Qui riportiamo i risultati rilevanti per la gestione di pazienti con MPS IVA. I risultati per MPS VI sono pubblicati in un articolo complementare ( Raccomandazioni per la gestione di MPS VI: evidenze sistematiche e linee guida basate sul consenso ).

Gruppi di difesa dei pazienti insights

I risultati delle consultazioni PAG hanno evidenziato che le maggiori esigenze e sfide attuali non soddisfatte per i pazienti con MPS IVA / VI includono: esperienza di trattamento, tempi e accesso al trattamento, infrastrutture appropriate, mantenimento dell’indipendenza e pregiudizio sociale. I risultati hanno anche riassunto i fattori che influenzano la prognosi del paziente e la QoL, considerazioni chiave per tutti gli interventi chirurgici con un’enfasi sull’anestesia, barriere all’uso di interventi medici/chirurgici e considerazioni sul paziente e sul caregiver.

Approfondimenti dettagliati di tutte le consultazioni PAG sono stati presentati al gruppo SC dai sostenitori dei pazienti che facevano parte del SC e sono stati utilizzati per informare lo sviluppo delle dichiarazioni di orientamento e garantire la rappresentazione della voce del paziente. Queste intuizioni hanno contribuito allo sviluppo dei principi generali per la gestione dei pazienti con MPS IVA/VI e hanno assicurato che l’assistenza olistica fosse considerata in tutto il processo di sviluppo della guida.

Modified-Delphi results

L’indagine modified-Delphi conteneva 116 istruzioni che coprono sia MPS IVA e VI; di seguito sono descritte solo le dichiarazioni MPS IVA (Tabelle 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12). Nel primo round del voto modificato-Delphi, il sondaggio online è stato inviato a 197 medici PARLAMENTARI (nominati dal gruppo SC), compresi tutti i membri del SC. Un totale di 103 contributi sono stati ricevuti da 82 istituzioni in 20 paesi (ulteriori informazioni, tra cui il numero di rispondenti/dichiarazioni, specialità e aree geografiche rispondenti, e risposte rispondenti alle dichiarazioni di orientamento sono inclusi nel file aggiuntivo 4). Sette rispondenti non hanno raggiunto la soglia minima di esperienza e le loro osservazioni sono state escluse. Secondo la soglia dei criteri di consenso del 75%, le dichiarazioni 103/116 hanno raggiunto il consenso (file aggiuntivo 4). Le dichiarazioni di orientamento che non hanno raggiunto il consenso sono state riviste dal SC e modificate in base al feedback dei partecipanti al Delphi modificato e all’opinione clinica di esperti.

Nel secondo round del voto modificato-Delphi, sono state inviate 13 dichiarazioni per la ri-votazione a 145 medici MPS (esperti di specialità non rilevanti per queste dichiarazioni sono stati rimossi dalla mailing list). Un totale di 71 contributi al sondaggio sono stati ricevuti da 53 istituzioni in 18 paesi e due rispondenti non hanno raggiunto la soglia minima di esperienza e le loro osservazioni sono state escluse (ulteriori informazioni, tra cui il numero di rispondenti/dichiarazioni, le specialità e le aree geografiche dei rispondenti e il feedback dei rispondenti alle dichiarazioni di orientamento sono inclusi nel file aggiuntivo 5). È stato raggiunto un consenso su tutte le 13 dichiarazioni (file aggiuntivo 5). In totale, 87 dichiarazioni di orientamento hanno raggiunto il consenso per MPS IVA.

Valutazione delle linee guida per la ricerca e la valutazione (AGREE) II valutazione

Il rigore metodologico e la trasparenza impiegati nello sviluppo di questa guida sono stati valutati attraverso la revisione dei manoscritti rispetto allo strumento convalidato AGREE II. Tre revisori indipendenti hanno valutato il manoscritto e suggerito che le modifiche fossero affrontate ove possibile; un secondo ciclo di revisione è stato condotto da tutti i revisori. Attraverso ogni criterio di ACCORDO II, i punteggi medi di dominio ottenuti sono stati: campo di applicazione e finalità (85%), coinvolgimento delle parti interessate (85%), rigore nello sviluppo (73%), chiarezza di presentazione (78%), applicabilità (34%) e indipendenza editoriale (64%) (informazioni complete, compresi i punteggi dei due cicli di valutazione di AGREE II, sono disponibili nel file aggiuntivo 1: Appendice 3). Ai documenti di orientamento è stato assegnato un punteggio complessivo di valutazione delle linee guida di 5,3 / 7 (dove 1 rappresenta la qualità più bassa e 7 rappresenta la qualità più alta).

Linee guida

Principi generali (Tabella 2)

La SC ha osservato che lo screening neonatale in MPS IVA consentirebbe una diagnosi precoce se / quando disponibile, portando così a un intervento precoce, che probabilmente cambierebbe il decorso della malattia. Poiché le raccomandazioni complete per la diagnosi di MPS IVA non rientrano nell’ambito di questa guida, discussioni più dettagliate sullo screening neonatale possono essere trovate altrove . Linee guida generali per la gestione del dolore nei pazienti con MPS sono stati pubblicati anche altrove .

