Il potassio svolge un ruolo critico nel metabolismo cellulare e nella normale funzione neuromuscolare. Meccanismi omeostatici strettamente regolati si sono sviluppati nel processo di evoluzione per fornire una difesa primaria contro le minacce di iper-e ipopotassiemia. Il rene svolge un ruolo primario nell’equilibrio del potassio, aumentando o diminuendo il tasso di escrezione del potassio. La distribuzione del potassio tra il compartimento intracellulare e quello extracellulare è regolata da fattori fisiologici come l’insulina e le catecolamine che stimolano l’attività dell’ATPasi Na+-K+. Solo circa il 10% del potassio ingerito viene escreto attraverso l’intestino in condizioni fisiologiche normali .

I pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) si affidano in gran parte ai meccanismi extra-renali e alla dialisi per mantenere l’omeostasi del potassio. Nonostante la disponibilità di dialisi e l’aumento adattativo dell’escrezione del colon di potassio nell’insufficienza renale, l’iperkaliemia grave (definita come livello di potassio sierico > 6 mEq/L ) è osservata nel 5-10% dei pazienti di dialisi di mantenimento ed è responsabile dello 0,7% dei decessi nella popolazione di dialisi negli Stati Uniti . Diversi fattori possono spiegare l’alta incidenza di iperkaliemia in questa popolazione. La tolleranza per un rapido carico di potassio è compromessa in ESRD, non solo a causa della mancanza di escrezione renale, ma anche a causa della ridotta distribuzione cellulare del potassio . Quest’ultimo può derivare da un difetto nell’ATPasi Na + – K + e possibilmente livelli elevati di glucagone nell’uremia . Un’elevata assunzione di potassio nella dieta e trattamenti di dialisi saltati sono comuni contributori all’iperkaliemia nei pazienti con ESRD. Altri fattori come la stitichezza (diminuzione dell’escrezione del colon) e lo stato di digiuno (relativa mancanza di insulina) possono anche predisporre i pazienti con ESRD all’iperkaliemia . I pazienti che sono nuovi alla dialisi possono ancora avere una certa funzione renale residua e rimanere sensibili a parecchie classi di farmaci che alterano l’escrezione del potassio. Questi includono inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), diuretici risparmiatori di potassio, eparina, trimetoprim, pentamidina e farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). L’uso di spironolattone nei pazienti prevalenti di ESRD inoltre è stato implicato come causa di iperkaliemia dovuto il suo effetto su trattamento colico di potassio. I beta-bloccanti non selettivi possono anche portare a iperkaliemia prevenendo spostamenti intracellulari di potassio .

Il trattamento dell’iperkaliemia acuta nei pazienti con ESRD è la dialisi emergente. Quando la dialisi non è immediatamente disponibile, vengono impiegate misure di temporizzazione. Il calcio endovenoso è usato per contrastare gli effetti avversi del miocardio dell’iperkaliemia, ma non influenza la concentrazione sierica di potassio. Le resine a scambio cationico sono frequentemente utilizzate per aumentare la secrezione del colon di potassio. Tuttavia, a causa della loro insorgenza tardiva dell’azione (almeno due ore), dell’efficacia discutibile e di possibili tossicità come la necrosi del colon, le resine a scambio cationico non sono la terapia di prima linea raccomandata nell’iperkaliemia acuta . Anche l’uso della terapia con bicarbonato per via endovenosa è stato scoraggiato a causa della mancanza di benefici . Altre misure che provocano lo spostamento del potassio dallo spazio extracellulare a quello intracellulare, come l’albuterolo e l’insulina, si sono dimostrate efficaci nei pazienti con malattia renale cronica (CKD) e sono più rapide nell’insorgenza, di solito oltre 30-60 minuti . Tuttavia, per ragioni poco chiare, un sottoinsieme di pazienti ESRD è resistente alle azioni di albuterolo . L’insulina endovenosa (IV) è quindi spesso la terapia di prima linea per l’iperkaliemia acuta nei pazienti ospedalizzati con ESRD. Viene tipicamente utilizzato in combinazione con destrosio per prevenire l’ipoglicemia, ed è spesso combinato con altre terapie come albuterolo nebulizzato.

Anche se l ‘assorbimento di glucosio mediato dall’ insulina è compromesso nell ‘uremia, l’ effetto dell ‘ insulina sulla riduzione del potassio non è influenzato . Ciò è pensato per essere dovuto le vie indipendenti per il trasporto del glucosio e del potassio attraverso la membrana cellulare . L’insulina sposta il potassio nelle cellule stimolando l’attività dell’antiporter Na+-H+ sulla membrana cellulare, promuovendo l’ingresso di sodio nelle cellule, che porta all’attivazione dell’ATPasi Na+-K+, causando un afflusso elettrogenico di potassio. L’insulina IV porta ad un calo dose-dipendente dei livelli sierici di potassio . Una combinazione di dose di insulina IV di 10 unità più 25 g di destrosio abbassa in modo affidabile il livello di potassio sierico di 1 mEq/L (mmol / L) entro 10-20 minuti e l’effetto dura circa 4-6 ore . Tuttavia, questa terapia può essere associata a ipoglicemia significativa . In uno studio su pazienti ospedalizzati trattati con insulina IV per iperkaliemia, l ‘ 8,7% dei pazienti ha sviluppato ipoglicemia (definita come glucosio nel sangue di <70 mg/dL ) . In uno studio su pazienti in emodialisi, il 75% dei pazienti trattati con insulina e glucosio per abbassare il livello di potassio sierico ha sviluppato ipoglicemia .

