Gli acidi grassi liberi (FFA) vengono liberati dalle lipoproteine dalla lipoproteina lipasi (LPL) ed entrano nell’adipocita, dove vengono riassemblati in trigliceridi esterificandoli sul glicerolo. Il tessuto grasso umano contiene circa l ‘ 87% di lipidi.

C’è un flusso costante di FFA che entrano e escono dal tessuto adiposo. La direzione netta di questo flusso è controllata dall’insulina e dalla leptina—se l’insulina è elevata, allora c’è un flusso interno netto di FFA, e solo quando l’insulina è bassa FFA può lasciare il tessuto adiposo. La secrezione di insulina è stimolata dall’alto livello di zucchero nel sangue, che deriva dal consumo di carboidrati.

Nell’uomo, la lipolisi (idrolisi dei trigliceridi in acidi grassi liberi) è controllata attraverso il controllo equilibrato dei recettori lipolitici B-adrenergici e dell’antilipolisi mediata dai recettori A2A-adrenergici.

Le cellule adipose hanno un ruolo fisiologico importante nel mantenimento dei livelli di trigliceridi e acidi grassi liberi, oltre a determinare la resistenza all’insulina. Il grasso addominale ha un diverso profilo metabolico, essendo più incline a indurre insulino-resistenza. Questo spiega in larga misura perché l’obesità centrale è un marker di ridotta tolleranza al glucosio ed è un fattore di rischio indipendente per le malattie cardiovascolari (anche in assenza di diabete mellito e ipertensione). Studi su scimmie femmine alla Wake Forest University (2009) hanno scoperto che le persone che soffrono di stress più elevato hanno livelli più elevati di grasso viscerale nei loro corpi. Ciò suggerisce un possibile collegamento causa-effetto tra i due, in cui lo stress favorisce l’accumulo di grasso viscerale, che a sua volta provoca cambiamenti ormonali e metabolici che contribuiscono a malattie cardiache e altri problemi di salute.

I recenti progressi nella biotecnologia hanno permesso la raccolta di cellule staminali adulte dal tessuto adiposo, consentendo la stimolazione della ricrescita tissutale utilizzando le cellule di un paziente. Inoltre, le cellule staminali adipose derivate sia dall’uomo che dagli animali possono essere riprogrammate in modo efficiente in cellule staminali pluripotenti indotte senza la necessità di cellule di alimentazione. L’uso delle cellule di un paziente riduce la possibilità di rigetto tissutale ed evita problemi etici associati all’uso di cellule staminali embrionali umane. Un crescente corpo di prove suggerisce anche che diversi depositi di grasso (cioè addominale, omentale, pericardico) producono cellule staminali derivate da adiposo con caratteristiche diverse. Queste caratteristiche depot-dipendenti includono il tasso di proliferazione, l’immunofenotipo, il potenziale di differenziazione, l’espressione genica e la sensibilità alle condizioni di coltura ipossica. I livelli di ossigeno sembrano svolgere un ruolo importante sul metabolismo e in generale sulla funzione delle cellule staminali di origine adiposa.

Il tessuto adiposo è una fonte periferica importante di aromatasi sia nei maschi che nelle femmine, contribuendo alla produzione di estradiolo.

Gli ormoni derivati adiposi includono:

• Adiponectina
• Resistin
• 1 inibitore attivatore del Plasminogeno (PAI-1)
• TNFa
• IL-6
• Leptina
• Estradiolo (E2)

tessuti Adiposi anche secernono un tipo di citochine (cella di proteine di segnalazione) chiamati adipochine (adiposo citochine), che svolgono un ruolo in complicanze associate all’obesità. Il tessuto adiposo perivascolare rilascia adipochine come l’adiponectina che influenzano la funzione contrattile dei vasi che circondano.

