Miopatia/Rabdomiolisi

Simvastatina, come altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, occasionalmente causa miopatia manifestata come dolore muscolare, dolorabilità o debolezza con creatin chinasi (CK) superiore a dieci volte il limite superiore della norma (ULN). La miopatia a volte assume la forma di rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria e si sono verificati casi fatali molto rari. Il rischio di miopatia è aumentato da alti livelli di attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma (i.e., elevati livelli plasmatici di simvastatina e simvastatina acida), che possono essere dovuti, in parte, a farmaci interagenti che interferiscono con il metabolismo della simvastatina e / o le vie di trasporto (vedere paragrafo 4.5).

Come con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia / rabdomiolisi è dose-correlato. In un database di studi clinici in cui 41.413 pazienti sono stati trattati con simvastatina, 24.747 (circa il 60%) dei quali sono stati arruolati in studi con un follow-up mediano di almeno 4 anni, l’incidenza di miopatia è stata approssimativamente dello 0,03%, 0,08% e 0,61% rispettivamente a 20, 40 e 80 mg/die. In questi studi, i pazienti sono stati attentamente monitorati e alcuni medicinali interagenti sono stati esclusi.

In uno studio clinico in cui pazienti con anamnesi di infarto miocardico sono stati trattati con simvastatina 80 mg/die (follow-up medio 6,7 anni), l’incidenza di miopatia è stata approssimativamente dell ‘ 1,0% rispetto allo 0,02% dei pazienti trattati con 20 mg/die. Circa la metà di questi casi di miopatia si è verificata durante il primo anno di trattamento. L’incidenza di miopatia durante ogni anno successivo di trattamento è stata approssimativamente dello 0,1% (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

Il rischio di miopatia è maggiore nei pazienti trattati con simvastatina 80 mg rispetto ad altre terapie a base di statine con analoga efficacia di riduzione del C-LDL. Pertanto, la dose di 80 mg di simvastatina deve essere utilizzata solo in pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicanze cardiovascolari che non hanno raggiunto i loro obiettivi di trattamento a dosi più basse e quando si prevede che i benefici superino i potenziali rischi. Nei pazienti che assumono simvastatina 80 mg per i quali è necessario un agente interagente, deve essere utilizzata una dose inferiore di simvastatina o un regime alternativo a base di statine con minore potenziale di interazioni farmaco-farmaco (vedere di seguito Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni con medicinali e paragrafi 4.2, 4.3 e 4.5).

In uno studio clinico in cui i pazienti ad alto rischio di malattie cardiovascolari sono stati trattati con simvastatina 40 mg/die (follow-up mediano 3,9 anni), l’incidenza di miopatia è stata approssimativamente dello 0,05% per i pazienti non cinesi (n = 7367) rispetto a 0.24 % per i pazienti cinesi (n = 5468). Mentre l’unica popolazione asiatica valutata in questo studio clinico era cinese, si deve usare cautela nel prescrivere simvastatina a pazienti asiatici e si deve impiegare la dose più bassa necessaria.

Funzione ridotta delle proteine di trasporto

La funzione ridotta delle proteine di trasporto epatiche OATP può aumentare l’esposizione sistemica di simvastatina acida e aumentare il rischio di miopatia e rabdomiolisi. La funzione ridotta può verificarsi come risultato dell’inibizione da parte di farmaci interagenti (ad esempio ciclosporina) o in pazienti che sono portatori del SLCO1B1 c.521T>Genotipo C.

I pazienti portatori dell’allele del gene SLCO1B1 (c.521T>C) che codificano per una proteina OATP1B1 meno attiva hanno un ‘ aumentata esposizione sistemica di simvastatina acida e un aumentato rischio di miopatia. Il rischio di miopatia correlata alla simvastatina ad alte dosi (80 mg) è di circa l ‘ 1% in generale, senza test genetici. Sulla base dei risultati dello studio di ricerca, i portatori di allele C omozigoti (chiamati anche CC) trattati con 80 mg hanno un rischio del 15% di miopatia entro un anno, mentre il rischio nei portatori di allele C eterozigoti (CT) è dell ‘ 1,5%. Il rischio corrispondente è dello 0,3% nei pazienti con il genotipo (TT) più comune (Vedere paragrafo 5.2). Se disponibile, la genotipizzazione per la presenza dell’allele C deve essere considerata come parte della valutazione del rapporto beneficio-rischio prima di prescrivere 80 mg di simvastatina per singoli pazienti e alte dosi evitate in quelli trovati portatori del genotipo CC. Tuttavia, l’assenza di questo gene durante la genotipizzazione non esclude che la miopatia possa ancora verificarsi.

