DUREZOL — difluprednate emulsione
Medici Total Care, Inc.

1 INDICAZIONI E UTILIZZO

Durezol (difluprednate ophthalmic emulsion) 0,05%, un corticosteroide topico, è indicato per il trattamento dell’infiammazione e del dolore associati alla chirurgia oculare.

2 DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE

Instillare una goccia nel sacco congiuntivale dell’occhio o degli occhi colpiti 4 volte al giorno iniziando 24 ore dopo l’intervento chirurgico e continuando per le prime 2 settimane del periodo postoperatorio, seguito da 2 volte al giorno per una settimana e poi un cono in base alla risposta.

3 DOSAGGI

Durezol contiene lo 0,05% di difluprednato come emulsione sterile conservata per somministrazione oftalmica topica.

4 CONTROINDICAZIONI

L’uso di Durezol, come con altri corticosteroidi oftalmici, è controindicato nella maggior parte delle malattie virali attive della cornea e della congiuntiva, tra cui cheratite epiteliale herpes simplex (cheratite dendritica), vaccinia e varicella, e anche nell’infezione micobatterica dell’occhio e nella malattia fungina delle strutture oculari.

5 AVVERTENZE E PRECAUZIONI

5.1 Aumento della PIO

L’uso prolungato di corticosteroidi può causare glaucoma con danni al nervo ottico, difetti dell’acuità visiva e campi visivi. Gli steroidi devono essere usati con cautela in presenza di glaucoma. Se questo prodotto viene utilizzato per 10 giorni o più, la pressione intraoculare deve essere monitorata.

5.2 Cataratta

L’uso di corticosteroidi può provocare la formazione di cataratta sottocapsulare posteriore.

5.3 Guarigione ritardata

L’uso di steroidi dopo la chirurgia della cataratta può ritardare la guarigione e aumentare l’incidenza della formazione di bleb. In quelle malattie che causano assottigliamento della cornea o sclera, perforazioni sono stati noti per verificarsi con l’uso di steroidi topici. La prescrizione iniziale e il rinnovo dell’ordine del farmaco oltre i 28 giorni devono essere effettuati da un medico solo dopo l’esame del paziente con l’ausilio di ingrandimenti come la biomicroscopia con lampada a fessura e, se del caso, la colorazione con fluoresceina.

5.4 Infezioni batteriche

L’uso prolungato di corticosteroidi può sopprimere la risposta dell’ospite e quindi aumentare il rischio di infezioni oculari secondarie. In condizioni purulente acute, gli steroidi possono mascherare l’infezione o migliorare l’infezione esistente. Se segni e sintomi non migliorano dopo 2 giorni, il paziente deve essere rivalutato.

5.5 Infezioni virali

L’impiego di un farmaco corticosteroide nel trattamento di pazienti con una storia di herpes simplex richiede grande cautela. L’uso di steroidi oculari può prolungare il decorso e può esacerbare la gravità di molte infezioni virali dell’occhio (incluso l’herpes simplex).

5.6 Infezioni fungine

Le infezioni fungine della cornea sono particolarmente inclini a svilupparsi casualmente con l’applicazione di steroidi locali a lungo termine. L’invasione del fungo deve essere considerata in tutta l’ulcerazione corneale persistente dove uno steroide è stato usato o è in uso. La coltura fungina deve essere presa quando appropriato.

5.7 Solo per uso oftalmico topico

Durezol non è indicato per la somministrazione intraoculare.

6 REAZIONI AVVERSE

reazioni Avverse associate con oftalmico steroidi includono la pressione intraoculare elevata, che può essere associata con danno del nervo ottico, l’acuità visiva e difetti del campo, formazione di cataratta subcapsulare posteriore, secondaria oculare infezione da agenti patogeni, tra cui l’herpes simplex, e la perforazione del globo dove c’è l’assottigliamento della cornea o della sclera.