Marrone fatEdit

grasso Marrone cella

Marrone grasso o del tessuto adiposo bruno (BAT) è una forma specializzata di tessuto adiposo importante per la termogenesi adattativa negli esseri umani e altri mammiferi. BAT può generare calore “disaccoppiando” la catena respiratoria della fosforilazione ossidativa all’interno dei mitocondri attraverso l’espressione tissutale-specifica della proteina di disaccoppiamento 1 (UCP1). BAT si trova principalmente intorno al collo e grandi vasi sanguigni del torace, dove può agire efficacemente nello scambio di calore. La BAT viene attivata in modo robusto in caso di esposizione a freddo mediante il rilascio di catecolamine dai nervi simpatici che si traduce nell’attivazione di UCP1. L’attivazione delle BAT può verificarsi anche in risposta alla sovralimentazione. L’attività di UCP1 è stimolata dagli acidi grassi a catena lunga che sono prodotti successivamente all’attivazione del recettore β-adrenergico. UCP1 è proposto per funzionare come symporter del protone dell’acido grasso, sebbene il meccanismo esatto debba ancora essere chiarito. Al contrario, UCP1 è inibito da ATP, ADP e GTP.

I tentativi di simulare farmacologicamente questo processo non hanno finora avuto successo. Le tecniche per manipolare la differenziazione del” grasso bruno ” potrebbero diventare un meccanismo per la terapia di perdita di peso in futuro, incoraggiando la crescita del tessuto con questo metabolismo specializzato senza indurlo in altri organi.

Fino a poco tempo fa, si pensava che il tessuto adiposo bruno fosse principalmente limitato ai neonati negli esseri umani, ma nuove prove hanno ora ribaltato questa convinzione. Il tessuto metabolicamente attivo con risposte di temperatura simili all’adiposo bruno è stato riportato per la prima volta nel collo e nel tronco di alcuni adulti umani nel 2007 e la presenza di adiposo bruno negli adulti umani è stata successivamente verificata istologicamente nelle stesse regioni anatomiche.

Beige grasso e WAT browningEdit

Browning di WAT, indicato anche come “beiging”, si verifica quando adipociti all’interno depositi WAT sviluppano caratteristiche di BAT. Gli adipociti beige assumono un aspetto multiloculare (contenente diverse goccioline lipidiche) e aumentano l’espressione della proteina di disaccoppiamento 1 (UCP1). In tal modo, questi adipociti normalmente immagazzinanti di energia diventano adipociti che rilasciano energia.

La capacità di bruciare calorie del grasso marrone e beige è stata ampiamente studiata mentre gli sforzi di ricerca si concentrano sulle terapie mirate a trattare l’obesità e il diabete. Il farmaco 2,4-dinitrofenolo, che agisce anche come un disaccoppiatore chimico simile a UCP1, è stato utilizzato per la perdita di peso nel 1930. Tuttavia, è stato rapidamente interrotto quando un dosaggio eccessivo ha portato a effetti collaterali avversi tra cui ipertermia e morte. anche gli agonisti β3, come CL316, 243, sono stati sviluppati e testati nell’uomo. Tuttavia, l’uso di tali farmaci si è dimostrato in gran parte infruttuoso a causa di diverse sfide, tra cui diverse specificità del recettore delle specie e scarsa biodisponibilità orale.

Freddo è un regolatore primario di processi BAT e induce WAT browning. La doratura in risposta all’esposizione cronica al freddo è stata ben documentata ed è un processo reversibile. Uno studio sui topi ha dimostrato che la doratura indotta dal freddo può essere completamente invertita in 21 giorni, con diminuzioni misurabili di UCP1 osservate entro un periodo di 24 ore. Uno studio di Rosenwald et al. rivelato che quando gli animali vengono ri-esposti ad un ambiente freddo, gli stessi adipociti adotteranno un fenotipo beige, suggerendo che gli adipociti beige vengono trattenuti.

I regolatori trascrizionali, così come un numero crescente di altri fattori, regolano l’induzione del grasso beige. Quattro regolatori di trascrizione sono fondamentali per WAT browning e servono come bersagli per molte delle molecole note per influenzare questo processo. Questi includono il recettore gamma attivato dal proliferatore del perossisoma (PPARy), il dominio PR contenente 16 (PRDM16), il recettore gamma attivato dal proliferatore del perossisoma coattivatore 1 alfa (PGC-1α) e il fattore 2 delle cellule B precoce (EBF2).