Raccomandato il monitoraggio di routine e valutazioni (Tabella 3)

modificanti la Malattia interventi

ERT (elosulfase alfa) in pazienti con MPS IVA (Tabella 4)

Motivazione e evidence base Elosulfasi alfa è una forma ricombinante dell ‘ enzima lisosomiale umano GALNS, carente nei pazienti con MPS IVA . ERT con elosulfasi alfa mira a ripristinare transitoriamente l’attività di GALNS, prevenendo così l’accumulo di KS e condroitina-6-solfato nei compartimenti lisosomiali delle cellule, che è responsabile delle manifestazioni cliniche di MPS IVA. Elosulfase alfa è attualmente l’unico trattamento specifico per la malattia autorizzato per i pazienti con MPS IVA, dopo essere stato convalidato negli studi clinici . In uno studio clinico di fase III, i pazienti che hanno ricevuto elosulfase alfa per via endovenosa alla dose di 2 mg / kg / settimana hanno avuto una riduzione dei livelli urinari di cheratan solfato (un biomarcatore farmacodinamico per la malattia) . È stato dimostrato che Elosulfase alfa migliora la resistenza e la capacità di esercizio (misurata con il 6MWT), che può in parte essere correlata al miglioramento della funzione respiratoria e all’utilizzo dell’ossigeno . Una tendenza al miglioramento delle prestazioni di ADL è stata osservata anche in uno studio di estensione a lungo termine. I risultati suggeriscono che l’elosulfasi alfa ERT a lungo termine è associata al recupero parziale delle capacità funzionali, migliorando le capacità dei pazienti di Morquio A di eseguire l’ADL . L’evidenza dell’effetto di elosulfase alfa sull’osso è attualmente limitata e sono necessarie ulteriori ricerche.

Elosulfase alfa è ben tollerato e i risultati di uno studio pilota randomizzato, in doppio cieco, hanno dimostrato che il trattamento riduce il dolore in alcuni pazienti con MPS IVA . La maggior parte degli eventi avversi negli studi clinici sono state reazioni associate all ‘infusione (IAR), definite come reazioni che si verificano dopo l ‘inizio dell’ infusione fino alla fine del giorno successivo all ‘ infusione. Negli studi clinici sono stati osservati gravi IAR che hanno incluso anafilassi, ipersensibilità e vomito . Come indicato nelle Informazioni sulla prescrizione di elosulfase alfa negli Stati Uniti, i sintomi più comuni di IARs (che si verificano in ≥10% dei pazienti trattati con elosulfase alfa e ≥ 5% in più rispetto al placebo) sono stati mal di testa, nausea, vomito, piressia, brividi e dolore addominale. Le IAR erano generalmente lievi o moderate e la frequenza era più alta durante le prime 12 settimane di trattamento e tendeva a verificarsi meno frequentemente con il tempo .

L ‘ intervento precoce con elosulfase alfa è associato ad una tendenza al miglioramento della crescita, tuttavia i dati sono attualmente limitati . La maggior parte dei dati relativi all’uso di elosulfase alfa proviene da pazienti che hanno iniziato la terapia ERT relativamente più tardi nella loro malattia. L’inizio precoce di ERT probabilmente cambierà il decorso della malattia nei pazienti con MPS IVA; pertanto, sono necessari ulteriori studi per determinare gli esiti a lungo termine dei pazienti nei quali il trattamento con elosulfase alfa viene somministrato fin dalla tenera età.

Considerazioni prima di iniziare la terapia ERT è importante valutare l’impatto di elosulfase alfa per tutta la vita su base individuale, poiché i benefici del trattamento potrebbero non essere coerenti tra tutti i pazienti e potrebbero esserci sottopopolazioni di pazienti in cui il rapporto rischio-beneficio ed efficacia rispetto al rapporto costo-efficacia sono meno certi (ad esempio fenotipi meno gravi) . Lo stato del paziente, il carico della malattia, le comorbidità e la prognosi devono essere pienamente considerati prima dell ‘ inizio della terapia. La prima dose di elosulfase alfa deve (ove possibile) essere somministrata da un medico con esperienza di disordini metabolici e deve avvenire all’interno di un centro di infusione/ospedale con strutture per una gestione efficace delle reazioni allergiche/anafilattiche. Ove possibile, può essere presa in considerazione l ‘ infusione domiciliare; questa decisione deve essere presa dal medico e dal paziente. Un’attenta selezione del paziente, un buon accesso vascolare e un piano di gestione dettagliato per IAR e anafilassi sono essenziali per il successo di questo approccio . Si deve considerare la necessità di un dispositivo di accesso vascolare (TIVAD) totalmente impiantabile per facilitare l’accesso venoso a lungo termine per la somministrazione frequente o continua di ERT; il paziente e le sue famiglie devono essere informati dei benefici e dei rischi derivanti dall’uso di tale dispositivo . I pazienti con febbrile acuta o malattia respiratoria possono essere ad aumentato rischio di complicazioni pericolose per la vita da reazioni di ipersensibilità; pertanto, lo stato clinico di ciascun paziente deve essere valutato prima della somministrazione di elosulfase alfa e, se necessario, si deve considerare un ritardo del trattamento.

Prima e regolarmente dopo l ‘inizio della terapia con elosulfasi alfa devono essere effettuate considerazioni per il monitoraggio della risposta al basale e delle valutazioni di follow-up per misurare l’ efficacia del trattamento. Questi dovrebbero includere livelli di uGAG / KS, test di resistenza (preferibilmente 6MWT), funzione respiratoria (se compatibile con l’età), crescita, altezza e peso, dolore, ADL e QoL. Deve essere eseguito un esame approfondito della funzione degli arti superiori e inferiori (compresi gli studi sulla gamma attiva e passiva di movimento e sulla conduzione nervosa) per valutare l’evidenza di compressione del cordone cervicale. La valutazione della storia medica dovrebbe anche essere condotta per ottenere quante più informazioni possibili. I criteri di stop devono essere presi in considerazione su base individuale quando l’onere dell’infusione supera i benefici del trattamento; tuttavia, al momento questo punto non è universalmente prevedibile. Attualmente non ci sono prove pubblicate che riportano gli effetti della sospensione di ERT in MPS IVA, e sono necessarie ulteriori ricerche.

