Discussione

In questo articolo, forniamo dati descrittivi sugli esiti della gravidanza di gravidanze esposte a duloxetina come acquisiti nei database LSS e AERS. La frequenza degli esiti anomali riportati nei casi di gravidanza con duloxetina identificati prospetticamente rilevati all’interno della LSS è generalmente coerente con le percentuali storiche di controllo nella popolazione generale. Aborti spontanei sono stati riportati nel 18% dei casi di gravidanza; nella popolazione generale degli Stati Uniti, la prevalenza di aborto spontaneo è del 12% -15% 7. Le gravidanze che hanno determinato un neonato prematuro, un’anomalia congenita, una gravidanza ectopica o un parto morto/morte intrauterina, si sono verificate nell ‘ 8%, 3%, 1% e 1% nella presente analisi, contro 12% 8, 3% 9, 2% 10, 11, 0.6% 12 nella popolazione generale. È riconosciuto che tali confronti con i tassi di popolazione hanno limitazioni. Questi includono un pregiudizio verso la segnalazione di risultati anormali rispetto a quelli normali in cui i risultati sono segnalati come potenziali segnali di sicurezza. C’è anche una maggiore prevalenza di fattori di rischio per esiti anomali della gravidanza, incluso il fumo e l’uso di alcol, in individui depressi rispetto alla popolazione generale.

Abbiamo cercato di identificare le caratteristiche del paziente che erano associate ad un aumentato rischio di esiti anomali della gravidanza in coloro che ricevevano duloxetina. Come mostrato nella tabella table3,3, più pazienti con esiti di gravidanza anormali avevano una storia di utilizzo di farmaci concomitanti con evidenza positiva di rischio fetale umano (categoria di gravidanza D o X, come classificato dalla FDA). Nella nostra analisi, questi farmaci includevano benzodiazepine, farmaci antinfiammatori non steroidei, anticonvulsivanti, nonché inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) e altri farmaci di classe D. È stata presa in considerazione la possibilità di condurre un’analisi dei risultati in base ai tempi di esposizione di duloxetina nel periodo gestazionale. Tuttavia, a differenza dei casi di età e malattie concomitanti, se mancavano le informazioni sul trimestre di esposizione, il metodo di raccolta dei dati prevedeva l’imputazione dei valori mancanti e l’assegnazione di queste esposizioni a tutti e tre i trimestri. Questi dati sono quindi inaffidabili per l ‘ uso nella valutazione di qualsiasi associazione tra i tempi di esposizione a duloxetina e gli esiti della gravidanza.

L’analisi della sproporzionalità dei dati AERS come metodo di rilevamento del segnale, come qui impiegato, è stata ampiamente utilizzata 13, 14. I risultati dell ‘ analisi dei dati AERS non hanno mostrato sproporzionalità apparente in esiti anomali di gravidanza in pazienti trattati con duloxetina rispetto a tutti gli altri farmaci o antidepressivi selezionati.

Gran parte della letteratura pubblicata esistente sulla sicurezza degli antidepressivi in gravidanza è focalizzata sui risultati degli studi epidemiologici. L’argomento è stato esaminato da Yonkers et al 15. In breve, mentre questi studi sono stati un veicolo essenziale per aumentare la nostra comprensione della sicurezza antidepressiva, i loro limiti sono riconosciuti; gli studi si basano su rapporti clinici o rapporti di auto, c’è spesso una mancanza di informazioni sulla diagnosi di depressione e uso di antidepressivi e, in alcuni casi, c’è mancanza di controllo per fattori confondenti. Mentre i risultati di alcuni studi suggeriscono un’associazione tra l’uso di antidepressivi e gli esiti avversi della nascita, tra cui aborto spontaneo, neonati a basso peso alla nascita, parto pretermine, anomalie congenite (in particolare difetti cardiaci), ipertensione polmonare del neonato e effetti avversi sul neurocomportamento neonatale, altri studi non hanno trovato tali associazioni. Considerando tutti i risultati pubblicati fino ad oggi, non è stata stabilita una relazione causale tra l’uso di antidepressivi e gli esiti avversi della gravidanza.

