CASE REPORT

Nuovo rapporto di due pazienti con trisomia a mosaico 9 presentando caratteristiche insolite e una sopravvivenza più lunga

Novo relato de dois pacientes com un trissomia 9 em mosaico apresentando achados não usuais e uma sobrevida prolongada

Paulo Ricardo Gazzola ZenI; Rafael Fabiano Machado RosaII; Rosana Cardoso Manique RosaIII; Carla GraziadioIV; Giorgio Adriano PaskulinV

IPhD. Professore a contratto di Genetica clinica, Professore del programma di patologia post-laurea e genetista clinico, Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA), e Complexo Hospitalar Santa Casa de Porto Alegre (CHSCPA), Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brasile
IIMD. Studente post-laurea e genetista clinico, Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA), e Complexo Hospitalar Santa Casa de Porto Alegre (CHSCPA), Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brasile
IIIMD. Pediatra e studente post-laurea, Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA), Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brasile
IVMD. Assistente professore di Genetica clinica e genetista clinica, Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA), e Complexo Hospitalar Santa Casa de Porto Alegre (CHSCPA), Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brasile
VPhD. Professore associato di Genetica Clinica, Docente del dottorato di ricerca in Patologia Programma, Genetista Clinico e Cytogeneticist, Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA), e Complexo Hospitalar Santa Casa de Porto Alegre (CHSCPA), Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brasile

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ABSTRACT

CONTESTO: Mosaico trisomia 9 è considerato una rara anomalia cromosomica con limitata sopravvivenza. Il nostro obiettivo era quello di riferire su due pazienti con trisomia mosaico 9 che presentavano risultati insoliti e sopravvivenza prolungata.
SEGNALAZIONI DI CASI: Il primo paziente era un ragazzo di età compresa tra sei anni e cinque mesi la presentazione di peso di 14,5 kg (< P3), altezza 112 cm (P10), circonferenza della testa di 49 cm (P2), fronte prominente, triangolare asimmetrica e la faccia, labbra sottili, diritto microtia con overfolded elica, le mani piccole, micropene (< P10), piccoli testicoli e alluce valgo. Il suo cariotipo linfocitario era mos 47, XY, + 9 / 46, XY . Un’ulteriore valutazione citogenetica della pelle ha mostrato risultati normali. Il secondo paziente era un due-anno-vecchia ragazza che è stata inizialmente valutata a cinque mesi di età, quando ha presentato il peso 5.3 kg (< P3), l’altezza di 61,5 cm (P2-P10), circonferenza della testa di 40,5 cm (P25), i capelli radi, micrognazia, orecchio destro con overfolded elica e preauricolare pit, triphalangeal pollici e fossetta sacrale. Aveva anche una storia di cardiopatia congenita, perdita dell’udito, ipotonia, sviluppo neuropsicomotorio ritardato e disturbi della deglutizione. Il suo cariotipo linfocitario era mos 47, XX, + 9 / 46, XX . Entrambi i pazienti presentavano risultati clinici insoliti (il primo, ipoplasia emifaciale associata a microtia, con un fenotipo di spettro oculo-auriculo-vertebrale, e il secondo, pollice trifalangeo e perdita dell’udito) e una sopravvivenza superiore a quella normalmente descritta in letteratura (< 1 anno). Ulteriori relazioni saranno fondamentali per delineare le caratteristiche cliniche e determinare l’evoluzione dei pazienti con trisomia a mosaico 9.

Parole chiave: Mosaicismo. Cromosomi, umani, coppia 9. Aberrazioni cromosomiche. Sindrome di Goldenhar. Sopravvivenza (salute pubblica).

abstract

contesto: La trisomia a mosaico del cromosoma 9 è considerata una rara anomalia cromosomica con sopravvivenza limitata. Il nostro obiettivo era quello di segnalare due pazienti con trisomia mosaico 9, presentando risultati insoliti e sopravvivenza prolungata.
rapporto di caso: Il primo paziente era un ragazzo di sei anni e cinque mesi con un peso di 14,5 kg (< P3), altezza 112 cm (P10), circonferenza della testa di 49 cm (P2), frontale a ribalta, triangolare e asimmetrica, viso, labbra sottili, microtia, sulla destra, e doppiati Elica, le mani piccole, micropene (< P10), piccoli testicoli e alluce valgo. Il suo cariotipo nei linfociti era mos 47, XY, + 9 / 46, XY . Lo studio citogenetico complementare della pelle era normale. La seconda paziente era una bambina di due anni, inizialmente valutata a cinque mesi, quando aveva un peso di 5,3 kg (< P3), altezza di 61,5 cm (P2-P10), circonferenza cranica di 40,5 cm (P25), capelli radi, micrognazia, orecchio destro con sovraincisione elicoidale e fossetta preauricolare, fossetta sacrale. Aveva anche una storia di cardiopatia congenita, perdita dell’udito, ipotonia, sviluppo neuropsicomotorio ritardato e disturbi della deglutizione. Il suo cariotipo linfocitario era mos 47, XX, + 9 / 46, XX . I due pazienti presentano risultati clinici insoliti (il primo, ipoplasia emifaciale associata a microtia che ricorda un fenotipo dello spettro oculo-auriculo-vertebrale, e il secondo, pollice trifalangeo e perdita dell’udito) e una sopravvivenza più lunga di quella solitamente descritta in letteratura (< 1 anno). Ulteriori referti saranno fondamentali per delineare il quadro clinico e determinare l’evoluzione dei pazienti con Trisomia a Mosaico 9.

parole chiave: mosaicismo. Coppia cromosomi umani 9. Aberrazioni cromosomiche. Sindrome di Goldenhar. Sopravvivenza.

