Fino al 75% dei pazienti con lupus eritematoso sistemico — una malattia autoimmune incurabile comunemente nota come “lupus” — presenta sintomi neuropsichiatrici. Ma finora, la nostra comprensione dei meccanismi alla base degli effetti del lupus sul cervello è rimasta oscura.

” In generale, i pazienti con lupus hanno comunemente una vasta gamma di sintomi neuropsichiatrici, tra cui ansia, depressione, mal di testa, convulsioni, persino psicosi”, afferma Allison Bialas, PhD, un ricercatore che lavora nel laboratorio di Michael Carroll, PhD, del Boston Children’s Hospital. “Ma la loro causa non è stata chiara — per molto tempo non è stato nemmeno apprezzato che questi fossero sintomi della malattia.”

Forse, pensava Bialas, i cambiamenti nel sistema immunitario dei pazienti con lupus stavano causando direttamente questi sintomi da un punto di vista patologico. Lavorando con Carroll e altri membri del suo laboratorio, Bialas ha iniziato con una semplice domanda e, presto, ha fatto una scoperta sorprendente, che indica un potenziale nuovo farmaco per proteggere il cervello dagli effetti neuropsichiatrici del lupus e di altre malattie. Il team ha pubblicato i suoi risultati su Nature.

” In che modo l’infiammazione cronica del lupus influisce sul cervello?”

Lupus, che colpisce almeno 1.5 milioni di americani, fa sì che il sistema immunitario attacchi i tessuti e gli organi del corpo. Questo fa sì che i globuli bianchi del corpo rilascino interferone-alfa di tipo 1, una piccola proteina citochina che agisce come un allarme sistemico, innescando una cascata di attività immunitaria aggiuntiva in quanto si lega con i recettori in diversi tessuti.

Fino ad ora, tuttavia, si pensava che queste citochine circolanti non fossero in grado di attraversare la barriera emato-encefalica, la membrana altamente selettiva che controlla il trasferimento di materiali tra il sangue circolante e i fluidi del sistema nervoso centrale (SNC).

“non C’era stata alcuna indicazione che l’interferone di tipo 1 potrebbe entrare nel cervello e di attivare la risposta immunitaria lì”, dice Carroll, l’autore senior dello studio e un ricercatore maggiore nel Programma di Cellulare e Molecolare Medicina di Boston per Bambini.

Così, lavorando con un modello murino di lupus, è stato abbastanza inaspettato, quando Carroll squadra scoperto che è abbastanza interferone-alfa ha in effetti sembrano permeare la barriera emato-encefalica per causare cambiamenti nel cervello. Una volta attraversata la barriera, ha lanciato la microglia — le cellule di difesa immunitaria del SNC — in modalità di attacco sulle sinapsi neuronali del cervello. Ciò ha causato la perdita delle sinapsi nella corteccia frontale.

” Abbiamo trovato un meccanismo che collega direttamente l’infiammazione alla malattia mentale”, afferma Carroll, che è anche professore di pediatria alla Harvard Medical School. “Questa scoperta ha enormi implicazioni per una serie di malattie del sistema nervoso centrale.”

Bloccando gli effetti dell’infiammazione sul cervello

Il team ha deciso di vedere se potevano ridurre la perdita di sinapsi somministrando un farmaco che blocca il recettore dell’interferone-alfa, chiamato anti-IFNAR.

Sorprendentemente, hanno scoperto che anti-IFNAR sembrava avere effetti neuro-protettivi nei topi con lupus, prevenendo la perdita di sinapsi rispetto ai topi a cui non è stato somministrato il farmaco. Inoltre, hanno notato che i topi trattati con anti-IFNAR avevano una riduzione dei segni comportamentali associati a malattie mentali come ansia e difetti cognitivi.

Sebbene siano necessari ulteriori studi per determinare esattamente come l’interferone-alfa sta attraversando la barriera emato-encefalica, i risultati del team stabiliscono una base per futuri studi clinici per studiare gli effetti dei farmaci anti-IFNAR sul lupus del SNC e altre malattie del SNC. Uno di questi anti-IFNAR, anifrolumab, è attualmente in fase di valutazione in uno studio clinico umano di fase 3 per il trattamento di altri aspetti del lupus.

” Abbiamo visto la disfunzione della microglia in altre malattie come la schizofrenia, e così ora questo ci permette di collegare il lupus ad altre malattie del SNC”, afferma Bialas, primo autore del nuovo documento. “Il lupus del SNC non è solo un gruppo indefinito di sintomi neuropsichiatrici, è una vera malattia del cervello — ed è qualcosa che possiamo potenzialmente trattare.”

Le implicazioni vanno oltre il lupus perché l’infiammazione è alla base di tante malattie e condizioni, che vanno dall’Alzheimer all’infezione virale allo stress cronico.

“Stiamo tutti perdendo sinapsi, in qualche misura diversa?”Suggerisce Carroll. La sua squadra ha intenzione di scoprirlo.

Questa ricerca è stata supportata da Alliance for Lupus Research (ALR – 332527); NIH (AI039246, AI42269, AI74549); MedImmune LLC; e la Jeffrey Modell Foundation. Oltre a Bialas e Carroll, altri autori sulla carta inclusi: Jessy Presuntey, Abhishek Das, Cornelis van der Poel, Peter H. Lapchak, Luka Mesin, Gabriel Victora, George C. Tsokos, Christian Mawrin e Ronald Herbst.