Le reazioni avverse oculari che si sono verificate nel 5-15% dei soggetti negli studi clinici con Durezol includevano edema corneale, iperemia ciliare e congiuntivale, dolore oculare, fotofobia, opacizzazione della capsula posteriore, cellule della camera anteriore, _are della camera anteriore, edema congiuntivale e blefarite. Altre reazioni avverse oculari che si sono verificate nell ‘ 1-5% dei soggetti hanno incluso ridotta acuità visiva, cheratite puntata, infiammazione oculare e irite. Gli eventi avversi oculari che si sono verificati in < nell ‘ 1% dei soggetti hanno incluso fastidio o irritazione al sito di applicazione, pigmentazione e strie corneali, episclerite, prurito oculare, irritazione e croste delle palpebre, sensazione di corpo estraneo, aumento della lacrimazione, edema maculare, iperemia sclerale e uveite. La maggior parte di questi eventi potrebbe essere stata la conseguenza della procedura chirurgica.

8 USO IN POPOLAZIONI SPECIFICHE

8.1 Gravidanza

Effetti teratogeni

Gravidanza Categoria C. Il difluprednato ha dimostrato di essere embriotossico (diminuzione del peso corporeo embrionale e ritardo nell’ossificazione embrionale) e anomalie teratogene (palatoschisi e scheletriche) quando somministrato per via sottocutanea ai conigli durante l’organogenesi alla dose di 1-10 µg/kg/die. Il livello senza effetto osservato (NOEL) per questi effetti è stato di 1 µg/kg/die e 10 µg/kg/die è stato considerato una dose teratogena che è stata riscontrata contemporaneamente nell’intervallo di dosi tossiche per feti e femmine gravide. Il trattamento di ratti con 10 µg/kg/die per via sottocutanea durante l’organogenesi non ha prodotto alcuna tossicità riproduttiva, né è risultato tossico per la madre. A 100 µg / kg / die dopo somministrazione sottocutanea nei ratti, si è verificata una diminuzione del peso fetale e un ritardo nell’ossificazione e effetti sull’aumento di peso nelle femmine gravide. È difficile estrapolare queste dosi di difluprednato a dosi massime giornaliere di Durezol nell’uomo, poiché Durezol viene somministrato per via topica con un assorbimento sistemico minimo e i livelli ematici di difluprednato non sono stati misurati negli studi sugli animali riproduttivi. Tuttavia, poiché l’uso di difluprednato durante la gravidanza umana non è stato valutato e non può escludere la possibilità di danni, Durezol deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per l’embrione o il feto.

8.3 Madri che allattano

Non è noto se la somministrazione topica oftalmica di corticosteroidi possa determinare un assorbimento sistemico sufficiente a produrre quantità rilevabili nel latte materno. I corticosteroidi sistemicamente somministrati compaiono nel latte umano e potrebbero sopprimere la crescita, interferire con la produzione endogena di corticosteroidi o causare altri effetti indesiderati. Si deve usare cautela quando Durezol viene somministrato a una donna che allatta.

8.4 Uso pediatrico

La sicurezza e l’efficacia nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.

8,5 Uso geriatrico

Non sono state osservate differenze complessive in termini di sicurezza o efficacia tra pazienti anziani e pazienti più giovani.

11 DESCRIZIONE

Durezol (difluprednate ophthalmic emulsion) 0.05% è un corticosteroide antinfiammatorio sterile e topico per uso oftalmico. Il nome chimico è 6α, 9difluoro-11β, 17, 21-triidrossipregna-1,4-diene-3,20-dione 21-acetato 17-butirrato (numero CAS 23674-86-4). Difluprednate è rappresentato dalla seguente formula strutturale:

Difluprednate ha un peso molecolare di 508,56 e la formula empirica è C27 H34 F2 O7 .

Ogni mL contiene: ATTIVO: difluprednato 0,5 mg (0,05%); INATTIVO: acido borico, olio di ricino, glicerina, polisorbato 80, acqua per preparazioni iniettabili, sodio acetato, sodio EDTA, sodio idrossido (per regolare il pH da 5,2 a 5.8). L’emulsione è essenzialmente isotonica con una tonicità da 304 a 411 mOsm / kg. CONSERVANTE: acido sorbico 0,1%.

