Il vaccino contro il papillomavirus umano (HPV) – L’infezione da HPV è la più comune infezione virale a trasmissione sessuale. Sono stati identificati diversi fattori di rischio per l’infezione da HPV e includono predisposizione genetica, stato immunitario, co-infezione con altre malattie sessualmente trasmissibili e fumo. L’infezione persistente con questo virus è associata a carcinoma squamoso della cervice, dell’orofaringe, dell’ano, dei genitali (vulva, vagina e pene), della testa e del collo. Circa il 90% delle infezioni da HPV si risolve spontaneamente attraverso il sistema immunitario. L’infezione persistente con i tipi ad alto rischio 16 e 18 contribuisce rispettivamente al 20% e al 50% dei tumori cervicali (Skeate et al. 2016). Non sorprende quindi che i primi vaccini HPV siano stati diretti verso questi genotipi (Muñoz et al. 2008). Esistono altri 13 genotipi ad alto rischio, tra cui 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 e 82 (Skeate et al. 2016), la cui presenza in alcune popolazioni dell’America Latina (Cervantes et al. 2003), potrebbe spiegare la discrepanza tra la prevalenza di 16/18 genotipi e l’incidenza del cancro cervicale. Un nuovo vaccino nonavalente è stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) per tenere conto delle infezioni da sette genotipi HPV ad alto rischio(16, 18, 31, 33, 45, 52, e 58) (Kirby 2015), poiché il vaccino HPV non fornisce protezione contro altri tipi rispetto a quelli inclusi nel vaccino.

Gli attuali vaccini HPV sono basati su particelle simili a virus e sono composti da pentameri autoassemblati della proteina più grande del capside L1. I vaccini HPV sono profilattici e non sono terapeutici. L’obiettivo della vaccinazione profilattica HPV è quello di evitare infezioni persistenti che progrediranno in un carcinoma invasivo. La vaccinazione HPV non sarebbe appropriata per suscitare una risposta anti-cancro, poiché le cellule tumorali non esprimono livelli significativi di proteina L1. Per il trattamento dei tumori originati dall’HPV esiste l’immunoterapia, che si concentra sulla generazione di una risposta immunitaria cellulare contro gli antigeni associati alla trasformazione cellulare (Skeate et al. 2016). Il vaccino HPV non modifica l’immunità cellulare che è responsabile dell’eliminazione delle cellule infette, piuttosto induce la produzione di anticorpi contro la proteina L1 nel sangue. I due principali vaccini HPV, Gardasil (Merck) e Cervarix (GSK), sono stati approvati rispettivamente nel 2006 e nel 2009, quindi è ancora difficile prevedere la sua efficacia a lungo termine.

Rifiuto del vaccino HPV-Anche se sono passati più di 10 anni dalla sua introduzione, l’accettazione globale del vaccino HPV rimane bassa. In America Latina, il tasso di immunizzazione è inferiore al previsto (Tabakman 2017). Nei paesi sviluppati come il Canada, il rifiuto della vaccinazione contro l’HPV è elevato sia nei livelli economici più bassi che in quelli più alti (Remes et al. 2014).

Diversi paesi dell’America Latina hanno mostrato una marcata diminuzione dei loro tassi di immunizzazione (Tabakman 2017). La raccomandazione iniziale di tre dosi intramuscolari è stata ora ridotta a due dosi in un periodo da 6 a 24 mesi, al fine di ridurre i costi e aumentare la conformità (Handler et al. 2015). L’aderenza alle tre dosi del vaccino è stata bassa anche nei paesi dell’America Latina, come Brasile, Messico e Argentina (Tabakman 2017). Ciò si verifica dopo i reclami di vari sintomi, compresi i suicidi nelle ragazze colombiane dopo aver ricevuto il vaccino (Tabakman 2017).

Il Giappone, dopo quattro anni dalla sua introduzione, ha sospeso la raccomandazione di immunizzare contro l’HPV nel 2014 (Larson et al. 2014). La decisione è stata presa dopo casi segnalati di dolore cronico e altri sintomi. Nonostante le recensioni sostengano che questi casi segnalati non fossero correlati al vaccino, non è stato raggiunto alcun accordo tra il Giappone e l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS). Il Giappone ha già dimostrato di avere soglie molto severe per l’accettazione del rischio. Un esempio di ciò si è verificato durante la crisi dell’encefalopatia spongiforme bovina, dove il Giappone ha riesaminato i campioni di carne importati dagli Stati Uniti indipendentemente dalla garanzia di sicurezza del Dipartimento dell’Agricoltura degli Stati Uniti (USDA) e alla fine ha deciso di sospendere l’importazione di carne dagli Stati Uniti.