Considerazioni per la gestione di specifici eventi avversi di interesse A causa delle potenziali reazioni di ipersensibilità con elosulfase alfa, i pazienti trattati nel programma di studi clinici hanno ricevuto una premedicazione antistaminica, con o senza antipiretici, 30-60 minuti prima dell’inizio dell’infusione. Questo approccio è ampiamente seguito nella pratica clinica, ma vi sono prove limitate a favore o contro la necessità della premedicazione. I pazienti devono essere attentamente osservati per i segni di anafilassi durante e dopo la somministrazione di elosulfase alfa e se si verifica una grave reazione di ipersensibilità, si consiglia il ricovero in ospedale. Ai pazienti con a con anamnesi di IARs, può essere somministrata una premedicazione aggiuntiva, come i bloccanti del recettore H2 o montelukast sodico. Altri fattori di rischio possono anche includere anamnesi di grave diatesi allergica, stato asmatico, reazioni ad altre infusioni o prodotti biologici, compromissione delle vie aeree o della funzionalità polmonare e anamnesi di una pausa significativa tra il trattamento con ERT.

Le IAR sono generalmente gestite riducendo la velocità di somministrazione o interrompendo temporaneamente l’infusione più la somministrazione di ulteriori antistaminici, antipiretici o, per reazioni più gravi, corticosteroidi (per un periodo di 12-18 ore prima dell’infusione). A causa del rischio di apnea del sonno nei pazienti con MPS IVA, si raccomanda l’uso di un antistaminico non sedativo.

HSCT in pazienti con MPS IVA (Tabella 5)

Motivazione e di prova di base di Prove a sostegno dell’uso di TRAPIANTO in pazienti con MPS IVA è limitato e dispone di un piccolo numero di studi di caso e una singola istituzione valutazione delle ADL a seguito di un intervento chirurgico . L’evidenza di espressione di GALNS è stata confermata dopo il trapianto, che ha mostrato il potenziale di correzione incrociata di altri tessuti . Non sono stati osservati miglioramenti in altezza e displasia scheletrica, ma ciò può essere dovuto al trapianto eseguito in pazienti più anziani .

A causa della crescente disponibilità di donatori ben assortiti, del miglioramento delle cure di supporto e della modifica dei regimi di trapianto, i rischi associati al trapianto sono diminuiti negli ultimi anni; tuttavia, i tassi di mortalità variano ancora tra i centri a seconda dell’esperienza e permangono gravi rischi, inclusa la morte. Uno studio recente suggerisce che la mortalità per i trapianti è migliorata; tuttavia, questi dati provenivano da due dei centri più esperti con trapianto di MPS e riguardavano altri sottotipi di MPS .

A causa della mancanza di evidenze relative specificamente alla MPS IVA e dei rischi riconosciuti di trapianto, la HSCT non può essere considerata una terapia raccomandata nei pazienti con MPS IVA. I dati più forti per l’uso di HSCT sono per altri tipi di MPS, vale a dire MPS IH (sindrome di Hurler) . I pazienti con MPS IH sono trattati con HSCT a causa dell’efficacia di questo approccio nel trattamento delle manifestazioni del sistema nervoso centrale (SNC) della malattia, che non sono migliorate da ERT . In MPS IH, l’aumento del rischio di HSCT rispetto a ERT è considerato giustificato. Dato che la malattia del SNC non è prominente nei pazienti con MPS IVA, il profilo rischio–beneficio per l’uso di HSCT in questi pazienti è meno chiaro. Ci sono rapporti che l’incidenza di idrocefalo e stenosi cervicale è diminuita nei pazienti con MPS IH trattati con HSCT rispetto al trattamento con ERT . Poiché non vi sono manifestazioni cognitive intrinseche nei pazienti con MPS IVA simili a quelle osservate nei pazienti con MPS IH, non è chiaro se l’HSCT possa essere vantaggioso nei pazienti con MPS IVA e si deve prestare attenzione quando si estrapolano evidenze da altri tipi di MPS . Vi è la necessità di ulteriori ricerche per comprendere meglio l’efficacia e la sicurezza a lungo termine di HSCT nei pazienti con MPS IVA e per uno studio comparativo ben progettato di HSCT e ERT in pazienti di età e gravità della malattia simili.

Interventi per il sostegno respiratorio e disturbi del sonno

ventilazione a pressione positiva Continua (CPAP), camere non-invasiva ventilazione a pressione positiva (NIPPV), la supplementazione di ossigeno e ipercapnia di monitoraggio (Tabella 6)

la Logica e le prove di base di complicazioni Respiratorie sono una delle principali cause di morbilità e mortalità nei pazienti con MPS IVA e sono spesso tra i primi sintomi a comparire . Le caratteristiche tipiche di MPS IVA includono ostruzione delle vie aeree superiore e inferiore e malattia polmonare restrittiva che derivano da una varietà di anomalie anatomiche e funzionali. Ostruzione delle vie aeree superiori è attribuibile ad anomalie craniche, un collo corto e progressiva deposizione di GAG nei tessuti che circondano il tratto respiratorio superiore sopraglottico, mentre ostruzione delle vie aeree inferiori riflette deposizione GAG nelle pareti delle vie aeree con conseguente tracheale e broncomalacia. Il volume polmonare e l’espansione del torace sono ulteriormente limitati dalla bassa statura, dalle deformità della parete toracica e dall’organomegalia addominale. Le manifestazioni cliniche comprendono infezioni ricorrenti del tratto respiratorio superiore e inferiore, apnea ostruttiva del sonno (SA) e ridotta tolleranza all’esercizio . Se le complicanze respiratorie non vengono diagnosticate e trattate in modo appropriato, può verificarsi un’insufficienza respiratoria, che porta alla morte precoce . Vi è evidenza che la ERT a lungo termine è associata a miglioramenti sostenuti della funzione respiratoria nei pazienti con MPS IVA . Al contrario, sono necessari interventi specifici oltre l’ERT per affrontare l’SA e altre forme di respirazione disordinata del sonno (SDB).