È importante sottolineare che i potenziali rischi del trattamento devono essere valutati rispetto ai rischi di depressione non trattata (cioè, beneficio del trattamento) per madre, feto, neonato e neonato. La letteratura su questo argomento è eterogenea e soffre di limitazioni simili a quelle sopra descritte. La sospensione dell’antidepressivo può aumentare il rischio di un episodio nuovo o di peggioramento del disturbo depressivo maggiore in donne in gravidanza 16, sebbene ciò non sia stato riscontrato in tutti gli studi 17; l’interruzione del trattamento antidepressivo può a sua volta aumentare l’esposizione a fattori di rischio per esiti avversi della gravidanza (nutrizione inadeguata, aumento dell’esposizione a farmaci aggiuntivi e aumento dell’uso di alcol e tabacco nella madre). In alcuni studi, la depressione materna non trattata è stata associata a esiti avversi della gravidanza, tra cui aborto spontaneo, neonati con basso peso alla nascita e parto pretermine (recensito da Yonkers et al 15). La depressione materna inoltre è stata documentata per avere un impatto negativo sullo sviluppo emotivo di un bambino. I neonati di donne con depressione non trattata durante la gravidanza piangono di più e sono più difficili da consolare 18. I bambini di madri con depressione hanno scarse capacità adattative, sono a rischio di problemi emotivi e comportamentali e sono più inclini a pensieri e comportamenti suicidi 19, 20.

Ci sono alcune limitazioni ai database utilizzati in questo documento. Per i casi non rilevati nell’ambito della sperimentazione clinica, i dettagli relativi a una gravidanza o agli esiti della gravidanza che potrebbero aiutare a valutare la possibile associazione con un farmaco sospetto (ad esempio, potenziali confondenti) sono spesso incompleti. Anche se è probabile che la maggior parte delle donne in gravidanza l’assunzione di duloxetina fa per il trattamento di un disturbo depressivo, questo non può essere confermata; la duloxetina ha approvato utilizza in aggiunta al trattamento del disturbo depressivo maggiore, compresa la gestione del dolore neuropatico diabetico periferico e la fibromialgia, e può anche essere utilizzato in un off label; queste singole patologie che possono essere associati con diversi livelli di rischio per la gravidanza anomala, che non può essere affrontata in questo studio. Calcolare l’incidenza di esiti anomali di gravidanza è problematico, anche per i casi prospetticamente identificati, con un pregiudizio riconosciuto verso la segnalazione di esiti anormali rispetto ai risultati normali. Esiste un ulteriore pregiudizio come risultato di ulteriori test diagnostici impiegati nelle donne con depressione, in modo tale che vi è un maggiore potenziale per rilevare anomalie che non sarebbero necessariamente rilevate nelle donne che non sono depresse 21. Ulteriori fattori possono influenzare la segnalazione o meno di un AE e quindi l’incidenza calcolata dell’evento (ad es., lunghezza del prodotto di tempo è stato disponibile nel mercato, pubblicità che circonda l’AE specifico). Nel caso della banca dati AERS, esistono difficoltà nel determinare il momento in cui si è verificata un’esposizione rispetto al momento in cui un AE è stato osservato e segnalato e quindi l’identificazione dei casi prospettici rispetto a quelli retrospettivi non è possibile.

Nonostante queste limitazioni che ne limitano l ‘uso nella determinazione della causalità o dell’ incidenza di un evento, i dati di sorveglianza post-marketing hanno punti di forza rispetto a quelli degli studi clinici. Provengono da un ambiente naturalistico piuttosto che dall’ambiente controllato di una sperimentazione clinica, e il numero di pazienti esposti a un medicinale dopo che è stato commercializzato può essere considerevole rispetto a quello fattibile negli studi clinici, in particolare nelle situazioni in cui i farmaci sono stati commercializzati per qualche tempo.

In conclusione, sebbene siano riconosciute limitazioni di questi dati, le informazioni disponibili fino ad oggi da queste due fonti di dati suggeriscono che la frequenza degli esiti anormali riportati nei casi di gravidanza con duloxetina è generalmente coerente con le percentuali storiche di controllo nella popolazione generale. È riconosciuto che i numeri sono piccoli e il monitoraggio della sicurezza di duloxetina in gravidanza continuerà. Man mano che i dati continuano ad accumularsi, la nostra comprensione della sicurezza dell’uso di duloxetina in gravidanza aumenterà. I rapporti dei pazienti e degli operatori sanitari ai produttori e alla FDA tramite MedWatch 22 sono preziosi per continuare la raccolta dei dati. Le informazioni relative all’uso di farmaci in gravidanza possono essere riportate anche attraverso i registri di gravidanza, incluso il Cymbalta Pregnancy Registry 23, progettati per raccogliere dati prospettici sui potenziali rischi di esposizione a duloxetina durante la gravidanza. Come con tutti i farmaci, duloxetina deve essere usata durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.