Misurazione della creatinchinasi

La creatinchinasi (CK) non deve essere misurata dopo un intenso esercizio fisico o in presenza di qualsiasi causa alternativa plausibile di aumento di CK in quanto ciò rende difficile l’interpretazione del valore. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (> 5 x ULN), i livelli devono essere nuovamente misurati entro 5-7 giorni dopo per confermare i risultati.

Prima del trattamento

Tutti i pazienti che iniziano la terapia con simvastatina, o la cui dose di simvastatina viene aumentata, devono essere informati del rischio di miopatia e devono segnalare tempestivamente qualsiasi dolore muscolare inspiegabile, dolorabilità o debolezza.

Si deve usare cautela nei pazienti con fattori di pre-smaltimento per la rabdomiolisi. Al fine di stabilire un valore basale di riferimento, è necessario misurare un livello di CK prima di iniziare un trattamento nelle seguenti situazioni:

• Anziani (età ≥65 anni)

• Sesso femminile

• Insufficienza renale

• Ipotiroidismo incontrollato

• Anamnesi personale o familiare di disturbi muscolari ereditari

• Anamnesi precedente di tossicità muscolare con statina o fibrato

• Abuso di alcool.

In tali situazioni, il rischio di trattamento deve essere considerato in relazione al possibile beneficio e si raccomanda il monitoraggio clinico. Se un paziente ha precedentemente manifestato un disturbo muscolare su un fibrato o una statina, il trattamento con un altro membro della classe deve essere iniziato solo con cautela. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (> 5 x ULN), il trattamento non deve essere iniziato.

Durante il trattamento

Se si verificano dolore muscolare, debolezza o crampi durante il trattamento con una statina, i loro livelli di CK devono essere misurati. Se questi livelli si riscontrano, in assenza di un intenso esercizio fisico, significativamente elevati (> 5 x ULN), il trattamento deve essere interrotto. Se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano, anche se i livelli di CK sono < 5 x ULN, può essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento. Se si sospetta miopatia per qualsiasi altro motivo, il trattamento deve essere interrotto.

Sono stati riportati casi molto rari di miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. IMNM è clinicamente caratterizzato da debolezza muscolare prossimale persistente e creatin chinasi sierica elevata, che persistono nonostante l’interruzione del trattamento con statine.

Se i sintomi si risolvono e i livelli di CK ritornano alla normalità, si può prendere in considerazione la reintroduzione della statina o l’introduzione di una statina alternativa alla dose più bassa e con un attento monitoraggio.

È stato osservato un tasso più elevato di miopatia nei pazienti titolati alla dose di 80 mg (vedere paragrafo 5.1). Sono raccomandate misurazioni periodiche di CK in quanto possono essere utili per identificare casi subclinici di miopatia. Tuttavia, non vi è alcuna garanzia che tale monitoraggio prevenga la miopatia.

La terapia con simvastatina deve essere temporaneamente interrotta alcuni giorni prima di un intervento chirurgico maggiore elettivo e quando una qualsiasi condizione medica o chirurgica importante sopravviene.

Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni farmacologiche (vedere anche paragrafo 4.5)

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato significativamente dall’uso concomitante di simvastatina con i potenti inibitori del CYP3A4 (come itraconazolo, ketoconazolo, posaconazole, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, HIV-proteasi inibitori , boceprevir, telaprevir, nefazodone, medicinali contenenti cobicistat), così come il gemfibrozil, ciclosporina e danazolo. L’uso di questi medicinali è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato anche dall’uso concomitante di amiodarone, amlodipina, verapamil o diltiazem con determinate dosi di simvastatina (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico con statine (vedere paragrafo 4.5). Per i pazienti con HoFH, questo rischio può essere aumentato dall’uso concomitante di lomitapide e simvastatina.

Consequently, regarding CYP3A4 inhibitors, the use of simvastatin concomitantly with itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole,HIV protease inhibitors (e.g. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erythromycin, clarithromycin, telithromycin nefazodone and medicinal products containing cobicistat is contraindicated (see sections 4.3 and 4.5).

Se il trattamento con potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano l ‘AUC di circa 5 volte o più) è inevitabile, la terapia con simvastatina deve essere sospesa (e si deve considerare l’ uso di una statina alternativa) durante il corso del trattamento. Inoltre, si deve usare cautela quando si associa simvastatina con alcuni altri inibitori meno potenti del CYP3A4: fluconazolo, verapamil, diltiazem (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). L’assunzione concomitante di succo di pompelmo e simvastatina deve essere evitata.

L’uso di simvastatina con gemfibrozil è controindicato (vedere paragrafo 4.3). A causa dell’aumentato rischio di miopatia e rabdomiolisi, la dose di simvastatina non deve superare i 10 mg al giorno nei pazienti che assumono simvastatina con altri fibrati, ad eccezione del fenofibrato. (Vedere paragrafi 4.2 e 4.5.) Si deve usare cautela quando si prescrive fenofibrato con simvastatina, poiché entrambi i farmaci possono causare miopatia se somministrati da soli.

