensibilità, specialmente ai farmaci antiepilettici. Le caratteristiche cliniche includono eruzione cutanea, febbre, linfoadenopatie periferiche multiple e danni potenzialmente pericolosi per la vita di uno o più organi, come epatite, nefrite o miocardite. L’eruzione cutanea, suggestiva della sindrome di DRESS, include eruzione maculopapulare o eruzione eritematosa generalizzata, solitamente associata ad edema facciale . La reversione delle manifestazioni sistemiche è molto lenta, compresa tra 1 e 6 mesi .
Il fegato è l’organo interno più frequentemente colpito . Altri coinvolgimenti sistemici come nefrite interstiziale, encefalite, meningite asettica, miocardite, polmonite interstiziale o vasculite possono anche essere visti. La patogenesi del VESTITO rimane poco chiara. Diversi meccanismi, come difetti di disintossicazione che causano la formazione di metaboliti reattivi e successive reazioni immunologiche, acetilazione lenta e riattivazione di herpesvirus umani, sono stati implicati nel suo sviluppo . La sindrome di DRESS è più comunemente indotta da anticonvulsivanti aromatici e antibiotici. Gli anticonvulsivanti nonaromatici si incontrano raramente come cause della sindrome di DRESS .
In questo rapporto, tre casi discreti con sindrome di DRESS che si sviluppano a causa di tre farmaci antiepilettici, tra cui acido valproico ((VPA), non aromatico), carbamazepina (CBZ, aromatico) e lamotrigina ((LMT), aromatico), e le loro modalità di trattamento erano finalizzati a essere discussi alla luce della letteratura. Per quanto ne sappiamo, i nostri casi sono i primi bambini ad essere trattati con metilprednisolone a impulsi in letteratura.
2. Presentazioni di casi
2.1. Caso 1
Un ragazzo di 12 anni è stato ricoverato al pronto soccorso con le lamentele di febbre alta, debolezza ed eruzione eritematosa generalizzata. L’epilessia era presente nella storia. Il trattamento con VPA era stato iniziato tre settimane prima del ricovero. Non è stata rilevata alcuna storia di morsi di animali/insetti.
All’esame, era sveglio e vigile e non mostrava alcun disagio acuto. I segni vitali erano temperatura, 39°C, frequenza cardiaca, 88 bpm, respirazione, 18 respiri/min e pressione sanguigna, 110/75 mmHg. La pelle ha mostrato rash maculopapulare generalizzato, parzialmente confluente a placche sul corpo, sul viso e sulla schiena (Figure 1 e 2). Inoltre, aveva edema facciale ed epatomegalia senza stigmate di malattia epatica cronica. L’esame fisico non ha rivelato linfoadenopatia.
I risultati di laboratorio hanno rivelato emoglobina (12,2 g/dL) e conta leucocitaria (/mm3) con un differenziale di neutrofili del 20%, linfociti del 64% (il 7% era costituito da linfociti atipici con citoplasma basofilo inclusi vacuoli e più grandi del normale) e eosinofili del 16%. Aspartato aminotransferasi, alanina aminotransferasi, fosfatasi alcalina e gamma-glutamil transferasi sono risultati elevati rispettivamente a 216, 235, 405 e 481 UI/L. La proteina C-reattiva è risultata elevata a 30,2 mg / dL (range di normalità < 5 mg/L). La velocità di sedimentazione degli eritrociti è stata di 50 mm/h (range di normalità < 20 mm / h). Amilasi sierica, urea ed elettroliti erano normali. Le colture di sangue e gola erano negative. Gli esami virologici per l’epatite A, B e C, il virus Epstein-Barr, il parvovirus B-19, l’herpesvirus umano di tipo 6 e il citomegalovirus sono risultati negativi. I profili antistreptolisina O, anti-DNA a doppio filamento e ANA sono risultati negativi. Il livello di lattato deidrogenasi è stato elevato a 936 U / L (intervallo normale 120-330 U/L). Il livello di VPA era 97,5 µg / mL (intervallo normale 50-100 µg/mL). L’ecografia ha rivelato epatosplenomegalia.
Al paziente è stato diagnosticato un probabile caso di sindrome di DRESS sulla base dei risultati clinici e di laboratorio (Tabella 1). Precedente farmaco, VPA, è stato bruscamente interrotto e sostituito da levetiracetam. La terapia antistaminica è stata iniziata per essere somministrata. Nei giorni successivi, gli esami di laboratorio hanno mostrato un ulteriore aumento degli enzimi epatici. L’immunoglobulina endovenosa è stata somministrata alla dose di 400 mg / kg / die per 4 giorni. A causa della mancanza di risposta, il metilprednisolone del polso è stato somministrato alla dose di 30 mg/kg (max 1 g/die) per 3 giorni ed è stata osservata una buona risposta al trattamento. La febbre e l’eruzione sono scomparsi con la risoluzione dell’edema facciale in una settimana. La conta leucocitaria è aumentata da / mm3 a / mm3. È stato dimesso dall’ospedale in buone condizioni con trattamento orale con prednisolone alla dose di 1 mg/kg/die. Dopo due settimane, tutti i sintomi si sono completamente risolti, gli esami di laboratorio sono stati normali e il prednisolone orale è stato interrotto.