CPAP previene il collasso delle vie aeree superiori durante l’inspirazione ed è il pilastro del trattamento per O nella popolazione generale con effetti benefici sulla pressione sanguigna, eventi cardiaci, mortalità e QoL. Una revisione completa delle opzioni di valutazione e trattamento per SDB in MPS conclude che l’applicazione di CPAP può prevenire il collasso funzionale delle vie aeree durante l’inspirazione durante il sonno e può migliorare l’ipertensione polmonare correlata all’ostruzione, l’insufficienza cardiaca e/o l’insufficienza respiratoria .

Una forma alternativa di terapia è necessaria per i pazienti che dimostrano o persistente O nonostante CPAP o ipoventilazione durante il sonno. NIPPV fornisce una maggiore pressione durante la fase inspiratoria della respirazione per aumentare la ventilazione. Sebbene i dati di esito in MPS siano scarsi, l’efficacia di questa terapia è stata dimostrata in una vasta gamma di malattie, tra cui disturbi neuromuscolari e della parete toracica; che sono caratteristiche che sono frequentemente osservate nei pazienti con MPS. L’evidenza suggerisce che questo approccio si traduce in un miglioramento della QoL, della capacità funzionale e dell’insufficienza respiratoria .

L’ossigeno supplementare può essere prescritto per gli individui che dimostrano la desaturazione notturna persistente dell’ossigeno e per i pazienti che non tollerano la terapia con CPAP o NIPPV. Si richiede cautela quando si prescrive ossigeno a causa della nota soppressione dell’impulso respiratorio e dell’eccitazione dal sonno con il potenziale di peggioramento dell’ipercapnia preesistente o di induzione dell’insorgenza di ipercapnia in pazienti sensibili.

Considerazioni per l’intervento SDB può essere gestito dall’applicazione di CPAP, che fornisce aria ad una pressione elevata tramite una maschera che si adatta intorno al naso e / o alla bocca; tuttavia, si dovrebbe prendere in considerazione le anomalie facciali che possono rendere difficile il montaggio della maschera. I pazienti devono essere monitorati per assicurarsi che non sviluppino ipoventilazione prolungata. Per prevenire la polmonite, devono essere raccomandate vaccinazioni contro agenti patogeni respiratori che causano infezioni da influenza e pneumococco.

l’Anestesia e gli interventi chirurgici

Uso dell’anestesia in pazienti con MPS IVA (Tabella 7)

Motivazione e di prova di base, i Pazienti con MPS IVA probabile che necessitano di anestesia per più interventi chirurgici e indagini durante la gestione della loro malattia, ma sono considerati ad alto rischio a causa di potenziali difficoltà con ventilazione in maschera e l’intubazione endotracheale. Altri fattori di rischio includono: la presenza di vie aeree strette da ipertrofia adeno-tonsillare e deformità delle vie aeree inferiori, odontoide peg ipoplasia causando potenziale instabilità della colonna cervicale, e altre anomalie scheletriche che causano deformità toracica e disposizione polmonare. Inoltre, può essere presente anche una compromissione cardiovascolare e neurologica .

In letteratura sono stati riportati eventi avversi (inclusi decessi e paralisi) verificatisi durante l ‘ anestesia . L’intubazione e l’estubazione possono essere difficili nei pazienti con MPS IVA a causa di diversi fattori tra cui: apertura della bocca limitata; breve lunghezza del collo; gamma limitata di movimento (ROM) e ostruzione delle vie aeree superiori, che è spesso causata da tessuto tonsillare/adenoidale ipertrofico, una grande lingua con micrognazia, restringimento subglottico e instabilità atlanto-assiale a causa di ipoplasia odontoide e lassità legamentosa . Alcuni pazienti presentano anche un’ostruzione tracheale, che in presenza di ostruzione delle vie aeree superiori coesistenti rimane comunemente non riconosciuta e può aumentare il rischio di morte durante l’anestesia . La valutazione retrospettiva di 83 intubazioni su 108 anestetici (in 28 pazienti) ha dimostrato difficoltà nell’intubazione a seguito della fusione cervicale . Sono state osservate anomalie delle vie aeree, tra cui l’aspetto tortuoso della trachea e dei bronchi a causa delle anomalie nella cartilagine ialina e dei depositi di glicosaminoglicani, suggerendo che MPS IVA provoca anomalie delle vie aeree superiori e grandi .

La gestione delle vie aeree richiederà attenzione per mantenere la neutralità del rachide cervicale e potrebbe richiedere l’uso di videolaringoscopia o tecniche fibrottiche. Sebbene ipotetica, una scarsa perfusione correlata al restringimento arterioso e alla riduzione dei diametri di foramina secondari alla disostosi dovrebbe essere anticipata da un anestesista, opportunamente monitorata con linee arteriose e supportata in un intervallo quasi normale durante le procedure.