La simvastatina non deve essere co-somministrata con formulazioni sistemiche di acido fusidico o entro 7 giorni dall’interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l’uso di acido fusidico sistemico è considerato essenziale, il trattamento con statine deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni decessi) in pazienti trattati con acido fusidico e statine in associazione (vedere paragrafo 4.5). Il paziente deve essere avvisato di consultare immediatamente un medico se manifesta qualsiasi sintomo di debolezza muscolare, dolore o dolorabilità.

La terapia con statine può essere reintrodotta sette giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico.

In circostanze eccezionali, in cui è necessario un prolungato acido fusidico sistemico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di co-somministrazione di simvastatina e acido fusidico deve essere presa in considerazione solo caso per caso e sotto stretto controllo medico.

L ‘ uso combinato di simvastatina a dosi superiori a 20 mg al giorno con amiodarone amlodipina, verapamil o diltiazem deve essere evitato. Nei pazienti con HoFH, l’uso combinato di simvastatina a dosi superiori a 40 mg al giorno con lomitapide deve essere evitato (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.5).

I pazienti che assumono altri medicinali etichettati come aventi un moderato effetto inibitorio sul CYP3A4 in concomitanza con simvastatina, in particolare dosi più elevate di simvastatina, possono avere un aumentato rischio di miopatia. Quando si somministra simvastatina con un inibitore moderato del CYP3A4 (agenti che aumentano l’AUC di circa 2-5 volte), può essere necessario un aggiustamento della dose di simvastatina. Per alcuni inibitori moderati del CYP3A4, ad esempio diltiazem, si raccomanda una dose massima di 20 mg di simvastatina (vedere paragrafo 4.2).

La simvastatina è un substrato del trasportatore di efflusso della proteina resistente al cancro al seno (BCRP). La somministrazione concomitante di prodotti inibitori della BCRP (ad es. elbasvir e grazoprevir) può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di simvastatina e ad un aumento del rischio di miopatia; pertanto, un aggiustamento della dose di simvastatina deve essere preso in considerazione in base alla dose prescritta. La co-somministrazione di elbasvir e grazoprevir con simvastatina non è stata studiata; tuttavia, la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg al giorno nei pazienti che ricevono farmaci concomitanti con prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir (vedere paragrafo 4.5).

Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati alla somministrazione concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi e dosi lipidiche modificanti (≥ 1 g / die) di niacina (acido nicotinico), entrambe le quali possono causare miopatia se somministrate da sole.

In uno studio clinico (follow-up mediano 3.9 anni) coinvolgendo pazienti ad alto rischio di malattie cardiovascolari e con livelli di LDL-C ben controllati con simvastatina 40 mg / die con o senza ezetimibe 10 mg, non vi è stato alcun beneficio incrementale sugli esiti cardiovascolari con l’aggiunta di dosi modificanti i lipidi (≥1 g/die) di niacina (acido nicotinico). Pertanto, i medici contemplando la terapia combinata con simvastatina e lipidi-modifica dosi (≥ 1 g/die) di niacina (acido nicotinico) o prodotti contenenti niacina devono soppesare attentamente i potenziali rischi e benefici e devono monitorare attentamente i pazienti per segni e sintomi di dolore muscolare, dolorabilità o debolezza, in particolare durante i primi mesi di terapia e quando la dose di medicinale è aumentato.

Inoltre, in questo studio, l’incidenza della miopatia è stata di circa 0.24% per i pazienti cinesi trattati con simvastatina 40 mg o ezetimibe/simvastatina 10/40 mg rispetto all ‘ 1,24% per i pazienti cinesi trattati con simvastatina 40 mg o ezetimibe/simvastatina 10/40 mg somministrati in concomitanza con acido nicotinico a rilascio modificato/laropiprant 2000 mg/40 mg. Mentre l ‘unica popolazione asiatica valutata in questo studio clinico era cinese, poiché l’ incidenza di miopatia è più alta nei pazienti cinesi che in quelli non cinesi, la somministrazione concomitante di simvastatina con dosi modificanti i lipidi (≥1 g/die) di niacina (acido nicotinico) non è raccomandata nei pazienti asiatici.

Acipimox è strutturalmente correlato alla niacina. Sebbene acipimox non sia stato studiato, il rischio di effetti tossici correlati ai muscoli può essere simile alla niacina.