L’elenco delle molecole che influenzano il browning è cresciuto in proporzione diretta alla popolarità di questo argomento ed è in continua evoluzione man mano che si acquisiscono maggiori conoscenze. Tra queste molecole ci sono l’irisina e il fattore di crescita dei fibroblasti 21 (FGF21), che sono stati ben studiati e si ritiene siano importanti regolatori della doratura. L’irisina viene secreta dal muscolo in risposta all’esercizio fisico ed è stato dimostrato che aumenta la doratura agendo sui preadipociti beige. FGF21, un ormone secreto principalmente dal fegato, ha raccolto un grande interesse dopo essere stato identificato come un potente stimolatore di assorbimento del glucosio e un regolatore di browning attraverso i suoi effetti su PGC-1α. È aumentato in BAT durante l’esposizione fredda ed è pensato per aiutare nella resistenza all’obesità indotta dalla dieta FGF21 può anche essere secreto in risposta all’esercizio fisico e una dieta a basso contenuto proteico, anche se quest’ultimo non è stato studiato a fondo. I dati di questi studi suggeriscono che fattori ambientali come la dieta e l’esercizio fisico possono essere importanti mediatori della doratura. Nei topi, è stato riscontrato che il beiging può avvenire attraverso la produzione di peptidi metionina-encefalina da parte delle cellule linfoidi innate di tipo 2 in risposta all’interleuchina 33.

Genomica e bioinformatica strumenti per studiare browningEdit

A causa della natura complessa del tessuto adiposo e di un crescente elenco di molecole regolatrici di browning, esiste un grande potenziale per l’uso di strumenti bioinformatici per migliorare lo studio in questo campo. Gli studi di WAT browning hanno notevolmente beneficiato dei progressi in queste tecniche, poiché il grasso beige sta rapidamente guadagnando popolarità come bersaglio terapeutico per il trattamento dell’obesità e del diabete.

DNA microarray è uno strumento bioinformatico utilizzato per quantificare i livelli di espressione di vari geni contemporaneamente, ed è stato ampiamente utilizzato nello studio del tessuto adiposo. Uno di questi studi ha utilizzato l’analisi microarray in combinazione con il software Ingenuity IPA per esaminare i cambiamenti nell’espressione genica WAT e BAT quando i topi sono stati esposti a temperature di 28 e 6 °C. I geni più significativamente up-e downregulated sono stati poi identificati e utilizzati per l’analisi di percorsi differenzialmente espressi. È stato scoperto che molti dei percorsi upregulated in WAT dopo l’esposizione a freddo sono anche altamente espressi in BAT, come la fosforilazione ossidativa, il metabolismo degli acidi grassi e il metabolismo del piruvato. Ciò suggerisce che alcuni degli adipociti sono passati a un fenotipo beige a 6 °C. Mössenböck et al. utilizzato anche l’analisi microarray per dimostrare che la carenza di insulina inibisce la differenziazione degli adipociti beige, ma non disturba la loro capacità di doratura. Questi due studi dimostrano il potenziale per l’uso di microarray nello studio di WAT browning.

Il sequenziamento dell’RNA (RNA-Seq) è un potente strumento computazionale che consente la quantificazione dell’espressione dell’RNA per tutti i geni all’interno di un campione. Incorporare RNA-Seq negli studi di browning è di grande valore, in quanto offre una migliore specificità, sensibilità e una panoramica più completa dell’espressione genica rispetto ad altri metodi. RNA-Seq è stato utilizzato in studi sia umani che su topi nel tentativo di caratterizzare gli adipociti beige in base ai loro profili di espressione genica e per identificare potenziali molecole terapeutiche che possono indurre il fenotipo beige. Uno di questi studi ha utilizzato RNA-Seq per confrontare i profili di espressione genica di WAT da topi wild-type (WT) e quelli che sovraesprimevano il fattore 2 delle cellule B precoce (EBF2). WAT dagli animali transgenici ha esibito un programma del gene del grasso bruno ed aveva diminuito l’espressione genica specifica di WAT confrontata ai topi di WT. Pertanto, EBF2 è stato identificato come una potenziale molecola terapeutica per indurre il beiging.