La definizione di ipoglicemia è stata un argomento di dibattito. Il gruppo di lavoro dell’American Diabetes Association e della Endocrine Society definisce l’ipoglicemia iatrogena nei pazienti con diabete mellito (DM) come ” tutti gli episodi di una concentrazione di glucosio plasmatico anormalmente bassa che espongono l’individuo a potenziali danni.”Si raccomanda una concentrazione plasmatica di glucosio ≤70 mg/dL come valore di allarme anche se i sintomi di ipoglicemia di solito si sviluppano a un livello inferiore a questa soglia . Questo valore consente il tempo per un attento monitoraggio del paziente per prevenire l’ipoglicemia sintomatica ed è stato utilizzato per definire l’ipoglicemia in numerosi studi clinici.

L’ipoglicemia in ambiente ospedaliero è un problema comune, con incidenze che vanno dal 3,5% al 10,5% nei reparti di medicina generale, il 23% nei pazienti chirurgici e il 10% in terapia intensiva . I sintomi dell’ipoglicemia possono includere irritabilità, compromissione della funzione cognitiva, convulsioni, coma, aritmie ventricolari e persino la morte . Ci sono molteplici fattori di rischio per l’ipoglicemia. Questi includono farmaci, interazione farmaco-farmaco, carenza di insulina endogena (con concomitante risposta anormale del glucagone), malattia critica, scarso apporto nutrizionale, basso peso corporeo, età avanzata, storia di ipoglicemia ricorrente, insufficienza epatica e insufficienza renale .

In questo numero di Clinical Kidney Journal, Apel et al riporta l’incidenza e la tempistica dell’ipoglicemia, nonché i fattori di rischio associati in 221 pazienti ESRD ospedalieri dopo il trattamento dell’iperkaliemia con 10 unità di insulina IV e 25 g di destrosio. In questo studio retrospettivo non controllato, Apel et al hanno riscontrato un’incidenza del 13% di ipoglicemia (definita come glicemia <60 mg/dL ). Dei pazienti che hanno sviluppato ipoglicemia, il 66% non aveva una storia di DM e questo era statisticamente significativo, rispetto a quelli che non sviluppavano ipoglicemia. Inoltre, i pazienti che hanno sviluppato ipoglicemia avevano un indice di massa corporea inferiore (26 vs 29), sebbene questo non raggiungesse la significatività statistica (p = 0,06). I fattori di rischio per l’ipoglicemia erano: nessuna diagnosi precedente di DM, nessun uso di farmaci DM prima dell’ammissione e un livello di glucosio pre-trattamento più basso. L’ipoglicemia si è verificata ad una mediana di 2 ore dopo l’insulina e si è protratta per una mediana di 2 ore.

I pazienti con CKD e ESRD sono particolarmente a rischio di ipoglicemia . Nel contesto della normale funzionalità renale, il rene contribuisce a quasi la metà della gluconeogenesi complessiva ed è quindi importante quanto il fegato nel metabolismo dei carboidrati . Il rene svolge anche un ruolo critico nel metabolismo dell’insulina. Anche se l’evidenza implica che la CKD crea uno stato insulino-resistente, l’ipoglicemia può derivare a causa della diminuzione della gluconeogenesi e della degradazione dell’insulina . Altri fattori come il metabolismo alterato della droga, la malnutrizione, la diminuzione della gluconeogenesi epatica e l’infezione aumentano anche il rischio di ipoglicemia in questa popolazione . Nei pazienti emodialisi, l’uso di una soluzione di dialisi priva di glucosio aumenta il rischio di ipoglicemia dovuta al trasferimento del glucosio plasmatico al dializzato. L’aggiunta di glucosio alla soluzione di dialisi riduce significativamente questo rischio . Apel et al non specificano nel loro studio se esiste una differenza tra pazienti emodialisi e dialisi peritoneale. Teoricamente, l’incidenza di ipoglicemia è inferiore nella dialisi peritoneale a causa della presenza di destrosio nella soluzione di dialisi.