Sebbene l’anestesia epidurale sia stata eseguita con successo in pazienti con MPS IVA , non è attualmente raccomandata a causa delle osservazioni di infarto del midollo spinale a seguito di interventi chirurgici agli arti inferiori in cui i pazienti hanno ricevuto un’epidurale per la gestione del dolore post-operatorio . Sebbene i dati sul blocco nervoso periferico siano carenti, questo approccio può essere considerato durante la cura dei pazienti con MPS IVA. L’uso della tecnologia ad ultrasuoni può anche aiutare il blocco nervoso di successo. Si raccomanda il monitoraggio neurofisiologico intraoperatorio per prevenire complicazioni significative in questa popolazione ad alto rischio; tuttavia, la disponibilità è estremamente variabile.

Considerazioni per l’uso dell’anestesia A causa del rischio di ostruzione delle vie aeree superiori, la premedicazione sedativa preoperatoria può essere usata con cautela e solo con un adeguato monitoraggio. La valutazione dell’anatomia delle vie aeree superiori e inferiori (ad esempio, nasofaringolaringoscopia flessibile preoperatoria e TC tridimensionale, ove possibile), della funzione cardiaca e della potenziale instabilità del rachide cervicale deve essere eseguita prima di qualsiasi procedura che richieda sedazione o anestesia. È possibile eseguire scansioni MRI della colonna vertebrale in posizione neutra o raggi X di flessione/estensione avviati dal paziente della colonna vertebrale per valutare il rischio di compressione e instabilità del midollo spinale (i raggi X di estensione della flessione misurano solo l’instabilità). L’imaging di flessione/estensione è importante per valutare l’instabilità della colonna cervicale prima dell’anestesia. La frequenza dell’imaging dipende sia dall’età del paziente che dalle condizioni cliniche. A causa di potenziali regioni spinali cervicali e toraciche instabili, è fondamentale mantenere una posizione neutra del collo durante tutti gli interventi chirurgici (compresa l’intubazione e l’estubazione) per evitare lesioni del midollo spinale (che possono portare a paralisi), lesioni sensoriali con dolore da disestesia e/o perdita di propriocezione. L’anestesista deve utilizzare tecniche che consentano di mantenere una posizione neutra del collo, compreso l’uso di una maschera laringea delle vie aeree per procedure più brevi, o l’intubazione con un video laringoscopio o un ambito fibreoptico. L’uso di una posizione seduta può essere considerato e ci dovrebbe essere una gamma di opzioni disponibili per fissare le vie aeree e sostenere la ventilazione. Se possibile, in uno scenario delle vie aeree molto difficile, l’intubazione può essere completata mentre i pazienti sono svegli e, se il paziente viene anestetizzato, l’uso di agenti paralitici deve essere evitato in modo tale che la respirazione spontanea venga mantenuta fino al completamento dell’intubazione. Spostare la lingua anteriormente prima dell’intubazione mediante retrazione manuale utilizzando una pinza ad anello o un pezzo di garza può aiutare ad accedere alla laringe nei bambini con MPS IVA . Un tubo endotracheale più piccolo dovrebbe essere disponibile e di solito è necessario per evitare il gonfiore intraoperatorio delle vie aeree e consentire l’estubazione di successo. Ove possibile, i pazienti devono essere estubati in sala operatoria e chiesto di dimostrare il movimento degli arti inferiori. Se l’intubazione sicura non può essere raggiunta, la tracheostomia può essere considerata elettivamente prima di un intervento chirurgico prolungato o per facilitare la cura post-operatoria. La pressione arteriosa media deve essere mantenuta per massimizzare la perfusione del midollo spinale e ridurre il rischio di lesioni del midollo spinale. La gestione di terapia intensiva spesso non è richiesta ma può essere necessaria per le procedure complicate o prolungate che richiedono la ventilazione postoperatoria o la tracheostomia peri-operatoria. Se la ventilazione viene eseguita attraverso un tubo endotracheale, è meglio puntare all’estubazione precoce per ridurre al minimo il gonfiore delle vie aeree. Quando clinicamente indicato, il mantenimento dell’intubazione durante la notte dopo la procedura può essere considerato per consentire la risoluzione del gonfiore delle vie aeree. L’estubazione deve essere eseguita da un anestesista esperto in grado di ispezionare le vie aeree prima dell’estubazione e, se necessario, di eseguire la reintegrazione. Ove possibile, devono essere prese in considerazione tecniche alternative (ad esempio blocco nervoso periferico sotto leggera sedazione) per evitare l’anestesia generale e i rischi associati. Tuttavia, l ‘équipe chirurgica deve essere sempre pronta ad eseguire l’ anestesia generale, se necessario.

Considerazioni dopo l’intervento chirurgico Per ridurre l’edema delle vie aeree, la profilassi intraoperatoria con steroidi è il trattamento standard. L ‘uso del trattamento post-operatorio profilassi steroidea può essere richiesto in alcuni pazienti per 24 ore dopo l’ intervento chirurgico. Deve essere disponibile un trattamento standard per i pazienti con ostruzione delle vie aeree superiori, inclusi NIPPV, CPAP e monitoraggio continuo della funzione respiratoria e cardiaca. La terapia intensiva non è obbligatoria per tutti i pazienti, ma, quando necessario, deve essere mantenuta per 24-48 ore dopo l’intervento chirurgico a causa delle potenziali complicanze delle secrezioni orali, rigidità della gabbia toracica, insufficienza cardiaca e polmonare, apnea, laringospasmo, broncospasmo, cianosi e insufficienza respiratoria.