L’immunoprecipitazione della cromatina con sequenziamento (ChIP-seq) è un metodo utilizzato per identificare i siti di legame proteico sul DNA e valutare le modifiche degli istoni. Questo strumento ha permesso l’esame della regolazione epigenetica della doratura e aiuta a chiarire i meccanismi con cui le interazioni proteina-DNA stimolano la differenziazione degli adipociti beige. Gli studi che osservano i paesaggi della cromatina degli adipociti beige hanno scoperto che l’adipogenesi di queste cellule deriva dalla formazione di paesaggi specifici della cromatina cellulare, che regolano il programma trascrizionale e, in definitiva, controllano la differenziazione. Utilizzando ChIP-seq in combinazione con altri strumenti, studi recenti hanno identificato oltre 30 fattori trascrizionali ed epigenetici che influenzano lo sviluppo degli adipociti beige.

Geneticamodifica

L’ipotesi del gene parsimonioso (chiamata anche ipotesi della carestia) afferma che in alcune popolazioni il corpo sarebbe più efficiente nel trattenere il grasso in tempi di abbondanza, conferendo così una maggiore resistenza alla fame in tempi di scarsità di cibo. Questa ipotesi, originariamente avanzata nel contesto del metabolismo del glucosio e della resistenza all’insulina, è stata screditata da antropologi fisici, fisiologi e il fautore originale dell’idea stessa rispetto a quel contesto, anche se secondo il suo sviluppatore rimane “vitale come quando è stato avanzato per la prima volta” in altri contesti.

Nel 1995, Jeffrey Friedman, nella sua residenza presso la Rockefeller University, insieme a Rudolph Leibel, Douglas Coleman et al. scoperto la proteina leptina che mancava al topo geneticamente obeso. La leptina è prodotta nel tessuto adiposo bianco e segnala all’ipotalamo. Quando i livelli di leptina diminuiscono, il corpo interpreta questo come una perdita di energia e aumenta la fame. I topi privi di questa proteina mangiano fino a quando non sono quattro volte la loro dimensione normale.

La leptina, tuttavia, svolge un ruolo diverso nell’obesità indotta dalla dieta nei roditori e negli esseri umani. Poiché gli adipociti producono leptina, i livelli di leptina sono elevati negli obesi. Tuttavia, la fame rimane e—quando i livelli di leptina diminuiscono a causa della perdita di peso—la fame aumenta. La goccia di leptina è vista meglio come un segnale di fame rispetto all’aumento della leptina come segnale di sazietà. Tuttavia, la leptina elevata nell’obesità è nota come resistenza alla leptina. I cambiamenti che si verificano nell’ipotalamo per provocare la resistenza alla leptina nell’obesità sono attualmente al centro della ricerca sull’obesità.

I difetti genetici nel gene della leptina (ob) sono rari nell’obesità umana. A luglio 2010, solo 14 individui di cinque famiglie sono stati identificati in tutto il mondo che portano un gene ob mutato (uno dei quali è stata la prima causa mai identificata di obesità genetica negli esseri umani)—due famiglie di origine pakistana che vivono nel Regno Unito, una famiglia che vive in Turchia, una in Egitto e una in Austria—e altre due famiglie sono state trovate che portano un recettore ob mutato. Altri sono stati identificati come geneticamente parzialmente carenti di leptina e, in questi individui, i livelli di leptina nella fascia bassa della gamma normale possono predire l’obesità.

Diverse mutazioni di geni che coinvolgono le melanocortine (utilizzate nella segnalazione cerebrale associata all’appetito) e i loro recettori sono stati identificati come causa di obesità in una porzione più ampia della popolazione rispetto alle mutazioni della leptina.

Proprietà fisichemodifica

Il tessuto adiposo ha una densità di ~0,9 g / ml. Pertanto, una persona con più tessuto adiposo galleggerà più facilmente di una persona dello stesso peso con più tessuto muscolare, poiché il tessuto muscolare ha una densità di 1,06 g/ml.