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| Punteggio finale 2, nessun caso; punteggio finale 2-3, caso possibile; punteggio finale 4-5, caso probabile; punteggio finale > 5, caso definitivo. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
2.2. Caso 2
Una bambina di 9 anni è stata ricoverata in clinica con la denuncia di febbre e eruzione cutanea diffusa. La storia ha rivelato che la ragazza aveva assunto VPA per cinque anni per il trattamento dell’epilessia e CBZ era stato aggiunto un mese prima dell’ammissione. Con le lamentele di febbre alta e rash cutaneo 25 giorni dopo l’inizio del trattamento con CBZ, la ragazza era stata trattata per la diagnosi di scarlattina dal suo medico di famiglia. A causa della continuazione dei reclami, è stata indirizzata al nostro ospedale.
All’esame, i risultati fisici erano i seguenti: temperatura, 39°C, frequenza cardiaca, 88 bpm, respirazione, 24 respiri / min e pressione sanguigna, 105/70 mmHg. L’eruzione cutanea tendeva ad essere confluente ed era diffusa sul corpo. Sono stati determinati linfonodi cervicali e suboccipitali bilaterali e epatomegalia.
I risultati di laboratorio hanno rivelato emoglobina (11,2 g/dL) e conta leucocitaria (/mm3) con un differenziale di linfociti 59% (9% erano composti da linfociti atipici), neutrofili 24% e monociti 15%. Il numero di eosinofili era / mm3. Il livello dei linfociti (/mm3) era superiore ai limiti di laboratorio (0,9–3,2 × 103/mm3). Aspartato aminotransferasi, alanina aminotransferasi, fosfatasi alcalina e gamma-glutamil transferasi sono risultati elevati rispettivamente a 323, 216, 280 e 454 UI/L. La proteina C-reattiva era 3,19 mg / dL (range di normalità < 5 mg/L). La velocità di sedimentazione degli eritrociti era di 9 mm / h. Le colture di sangue e gola erano negative. Gli esami virologici per l’epatite A, B e C, il virus Epstein-Barr, il parvovirus B-19, il virus dell’herpes umano di tipo 6 e il citomegalovirus sono risultati negativi. L’antistreptolisina O, il DNA a doppio filamento e i profili ANA sono risultati negativi. Il livello di lattato deidrogenasi è stato elevato a 784 U / L (intervallo normale 120-330 U/L). I livelli di VPA e CBZ erano rispettivamente di 77,5 µg / mL e 8 µg / mL. L’ecografia ha rivelato epatosplenomegalia.
Al paziente è stato diagnosticato un caso definito di sindrome di DRESS sulla base dei risultati clinici e di laboratorio. La CBZ è stata bruscamente interrotta, mentre il trattamento con VPA è continuato. Pulse metilprednisolone è stato somministrato alla dose di 30 mg/kg (max 1 g/die) per 3 giorni. La febbre e l’eruzione sono scomparsi con la risoluzione dell’edema facciale in 8 giorni. Pur migliorando, la marcata desquamazione periorale è stata notevole (Figura 3). Il caso è stato dimesso dall’ospedale con trattamento orale con prednisolone alla dose di 1 mg/kg/die. Dopo due settimane, tutti i sintomi si sono completamente risolti, gli esami di laboratorio sono stati normali e il prednisolone orale è stato interrotto.
2.3. Caso 3
Un bambino di 6 anni è stato ricoverato al pronto soccorso con le denunce di febbre alta ed eruzione eritematosa generalizzata. Due settimane prima, il trattamento LMT era stato iniziato al paziente che è stato seguito con la diagnosi di ritardo motorio mentale e shunt ventricoloperitoneale, e sull’uso di VPA a causa di epilessia. Il giorno 10 del trattamento LMT, è stata osservata un’eruzione maculopapulare su tutto il corpo, principalmente sul viso e sugli arti superiori.
All’esame, i risultati fisici erano i seguenti: temperatura, 38,7°C, frequenza cardiaca, 108 bpm, respirazione, 34 respiri / min e pressione sanguigna, 90/60 mmHg. L’eruzione cutanea maculopapulare tendeva ad essere confluente ed era diffusa sul corpo. Sono stati determinati linfonodi cervicali allargati bilaterali.
I risultati di laboratorio hanno rivelato emoglobina (12,8 g/dL) e conta leucocitaria (/mm3) con un differenziale di linfociti 37% (6% consisteva di linfociti atipici), neutrofili 56% e monociti 5%. Il numero di eosinofili era / mm3. Il livello piastrinico (/mm3) era inferiore ai limiti di laboratorio (217-497 × 103/mm3). Aspartato aminotransferasi, alanina aminotransferasi, fosfatasi alcalina e gamma-glutamil transferasi erano rispettivamente 19, 20, 230 e 18 UI/L. La proteina C-reattiva era 9.27 mg/dL (intervallo normale < 5 mg / L). La velocità di sedimentazione degli eritrociti era di 6 mm / h.Antistreptolisina O titolo era normale. Mentre il livello di acido valproico era 87,5 µg / mL, il livello di lamotrigina non poteva essere studiato.