Arto interventi chirurgici in pazienti con MPS IVA (Tabella 8)

Motivazione e di prova di base, i Pazienti con MPS IVA progressivi muscolo-scheletrico partecipazione; pertanto, molteplici gli interventi ortopedici sono di solito necessari per prevenire deformità, migliorare la funzione fisica e ridurre il dolore . Le caratteristiche tipiche di MPS IVA che non si verificano in altri tipi di MPS includono ipermobilità articolare e deformità nei polsi, che portano a polsi floppy con presa debole e perdita di capacità motorie fini. I pazienti con MPS IVA hanno sublussazione delle articolazioni dell’anca e instabilità articolare delle ginocchia che possono esacerbare genu valgum, lussazione della rotula e anomalie dell’andatura . Quasi tutti i pazienti con MPS IVA sviluppano genu valgum in una misura che è abbastanza grave da richiedere un intervento chirurgico . Una revisione della letteratura per gli esiti della chirurgia ortopedica suggerisce che la correzione del genu valgum mediante emi-epifisiodesi può migliorare la QoL e la funzione, inclusa una migliore distanza a piedi (misurata con 6MWT); tuttavia, i pazienti rimangono significativamente compromessi rispetto agli individui sani . Un caso di sostituzione del ginocchio in due pazienti con MPS IVA suggerisce anche che la correzione di genu valgum migliora l’asse meccanico, la mobilità, l’ADL e il QoL . Mentre ci sono più prove disponibili per la correzione di genu valgum, i dati per altri interventi chirurgici degli arti sono limitati . Le evidenze dei casi clinici supportano l’uso della ricostruzione dell’anca il più presto possibile (prima dei 10 anni di età) per ridurre al minimo la progressione della sublussazione e della displasia dell’anca e per migliorare i risultati, ridurre il dolore e facilitare la sostituzione dell’anca dopo l’intervento chirurgico. L’esperto SC ha commentato che è stato osservato un miglioramento della funzione dopo la chirurgia dell’anca; tuttavia, la maggior parte della letteratura pubblicata suggerisce che i risultati della chirurgia dell’anca sono giudicati in gran parte sull’aspetto radiografico con poca correlazione con la funzione. La valutazione delle radiografie pelviche non ha mostrato alcuna correlazione tra la distanza di 6MWT e il grado di migrazione dell’anca, e i pazienti con migrazione dell’anca superiore al 40% non avevano una maggiore probabilità di essere legati alla sedia a rotelle . Nel complesso, l’opinione degli esperti del gruppo SC è che i pazienti sono più mobili dopo la chirurgia dell’anca; tuttavia, la letteratura è scarsa e sono necessari ulteriori dati a supporto di queste osservazioni.

La selezione del paziente per l’intervento Prima dell’intervento ortopedico in pazienti con MPS IVA, i rischi di morbilità e mortalità, il livello di dolore, la tempistica ottimale e la preferenza del paziente devono essere considerati caso per caso. La necessità di un intervento chirurgico all’anca può essere determinata dalla presenza di dolore all’anca, ridotta resistenza a camminare e risultati radiografici anormali che indicano displasia dell’anca o allineamento degli arti inferiori. La chirurgia di modulazione della crescita deve essere iniziata non appena si osserva la deformità o se l’angolo tibiale-femorale è maggiore di 15 gradi. Per ottenere risultati ottimali, dovrebbe essere eseguito precocemente durante il periodo di crescita a causa della decelerazione della crescita che si verifica man mano che lo scheletro matura, tuttavia l’opinione clinica degli esperti varia per quanto riguarda l’età ideale per eseguire l’intervento chirurgico. Il periodo successivo agli inizi di ERT può anche essere un buon momento per eseguire la chirurgia di modulazione della crescita. L’emi-epifisiodesi è indicata entro la prima decade di vita, dopo questo punto deve essere considerata l’osteotomia.

Attualmente non esiste un intervento chirurgico alle mani che possa essere raccomandato per migliorare la debolezza dell’impugnatura ma mantenere una flessibilità vitale per il trasferimento e un’adeguata ADL. Le stecche esterne su misura possono essere indossate per aiutare con determinati compiti, ad esempio il sollevamento di carichi pesanti. Terapisti occupazionali sono di vitale importanza per aiutare con ADL compresa la fornitura di gadget per eseguire le attività necessarie. I pazienti con presa debole possono imparare ad adattarsi al master ADL necessario.

Considerazioni per il monitoraggio e la valutazione pre e post – chirurgica L’obiettivo primario della chirurgia degli arti non è quello di migliorare o ripristinare la ROM articolare, ma di ridurre il dolore o migliorare la mobilità. La misurazione del goniometro eseguita da un fisioterapista / terapista occupazionale / reumatologo può essere utile, ma potrebbe non essere disponibile in tutti i centri. Le valutazioni fisiche post-operatorie devono essere eseguite regolarmente, poiché i pazienti con MPS IVA possono richiedere interventi chirurgici/interventi ripetuti. I pazienti che hanno subito emi-epifisiodesi intorno al ginocchio ad un livello (solo tibiale o femorale) e che mostrano evidenza di progressione del genu valgo durante il follow-up devono essere presi in considerazione per una seconda procedura di modulazione della crescita a livello non operato (tibiale o femorale).

Considerazioni per la chirurgia Tutti gli interventi chirurgici devono essere supervisionati da un anestesista con esperienza nel trattamento di MPS e / o gestione complessa delle vie aeree (fare riferimento alle raccomandazioni anestetiche). Gli interventi chirurgici agli arti devono essere eseguiti da un chirurgo ortopedico con una conoscenza di base di MPS tra cui: presentazione clinica, anomalie muscoloscheletriche e risultati radiografici. Una degenza ospedaliera durante la notte è raccomandata dopo un intervento chirurgico all’anca per consentire l’accesso alla terapia intensiva, se necessario, anche se ciò potrebbe non essere necessario per interventi chirurgici più minori, come l’emi-epifisiodesi. La terapia fisica intensiva a lungo termine è raccomandata dopo l’intervento chirurgico per migliorare il recupero.