Reazioni avverse al vaccino HPV – Secondo i produttori di vaccini HPV, le reazioni avverse più comuni a Gardasil includono dolore, gonfiore, arrossamento, bruciore, lividi, sanguinamento nel sito di iniezione e mal di testa, febbre, nausea, diarrea, dolore addominale e sincope (https://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/Vaccines/ApprovedProducts/UCM111263.pdf). Per Cervarix, le reazioni avverse locali che si verificano in ≥ 20% dei soggetti sono dolore, arrossamento e gonfiore nel sito di iniezione. Gli eventi avversi generali più comuni in ≥ 20% dei soggetti sono affaticamento, mal di testa, mialgia, sintomi gastrointestinali e artralgia (FDA).

I sintomi più frequenti riportati della vaccinazione HPV sono dolore cronico con parestesia, mal di testa, affaticamento e intolleranza ortostatica (Martínez-Lavin 2015). Dopo la vaccinazione contro l’HPV sono stati riportati piccoli casi serie e isolati di sindrome dolorosa regionale complessa (CRPS), sindrome da tachicardia ortostatica posturale (POTS) e fibromialgia. Queste condizioni sono spesso difficili da diagnosticare e mostrano caratteristiche cliniche simili (Goldenberg 2009).

Apparentemente, la disfunzione del sistema nervoso simpatico svolge un ruolo importante nella patogenesi di queste sindromi (Martínez-Lavin 2015). Il novantatré percento dei soggetti affetti continua ad avere sintomi invalidanti per più di quattro anni, incapace di tornare a scuola o al lavoro (Tomljenovic et al. 2014, Martínez-Lavin et al. 2015). Altri studi, tuttavia, hanno dimostrato una mancanza di prove di un’associazione tra vaccino HPV e CRPS (Weinbaum e Cano 2015) o affaticamento (Donegan et al. 2013, Feiring et al. 2017).

Va detto che l’artropatia cronica è stata osservata anche con altri vaccini, come il vaccino contro la rosolia.

Sicurezza del vaccino HPV-La raccomandazione per l’uso del vaccino HPV da parte dell’OMS si basa su dati di efficacia ed efficacia (WHO 2017a). Il Comitato consultivo globale per la sicurezza dei vaccini (GACVS) è un organismo indipendente composto da medici e scienziati esperti, che si riuniscono sotto l’OMS per fornire una consulenza rigorosa sulla sicurezza dei vaccini di importanza globale. Nel suo ultimo rapporto, il comitato ha valutato il rischio di sviluppare la sindrome di Guillain-Barré, concludendo che il rischio non è superiore a 1 caso per 1 milione di vaccinati (OMS 2017b). Il comitato non ha inoltre trovato alcuna prova di causalità tra il vaccino HPV e SDRC o STPO, e ritiene che non vi sia ancora alcuna prova indicativa di un’associazione causale per i vari sintomi (tra cui dolore e disfunzione motoria) dopo aver esaminato i dati ottenuti dalla sorveglianza in Giappone. Una revisione della sicurezza del vaccino HPV da parte dei Centers for Disease Control and Prevention (CDC) non ha rilevato alcuna differenza negli effetti collaterali tra individui vaccinati e non vaccinati (Gee et al. 2016). Infatti il vaccino del CDC Adverse Event reporting System (VAERS) afferma che il vaccino HPV è molto sicuro e non ha trovato alcun modello inaspettato nei risultati materni o fetali (Moro et al. 2015).

Queste conclusioni, tuttavia, si basano su record che dovrebbero essere interpretati con cura, specialmente quando si valutano casi con diagnosi non specifica, per i quali non esiste un chiaro consenso sui criteri diagnostici (Goldenberg 2009) (Fig. 1).

discrepanze nella valutazione del vaccino contro il papillomavirus umano (HPV). Le autorità di paesi come il Giappone e la Colombia, hanno preso la decisione di sospendere la raccomandazione di vaccinazione e rivalutare il vaccino, a causa di un numero significativo di casi di complicanze rare o clinicamente non definite dopo la ricezione del vaccino. L’Organizzazione mondiale della Sanità, d’altra parte, ha valutato la sicurezza del vaccino utilizzando categorie più definite e ha formulato le sue raccomandazioni basate sull’efficacia e l’efficacia del vaccino.

Nonostante queste dichiarazioni sulla sicurezza del vaccino HPV, le regioni della Colombia hanno riportato un numero sproporzionato di casi di dolore neuropatico (rispetto alle reazioni attese dichiarate dalla società farmaceutica produttrice di Gardasil) (Sánchez-Gómez e Hernández-Flórez 2014).