12 FARMACOLOGIA CLINICA

12.1 Meccanismo d’azione

I corticosteroidi inibiscono la risposta infiammatoria ad una varietà di agenti incitanti che possono ritardare o rallentare la guarigione. Inibiscono l’edema, la deposizione di fibrina, la dilatazione capillare, la migrazione dei leucociti, la proliferazione capillare, la proliferazione dei fibroblasti, la deposizione di collagene e la formazione di cicatrici associate all’infiammazione. Non esiste una spiegazione generalmente accettata per il meccanismo d’azione dei corticosteroidi oculari. Tuttavia, si pensa che i corticosteroidi agiscano per induzione delle proteine inibitorie della fosfolipasi A2, chiamate collettivamente lipocortine. Si ipotizza che queste proteine controllino la biosintesi di potenti mediatori dell’in_ammazione come prostaglandine e leucotreine inibendo il rilascio del loro precursore comune acido arachidonico. L’acido arachidonico viene rilasciato dai fosfolipidi di membrana dalla fosfolipasi A2 .

Il difluprednato è strutturalmente simile ad altri corticosteroidi.

12.3 Farmacocinetica

Il difluprednato subisce deacetilazione in vivo a 6α, 9-difluoroprednisolone 17-butirrato (DFB), un metabolita attivo del difluprednato.

Studi clinici di farmacocinetica del difluprednato dopo instillazione oculare ripetuta di 2 gocce di difluprednato (0,01% o 0,05%) QID per 7 giorni hanno mostrato che i livelli di DFB nel sangue erano inferiori al limite di quantificazione (50 ng / mL) in tutti i momenti temporali per tutti i soggetti, indicando che l’assorbimento sistemico del difluprednato dopo instillazione oculare di Durezol è limitato.

13 TOSSICOLOGIA NON CLINICA

13.1 Carcinogenesi, mutagenesi e compromissione della fertilità

Il difluprednato non è risultato genotossico in vitro nel test Ames e in cellule di mammifero coltivate CHL/UI (una linea cellulare fibroblastica derivata dai polmoni di criceti cinesi femmine appena nati). Anche un test del micronucleo in vivo del difluprednato nei topi è risultato negativo. Il trattamento di ratti maschi e femmine con difluprednato sottocutaneo fino a 10 µg/kg/die prima e durante l’accoppiamento non ha compromesso la fertilità in entrambi i sessi. Non sono stati condotti studi a lungo termine per valutare il potenziale cancerogeno del difluprednato.

13.2 Tossicologici sugli Animali e/o Farmacologia

In più studi condotti su roditori e non roditori, tossicità subcronica e cronica test di difluprednate ha mostrato effetti sistemici, quali la soppressione del corpo, aumento di peso, diminuzione della conta linfocitaria; atrofia delle ghiandole linfatiche e la ghiandola surrenale; e per gli effetti locali, assottigliamento della pelle, che erano dovuti all’azione farmacologica della molecola e sono ben noti i glucocorticosteroidi effetti. La maggior parte, se non tutti questi effetti erano reversibili dopo la sospensione del farmaco. Il NOEL per i test di tossicità subcronica e cronica era coerente tra le specie e variava da 1 a 1,25 µg/kg al giorno.

14 STUDI CLINICI

14.1 post-operatorio Infiammazione Oculare e Dolore

l’efficacia Clinica è stata valutata in 2 studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, in cui i soggetti con una camera anteriore di cellule di grado ≥ “2” (un conteggio delle cellule di 11 o superiore) dopo l’intervento di cataratta sono stati assegnati a Durezol o placebo (veicolo) a seguito di un intervento chirurgico. Una goccia di Durezol o veicolo è stato auto instillato sia 2 (BID) o 4 (QID) volte al giorno per 14 giorni, a partire dal giorno dopo l’intervento chirurgico. La presenza di clearing completo (un numero di cellule pari a 0) è stata valutata 8 e 15 giorni dopo l’intervento con un microscopio binoculare a lampada a fessura. Nelle analisi intent-to-treat di entrambi gli studi, è stato osservato un beneficio signifocant nel gruppo trattato con QID Durezol nell’infiammazione oculare e nella riduzione del dolore rispetto al placebo. Di seguito sono riportati i risultati consolidati degli studi clinici.