Spinale interventi chirurgici in pazienti con MPS IVA (Tabella 9)

Motivazione e di prova di base, il coinvolgimento Spinale è una delle principali cause di morbilità e mortalità nei pazienti con MPS IVA. La diagnosi precoce e il trattamento tempestivo della stenosi/instabilità spinale sono fondamentali per prevenire o arrestare il deterioramento neurologico e la perdita di funzione. Il coinvolgimento spinale nei pazienti con MPS IVA si verifica in tre posizioni. Il coinvolgimento cervicale, in particolare instabilità e compressione a C1-C2, è molto comune e predispone i pazienti a mielopatia, paralisi e morte improvvisa . La patologia cervicale e craniocervicale superiore è comunemente osservata nei pazienti con MPS IVA; l’ipoplasia delle tane in combinazione con lassità legamentosa può portare all’instabilità atlantoassiale e, successivamente, alla stenosi del canale spinale e alla compressione del midollo spinale . Sebbene l’instabilità della giunzione craniocervicale giochi un ruolo importante nella patologia del cordone cervicale nei pazienti con MPS IVA, un’analisi retrospettiva di 28 pazienti suggerisce che la chirurgia di decompressione senza stabilizzazione occipito-cervicale può dare buoni risultati postoperatori . La compressione del midollo spinale può verificarsi anche a livello cervicotoracico e spesso viene mancata . La compressione del midollo spinale dovuta a deformità cifotica a livello toracolombare non è così comune ma può portare alla paraplegia . L’evidenza di piccoli casi di studio in pazienti con MPS indica che la fusione della colonna vertebrale toraco-lombare è stata associata a buoni risultati .

ERT e HSCT sono di uso limitato nel prevenire lo sviluppo di deformità scheletriche in pazienti con MPS IVA, pertanto, l’intervento chirurgico precoce è importante per gestire le manifestazioni neurologiche. L’instabilità spinale può esacerbare la compressione del midollo spinale; pertanto, può essere necessaria una combinazione di più interventi chirurgici. Sulla base dell’esperienza degli esperti e di alcune serie di casi/studi, il consenso è che i risultati postoperatori a breve termine sono generalmente favorevoli, con alti tassi di fusione, nonché vari gradi di miglioramento neurologico, risultati clinici migliorati e riduzione della morbilità a lungo termine .

Selezione del paziente per l’intervento Le indicazioni per la chirurgia includono la compressione del midollo spinale cervicale determinata dai sintomi clinici (tra cui debolezza, intorpidimento, parestesia e difficoltà di andatura) e dai segni del motoneurone superiore o dai risultati radiografici e RM (compresi i risultati radiografici semplici che suggeriscono stenosi e instabilità e i risultati RM di stenosi extradurale, compressione del cordone, mielomalacia e instabilità).

Deve essere presa in considerazione la tempistica dell’intervento in relazione alla sostituzione della valvola cardiaca, poiché quest’ultima procedura potrebbe successivamente impegnare il paziente a una terapia anticoagulante a vita.

Considerazioni per la chirurgia Gli interventi chirurgici spinali devono essere eseguiti da un neurochirurgo e / o chirurgo spinale con una conoscenza di base della MPS e della presentazione clinica, delle anomalie muscoloscheletriche e dei risultati radiografici associati a questo gruppo di disturbi .

chirurgia Oftalmica in pazienti con MPS IVA (Tabella 10)

la Logica e le prove di base più importanti manifestazioni oftalmiche in pazienti con MPS iv a pseudoexophthalmos secondaria a bassa orbita, corneale, offuscamento della retinopatia e neuropatia ottica . Sebbene l’opacizzazione corneale nei pazienti con MPS IVA sia generalmente lieve, l’opacizzazione tende a peggiorare con l’età e in alcuni pazienti più anziani è stata riportata una grave opacità . Gli innesti corneali chiari possono essere raggiunti per i pazienti con IVA di MPS che hanno annebbiamento corneale; questi possono migliorare l’acuità visiva in alcuni pazienti . Non sono stati riportati casi di rigetto o recidiva negli studi di trapianto corneale in pazienti con MPS IVA . Tuttavia, va notato che questi studi sono stati eseguiti negli adulti e i tassi di rigetto tendono ad essere più alti nei bambini.

La selezione del paziente per un intervento di trapianto corneale deve essere presa in considerazione solo una volta che la retinopatia e le anomalie del nervo ottico sono state valutate (mediante elettroretinografia e potenziali evocati visivi) ed escluse come fattore che contribuisce in modo significativo alla perdita della vista. La scelta della tecnica chirurgica per il trapianto corneale (cheratoplastica lamellare anteriore profonda contro cheratoplastica penetrante ) dovrebbe essere fatta caso per caso. Ci sono alcune prove estrapolate dalla popolazione generale per suggerire che il rigetto è più probabile che si verifichi dopo PK rispetto a DALK , pertanto, il DALK deve essere considerato nei pazienti con MPS IVA.