È importante notare che l’insorgenza della malattia demielinizzante dopo la vaccinazione, nonostante sia bassa, non è trascurabile. Questo tipo di complicanza è stata riportata per vaccini multipli come influenza, HPV, epatite A o B, rabbia, morbillo, rosolia, febbre gialla, antrace, meningococco e tetano.

Sindromi post-vaccinazione: oltre gli adiuvanti – La presenza di acidi nucleici virali può causare fenomeni autoimmuni (Jeffs et al. 2016). I vaccini HPV, tuttavia, sono composti da proteine come abbiamo precedentemente descritto. Un adiuvante è una sostanza comunemente usata nei vaccini per aumentare la risposta immunitaria contro un antigene. Il vaccino quadrivalente di Gardasil (Merck) contiene un semplice adiuvante di idrossido di alluminio (225 mg). Il vaccino nonavalente contiene il doppio della concentrazione di adiuvante (500 mg di alluminio) (Gee et al. 2016). Il vaccino Cervarix utilizza un adiuvante proprietario, 3-O-desacil-4 monofosforil lipide A (AS04), che sembra essere più potente (Handler et al. 2015).

Il termine “ASIA” (Sindrome autoimmune / infiammatoria indotta da adiuvanti) descrive uno spettro di condizioni cliniche che condividono segni e sintomi simili, inclusi fenomeni somatoformi e disautonomici post-vaccinazione (Palmieri et al. 2017). Per quanto riguarda il vaccino HPV, è stato stimato che il tasso di sindrome di ASIA è di 3,6 casi per 100.000 dosi di vaccino anti-HPV (IC 95% 3,4-3,7). Le manifestazioni cliniche più comuni sono piressia (58%), mialgia (27%) e artralgia o artrite (19%).

Non sarebbe la prima volta che gli adiuvanti in un vaccino causano una reazione avversa. L’uso di AS03 come adiuvante nel vaccino Pandemix contro il virus influenzale è stato collegato allo sviluppo di narcolessia autoimmune.

Uno studio recente, tuttavia, mostra che l’alluminio presente nell’adiuvante non svolge un ruolo nell’ipersensibilità cellulare (Poddighe et al. 2017). D’altra parte, una revisione degli effetti avversi negli studi clinici che confrontano le donne che hanno ricevuto il vaccino bivalente vs. coloro che hanno ricevuto il placebo di alluminio, hanno mostrato un aumento dei decessi nel gruppo vaccinato. Questo risultato mette in guardia da una proiezione di maggiori effetti avversi sistemici con il vaccino nonavalente. Inoltre, c’è anche una relazione di trombocitopenia autoimmune con anticorpi antifosfolipidi dopo la vaccinazione HPV (Bizjak et al. 2016).

Altrettanto importante, l’assenza di sintomi non esclude la presenza di un fenomeno infiammatorio, con epifaringite riscontrata in tutte le donne esaminate dopo la vaccinazione HPV in Giappone (Hotta et al. 2017). Questo fenomeno è più grave se il paziente ha una predisposizione a sviluppare malattie autoimmuni come il lupus (Soldevilla et al. 2012) (Fig. 2). Un’altra sindrome da vaccinazione post-HPV riportata è chiamata sindrome da punto bianco evanescente multiplo, una rara retinopatia di origine sconosciuta (Ogino et al. 2014). La risposta favorevole alla terapia immunosoppressiva suggerisce un fenomeno autoimmune, o almeno uno squilibrio nella funzione immunitaria(Fig. 2).

differenze nella risposta agli adiuvanti. Per superare l’ostacolo della bassa immunogenicità di un antigene, i vaccini a base di proteine spesso utilizzano adiuvanti per ottenere adeguati livelli di protezione. Negli individui con una certa predisposizione allo sviluppo dell’autoimmunità, l’eccessiva risposta immunitaria può innescare fenomeni autoimmuni.

Questa evidenza giustifica la richiesta fatta in paesi come la Colombia per l’identificazione di marcatori predittivi per sviluppare malattie autoimmuni nella popolazione da vaccinare contro l’HPV.

In conclusione – A parte le barriere culturali e religiose, gli effetti avversi ai vaccini HPV devono essere rivalutati, poiché gli studi clinici iniziali dei primi vaccini sono stati testati in popolazioni diverse rispetto alle donne in America Latina o in Giappone. Il ruolo del background immunogenetico dell’ospite nell’infezione da HPV e il riconoscimento degli antigeni HPV (Cervantes 2011) sono importanti e sono stati studiati per decenni. Il beneficio dei vaccini è senza dubbio quello di ridurre l’incidenza di malattie infettive e, nel caso dell’HPV, prevenire lo sviluppo di infezioni persistenti che portano al cancro cervicale. Anche così, gli effetti collaterali devono essere attentamente monitorati e segnalati senza pregiudizi, per garantire che i benefici superino i rischi.