Daptomicina

Sono stati riportati casi di miopatia e / o rabdomiolisi con inibitori della HMG-CoA reduttasi (ad es. simvastatina) co-somministrati con daptomicina. Si deve usare cautela quando si prescrivono inibitori della HMG-CoA reduttasi con daptomicina, poiché entrambi gli agenti possono causare miopatia e / o rabdomiolisi se somministrati da soli. Si deve prendere in considerazione la sospensione temporanea della simvastatina nei pazienti che assumono daptomicina, a meno che i benefici della somministrazione concomitante non superino il rischio. Consultare le informazioni sulla prescrizione della daptomicina per ottenere ulteriori informazioni su questa potenziale interazione con gli inibitori della HMG-CoA reduttasi (ad es. simvastatina) e per ulteriori indicazioni relative al monitoraggio. (Vedere paragrafo 4.5.)

Effetti epatici

Negli studi clinici, si sono verificati aumenti persistenti (fino a > 3 x ULN) delle transaminasi sieriche in alcuni pazienti adulti trattati con simvastatina. Quando la simvastatina è stata interrotta o interrotta in questi pazienti, i livelli delle transaminasi di solito sono diminuiti lentamente fino ai livelli pre-trattamento.

Si raccomanda di eseguire test di funzionalità epatica prima dell’inizio del trattamento e successivamente quando clinicamente indicato. I pazienti titolati alla dose di 80 mg devono ricevere un ulteriore test prima della titolazione, 3 mesi dopo la titolazione alla dose di 80 mg e successivamente periodicamente (ad es. semestralmente) per il primo anno di trattamento. Particolare attenzione deve essere prestata ai pazienti che sviluppano elevati livelli sierici di transaminasi, e in questi pazienti le misurazioni devono essere ripetute prontamente e quindi eseguite più frequentemente. Se i livelli delle transaminasi mostrano evidenza di progressione, in particolare se salgono a 3 volte LSN e sono persistenti, la simvastatina deve essere interrotta.

Si noti che le ALT possono emanare dal muscolo, pertanto l’aumento delle ALT con CK può indicare miopatia (vedere sopra Miopatia/rabdomiolisi).

Ci sono state rare segnalazioni post-marketing di insufficienza epatica fatale e non fatale in pazienti che assumevano statine, inclusa la simvastatina. Se durante il trattamento con Simvastatina si verificano gravi lesioni epatiche con sintomi clinici e/o iperbilirubinemia o ittero, interrompere tempestivamente la terapia. Se non viene trovata un’eziologia alternativa, non riavviare Simvastatina

Il prodotto deve essere usato con cautela nei pazienti che consumano notevoli quantità di alcol.

Come con altri agenti ipolipemizzanti, sono stati riportati aumenti moderati (< 3 x ULN) delle transaminasi sieriche in seguito alla terapia con simvastatina. Questi cambiamenti sono comparsi subito dopo l’inizio della terapia con simvastatina, sono stati spesso transitori, non sono stati accompagnati da alcun sintomo e l’interruzione del trattamento non è stata richiesta.

Diabete Mellito

Alcune evidenze suggeriscono che le statine come classe aumentano la glicemia e in alcuni pazienti, ad alto rischio di diabete futuro, possono produrre un livello di iperglicemia dove è appropriata una cura formale del diabete. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con statine e quindi non dovrebbe essere un motivo per interrompere il trattamento con statine. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/L, BMI>30 kg/m2, aumento dei trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia clinicamente che biochimicamente secondo le linee guida nazionali.

Malattia polmonare interstiziale

Sono stati riportati casi di malattia polmonare interstiziale con alcune statine, inclusa la simvastatina, specialmente con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Le caratteristiche che presentano possono includere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento della salute generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato una malattia polmonare interstiziale, la terapia con statine deve essere interrotta.

popolazione Pediatrica

la Sicurezza e l’efficacia di simvastatina in pazienti 10-17 anni di età con ipercolesterolemia familiare eterozigote sono state valutate in uno studio clinico controllato in ragazzi adolescenti Stadio di Tanner II e superiore e ragazze che erano almeno un anno post-menarca. I pazienti trattati con simvastatina presentavano un profilo di esperienza avversa generalmente simile a quello dei pazienti trattati con placebo. Dosi superiori a 40 mg non sono state studiate in questa popolazione. In questo studio controllato limitato a 3, non è stato rilevato alcun effetto sulla crescita o sulla maturazione sessuale nei ragazzi o nelle ragazze adolescenti, né alcun effetto sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze. (Vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.1. Durante la terapia con simvastatina (vedere paragrafi 4.3 e 4.6), le donne adolescenti devono essere consigliate con metodi contraccettivi appropriati. In pazienti di età <18 anni, l’efficacia e la sicurezza non sono state studiate per periodi di trattamento >la durata di 48 settimane e gli effetti a lungo termine sulla maturazione fisica, intellettuale e sessuale non sono noti. Simvastatina non è stata studiata in pazienti di età inferiore ai 10 anni, né in bambini pre-puberali e ragazze pre-menarchali.

Eccipiente

Questo prodotto contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.