Considerazioni per l’intervento (ad esempio in caso di intervento chirurgico) L’anestesia monitorata con sedazione appropriata, incluso l’uso di CPAP nasale/NIPPV, può essere utilizzata quando si esegue un intervento chirurgico agli occhi in pazienti con MPS IVA. Dopo il trapianto di cornea è necessario un trattamento topico a lungo termine, così come una valutazione oftalmica regolare a lungo termine (annuale) per determinare lo stato di salute dell’innesto corneale e per verificare la recidiva dei depositi corneali e il controllo dell’astigmatismo. I segni di rigetto richiedono una pronta valutazione oftalmica per prevenire il fallimento dell’innesto. Il follow-up è necessario per monitorare la neuropatia ottica derivante dall’aumento della pressione intracranica. I sintomi possono includere riduzione dell’acuità visiva, reazioni anomale della pupilla, nuova insorgenza di difetti del campo visivo o gonfiore del nervo ottico (o, più comunemente atrofia ottica).

chirurgia Cardio-toracica in pazienti con MPS IVA (Tabella 11)

la Logica e le prove di base coinvolgimento Cardiaco è più comunemente riportate nei pazienti con MPS I, II e VI . Tuttavia, i risultati di uno studio osservazionale in 54 pazienti adolescenti e giovani adulti con MPS IVA hanno identificato dilatazione della radice aortica correlata all’età, valvole cardiache ispessite del lato sinistro, aumento della frequenza cardiaca e alterazione del pattern di riempimento diastolico . La disfunzione valvolare era presente in 5/54 pazienti, con il rigurgito aortico che era il più comune .

La selezione del paziente per le prestazioni di intervento e l’interpretazione dell’ecocardiografia deve essere completata dalla familiarità del medico con i risultati patologici attesi nei pazienti con MPS IVA . Le decisioni di sostituzione della valvola dovrebbero essere basate sulle attuali linee guida della European Society of Cardiology (ESC), dell’European Association for Cardio-Thoratic Surgery (EACTS) e dell’American Heart Association (AHA) in combinazione con la valutazione delle comorbilità esistenti, del rischio operativo e del potenziale riabilitativo. La sostituzione della valvola aortica trans-catetere può essere fattibile per alcuni pazienti MPS IVA. La procedura di Ross è controindicata nei pazienti con malattia valvolare sistemica e non deve essere impiegata nei pazienti con MPS IVA. Un piccolo anello valvolare può precludere la sostituzione della valvola con valvole cardiache meccaniche e bio-protesiche attualmente esistenti. Non è stata riportata sostituzione della radice aortica in pazienti con MPS IVA.

La considerazione per la chirurgia La cardiochirurgia in pazienti con MPS IVA deve essere eseguita in un centro di eccellenza con un team esperto nel trattamento sia della MPS che della sostituzione valvolare ad alto rischio. Quando possibile, un anestesista deve assistere il team di anestesia cardiaca durante la valutazione pre-operatoria per formulare la cura per l’anestesia correlata alla MPS. La cura delle vie aeree, compresa la necessità di tracheostomia, dovrebbe essere valutata caso per caso. I principi di cura dell’anestesia (delineati nelle raccomandazioni anestetiche) devono essere seguiti durante la cura dei pazienti con MPS IVA per le procedure cardiache.

Orecchio, naso e gola chirurgia in pazienti con MPS IVA (Tabella 12)

la Logica e le prove di base ENT manifestazioni sono comuni nei pazienti con MPS IVA. Questi spesso comportano disturbi dell’udito, otite media sierosa e deformità degli ossicini, che possono avere un impatto significativo sullo stato funzionale del paziente e sulla QoL . L’ipoacusia mista è più comune della sola ipoacusia conduttiva o neurosensoriale . L’evidenza di due studi di follow-up non randomizzati indica che la chirurgia ORL (ad esempio adenotonsillectomia, adenoidectomia con inserimento di tubi di ventilazione dell’orecchio medio, tonsillectomia, tracheotomia ed exeresi di polipi delle corde vocali) riduce l’ipoacusia, l’otite media, le infezioni del tratto respiratorio superiore, l’insorgenza diSA e la necessità di timpanogrammi di tipo B. In alcuni pazienti è stato anche riportato un miglioramento della QoL . I risultati di altri studi di follow-up non randomizzati mostrano che la tonsillectomia e/o l’adenoidectomia migliorano l’SA nella maggior parte dei pazienti affetti da MPS, tuttavia il tasso di recidiva dopo adenoidectomia è elevato . I rischi includono lo sviluppo di emorragia secondaria dopo tonsillectomia e / o adenoidectomia. Inoltre, intubazioni difficili sono comuni in questi pazienti e possono essere fatali . Opzioni chirurgiche avanzate come uvulopalatofaringoplastica, chirurgia di avanzamento mandibolare o riduzione della lingua sono attualmente sperimentali. Mentre un membro della SC aveva esperienza, ci sono attualmente dati ed esperienza insufficienti per formulare raccomandazioni sull’uso di queste procedure invasive in pazienti con MPS IVA.

Considerazioni per la chirurgia Le vaccinazioni contro gli agenti patogeni respiratori che causano infezioni da influenza e pneumococco sono raccomandate per prevenire la polmonite. L’inserimento dei tubi di ventilazione deve essere effettuato secondo le linee guida per la popolazione pediatrica generale . Prima di eseguire la tonsillectomia, i bambini con MPS IVA devono essere indirizzati dal medico per la polisonnografia per valutare l’SDB . I pazienti sottoposti a tonsillectomia e / o adenotonsillectomia devono essere osservati come pazienti ricoverati e potrebbe essere necessario rimanere in ospedale preferibilmente in terapia intensiva nel primo periodo post-operatorio per monitorare la pervietà delle vie aeree. Potrebbe essere necessario rimanere in ospedale per altri giorni per consentire un attento monitoraggio di possibili emorragie e altre complicanze. I pazienti con tubi di ventilazione devono essere valutati ogni 3 mesi e l’esame audiologico post-operatorio deve essere eseguito se non vi è alcun miglioramento dell’udito. Il piano di anestesia deve essere discusso congiuntamente tra l’otorinolaringoiatra e il team di assistenza all’anestesia. Precauzioni per prevenire la compressione del midollo spinale devono essere prese durante le procedure chirurgiche.