Al paziente è stato diagnosticato un probabile caso di sindrome di DRESS sulla base dei risultati clinici e di laboratorio. Mentre la LMT è stata bruscamente interrotta, il trattamento con VPA è continuato. A causa della mancanza di coinvolgimento degli organi interni, non è stata presa in considerazione alcuna terapia steroidea per il paziente. Sono state somministrate idrossizina e cetirizina. Dopo il ricovero in ospedale di 3 giorni, il caso è stato dimesso per essere seguito in ambulatorio. Durante la visita al decimo giorno in ospedale, il caso non ha avuto lamentele e i risultati di laboratorio erano normali.
3. Discussione
La sindrome di DRESS è una reazione avversa grave piuttosto distinta caratterizzata da rash cutaneo, febbre, ingrossamento dei linfonodi e coinvolgimento di organi singoli o multipli. Le lesioni cutanee possono variare da papule eritematose a placche, pustole e lesioni eczematose . Il coinvolgimento sistemico include epatite, nefrite interstiziale o polmonite. In letteratura, l’epatite è segnalata come comune e si verifica fino al 90% dei casi, in quanto congruente con i nostri casi. Il coinvolgimento renale (9%) o polmonare (5%) è meno comunemente descritto .
La sindrome di DRESS di solito si manifesta entro 1-8 settimane dopo la terapia farmacologica . Nei nostri casi, la febbre e l’eruzione cutanea si sono sviluppate da 2 a 3,5 settimane dopo l’esposizione al farmaco e le eruzioni sono state caratterizzate da eruzione maculopapulare sul viso, sul tronco e su tutte le estremità. Come riportato che le transaminasi epatiche sono aumentate nel 50% dei casi in letteratura , sono stati rilevati livelli aumentati di transaminasi epatiche al momento dell’ammissione anche nei nostri Casi 1 e 2. Inoltre, la febbre e l’eosinofilia erano presenti anche in tutti i casi.
La sindrome del vestito imita molte altre malattie. Nella sua diagnosi differenziale, la setticemia, le malattie autoimmuni compreso i vasculitides, le malattie trasmesse dalle zecche ed altre malattie come l’epatite virale dovrebbero essere prese in considerazione . Queste condizioni possono essere escluse in tutti i casi di sospetto VESTITO attraverso storia rilevante o sierologia. Il nostro caso 2 è stato anche cercato di essere trattato a causa di una diagnosi errata della scarlattina. L’esistenza di herpesvirus, in particolare il virus dell’herpes di tipo 6, è indicativa della diagnosi e può essere un cofattore nella patogenesi della sindrome di DRESS . Le malattie infettive sono state escluse attraverso esami virali e batterici e i disturbi del tessuto connettivo sono stati esclusi attraverso profili negativi di DNA e ANA a doppio filamento. Il punteggio RegiSCAR, i criteri diagnostici sviluppati dal Registro europeo delle reazioni avverse cutanee gravi ai farmaci e la raccolta di campioni biologici per aiutare la diagnosi della sindrome da ipersensibilità ai farmaci, è stato determinato rispettivamente come 5, 6 e 4 nei casi 1, 2 e 3 .
La prima modalità nel trattamento della sindrome di DRESS è quella di interrompere il farmaco causale. I pazienti con DRESS, sebbene il trattamento ottimale rimanga controverso, vengono solitamente trattati con corticosteroidi . In singoli casi, i trattamenti con corticosteroidi e immunoglobuline per via endovenosa sono segnalati per essere efficaci; tuttavia, non sono presenti studi controllati di tali terapie. Il tempo medio di recupero è di settimane . Come differente dai regimi compreso le dosi orali convenzionali riferite negli studi precedenti, la terapia parenterale del corticosteroide di impulso usata nella nostra modalità è considerata per essere più riuscita a causa sia di un corso clinico più rapidamente favorevole che di ritorno delle prove del fegato al normale nel periodo più breve. I trattamenti di metilprednisolone a impulsi alla dose di 30 mg/kg (max 1 g/die) e metilprednisolone orale alla dose di 1 mg/kg sono stati eseguiti con successo nei casi 1 e 2. Come risultato del trattamento di methylprednisolone di impulso più methylprednisolone orale, il processo healing è stato veduto per richiedere il tempo più breve, rispetto a quelli riferiti nella letteratura .
Di conseguenza, durante la valutazione dell’eruzione cutanea, della febbre, del coinvolgimento sistemico e dell’eosinofilia, gli operatori sanitari devono essere avvisati della sindrome di DRESS e, nella diagnosi differenziale, deve essere tenuta presente anche la scarlattina. Per quanto ne sappiamo, questi casi sono i primi ad essere trattati con metilprednisolone a impulsi. In questi casi, il rapido riconoscimento e il ritiro del farmaco causale sono essenziali. Il trattamento con metilprednisolone a impulsi può essere utile nel trattamento dei casi con sindrome di DRESS, in particolare accompagnato dal coinvolgimento degli organi interni.
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