I risultati dello studio Apel sottolineano l’importanza di un intenso monitoraggio della glicemia dopo la somministrazione di insulina. Lo studio di Apel ha definito l’ipoglicemia come ≤60 mg / dL e anche con questa definizione conservativa, l’incidenza è stata del 13%. Poiché l’insulina IV è una terapia comunemente utilizzata per l’iperkaliemia grave nei pazienti ESRD in ambiente ospedaliero, siamo d’accordo con Apel et al che un approccio basato sul protocollo può essere in grado di ridurre l’incidenza di ipoglicemia. La letteratura pubblicata indica che il regime di insulina e destrosio varia da centro a centro. Dose di insulina varia da 5-10 unità e la quantità di glucosio varia da 25 a 60 g . Altri hanno raccomandato ulteriore infusione di destrosio dopo spinta endovenosa di destrosio e insulina per prevenire l’ipoglicemia . A causa dei rischi di ipoglicemia, alcuni hanno sostenuto l’uso del glucosio da solo nel trattamento dell’iperkaliemia. La logica si basa sulla teoria che il glucosio esogeno stimola la secrezione di insulina che sposta il potassio nella cellula. In uno studio crossover randomizzato su 10 pazienti ESRD non diabetici in emodialisi con iperkaliemia, il solo destrosio ha portato a una diminuzione clinicamente significativa del livello di potassio sierico. I tassi di iperglicemia non sono stati riportati . Tuttavia, sono state sollevate alcune preoccupazioni riguardo a questo approccio. La secrezione endogena di insulina può essere imprevedibile, specialmente nei malati acuti e in quelli con carenza di insulina . L’iperglicemia risultante aumenta l’osmolalità del plasma, che porta al movimento del potassio fuori dalla cellula, peggiorando l’iperkaliemia. Al contrario, alcuni hanno suggerito l’uso dell’insulina da solo nell’ambito dell’iperglicemia, ma questo non è ampiamente accettato o praticato a causa dell’alta probabilità di indurre ipoglicemia .

Simile allo studio attuale, Shafers et al hanno anche notato che la maggior parte (74%) dei pazienti che hanno sviluppato ipoglicemia non ha avuto una diagnosi di DM al momento del trattamento per l’iperkaliemia . Questo è un punto importante poiché i pazienti senza DM sono a rischio per la mancanza di monitoraggio dei loro livelli di glucosio nel sangue. Il personale ospedaliero è addestrato per monitorare la glicemia nei pazienti con DM e l’assenza di questa diagnosi rende il paziente più vulnerabile. Inoltre, i pazienti senza DM hanno una maggiore sensibilità all’insulina e sono più inclini a sviluppare ipoglicemia dopo la somministrazione di insulina.

Il protocollo proposto da Apel et al in questo studio per il monitoraggio del glucosio e il supporto del destrosio nel trattamento dell’iperkaliemia con insulina IV è progettato per prevenire l’ipoglicemia. Siamo d’accordo che il rischio di ipoglicemia può essere ridotto al minimo aumentando la dose di destrosio. Tuttavia, vi può essere un rischio di iperglicemia se 25 g di destrosio vengono somministrati 1 ora dopo la somministrazione di insulina/destrosio ‘indipendentemente dal livello di glucosio nel sangue.”Sulla base dell’esperienza presso il nostro istituto e delle raccomandazioni degli esperti, sosteniamo che un livello basale di glucosio nel sangue di ≥250 mg/dL non richiederà ulteriori dosi di destrosio per via endovenosa, dopo i 25 g iniziali. Tuttavia, questa raccomandazione non è stata convalidata negli studi clinici.

Nel nostro centro, il peso corporeo del paziente viene preso in considerazione prima di somministrare insulina e destrosio. Il protocollo del nostro centro è quello di somministrare 25 g di destrosio con insulina IV 0,1 unità/kg di peso corporeo. Questo regime è seguito da 250 ml di D10W infusi in 2 ore. L’uso di un regime insulinico basato sul peso riduce il rischio di ipoglicemia in individui con basso indice di massa corporea, specialmente negli anziani. Dati limitati suggeriscono che la somministrazione di destrosio prima dell ‘ insulina sia efficace e sicura . Nel nostro centro, il destrosio viene somministrato immediatamente prima dell’insulina endovenosa. I livelli di glucosio nel sangue si ottengono al basale, 1, 2 e 3 ore dopo il trattamento. Dall’implementazione di questo protocollo, l’incidenza di ipoglicemia nei pazienti ospedalizzati presso il nostro centro è aumentata da circa il 20% a meno del 5%.

Come affermato in precedenza, i beta-agonisti, come l’albuterolo inalato, hanno un effetto additivo di riduzione del potassio a causa di un diverso meccanismo d’azione. I beta-agonisti, se usati con insulina, possono avere l’ulteriore vantaggio di ridurre il rischio di ipoglicemia poiché promuovono la gluconeogenesi nel fegato .

In conclusione, i pazienti con ESRD sono ad alto rischio di sviluppare iperkaliemia grave e pericolosa per la vita. Quando la dialisi non è immediatamente disponibile, le terapie non dialitiche vengono utilizzate come misure temporizzanti. Il trattamento con insulina è efficace, ma può essere associato a ipoglicemia grave se le linee guida terapeutiche appropriate non vengono implementate e praticate. L’educazione dei medici e del personale infermieristico e l’aderenza a un algoritmo di trattamento specifico per l’iperkaliemia sono estremamente importanti nel prevenire questa complicazione iatrogena critica.

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