INTRODUZIONE

La trisomia 9 è considerata una rara anomalia cromosomica. Dalle prime descrizioni, che sono state fatte nel 1973, più di 50 pazienti sono stati descritti in letteratura, anche se i rapporti dal Brasile sono rari.1 La trisomia 9 è stata riportata sia da sola che, soprattutto, in mosaico con una linea cellulare normale.2,3 Tuttavia, i pazienti di solito presentano caratteristiche cliniche simili, indipendentemente dalla presenza di mosaicismo, caratterizzate da ritardo della crescita, deficit mentale e anomalie cerebrali, facciali, cardiache, renali e scheletriche.2

È interessante notare che le cellule cromosomiche normali sono identificate in pazienti con una precedente diagnosi di trisomia 9 da sola quando un gran numero di cellule viene analizzato attraverso tecniche molecolari citogenetiche come l’ibridazione in situ della fluorescenza, come dimostrato da Cantú et al.4 Tuttavia, la sopravvivenza dei pazienti con mosaicismo è più lunga di quella degli individui con trisomia 9 da sola. Mentre i pazienti con trisomia 9 sopravvivono per una media di 20 giorni,3 il follow-up sui pazienti con mosaicismo può arrivare oltre il primo anno di vita.3,5,6

Pertanto, riportiamo qui su due pazienti con trisomia a mosaico 9 che presentano caratteristiche cliniche non comuni e un follow-up più lungo. Questi pazienti sono stati valutati da genetisti medici presso il settore di genetica clinica della Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA) e Complexo Hospitalar Santa Casa de Porto Alegre (CHSCPA), un servizio che esiste nello stato di Rio Grande do Sul, Brasile, per quasi 35 anni.

CASI RIPORTATI

Paziente 1

Il paziente era un ragazzo caucasico di sei anni e cinque mesi di età, il terzo figlio di una coppia non consanguinea di 38 anni (madre) e 47 anni (padre). La storia familiare era insignificante. Il bambino è nato per parto vaginale, con 30 settimane di gestazione, del peso di 1.660 g (P50-90) e con un punteggio Apgar di 9 al quinto minuto. La madre ha riferito di aver usato diazepam (10 mg tre volte alla settimana), fumato sigarette 40 al giorno e consumato alcol ogni giorno durante la gravidanza. Dopo la nascita, il bambino si è evoluto con un aumento di peso inadeguato e ittero, con la necessità di fototerapia.

Il ragazzo ha subito un’orchidopessia sinistra all’età di un anno e otto mesi. Il suo sviluppo neuropsicomotorio è stato ritardato, dal momento che ha iniziato a camminare senza supporto all’età di due anni e sei mesi, ha pronunciato le sue prime parole all’età di cinque anni e, a questa età, non aveva ancora il controllo dello sfintere. Una valutazione aggiuntiva attraverso una scansione tomografica computerizzata del cervello ha mostrato risultati normali.

Ad un esame fisico eseguito all’età di sei anni e cinque mesi, il paziente ha presentato un peso di 14.500 g (< P3), altezza di 112 cm (P10), circonferenza della testa di 49 cm (P2), lunghezza della mano di 11,5 cm (< 5 cm (< P3), fronte prominente, faccia triangolare e asimmetrica (l’emiface destro era più piccolo), filtro liscio, labbra sottili, deviazione della commissura labiale durante la parola, microtia dell’orecchio destro con elica sovrapposta, diastasi recti, micropene , piccoli testicoli e alluce valgo (Figura 1). Ha presentato un soffio al cuore, ma l’ecocardiografia ha mostrato risultati normali.

L’analisi citogenetica sui cariotipi GTG-banding ha mostrato il mosaicismo tra un normale lignaggio cromosomico maschile e un altro con trisomia 9: mos 47, XY, + 9 / 46, XY (Figura 2). L’analisi del cariotipo sui fibroblasti era normale: 46, XY .

Paziente 2

Il paziente era una ragazza caucasica di due anni, figlia di genitori di 37 anni (madre) e 54 anni (padre). I dati gestazionali e familiari non erano disponibili. Alla nascita sono stati diagnosticati un difetto del setto atriale associato a un difetto del setto ventricolare e dotto arterioso brevettato. Ha anche presentato un disturbo della deglutizione e reflusso gastroesofageo.

Ad un esame fisico, all’età di cinque mesi, ha presentato un’altezza di 61.5 cm (P2-10), peso di 5,3 kg (< P3), circonferenza della testa di 40,5 cm (P25), capelli radi, micrognazia, orecchio destro con un’elica sovrapposta e una fossa preauricolare, pollici lunghi, fossetta sacrale e dita lunghe e affusolate. La valutazione radiografica delle mani e dei piedi ha rivelato i pollici trifalangei. Il bambino aveva anche una storia di perdita dell’udito (con potenziale uditivo evocato anormale), ipotonia significativa e ritardo neuropsicomotorio. Il suo elettroencefalogramma era normale e non presentava convulsioni. Stava usando una protesi uditiva e veniva seguita con fisioterapia e logopedia.

La valutazione citogenetica del sangue periferico su cariotipi a banda GTG ha mostrato la trisomia a mosaico 9: mos 47, XX, + 9 /46, XX . La valutazione dei fibroblasti non è stata eseguita.

DISCUSSIONE

La trisomia 9 del mosaico è una circostanza rara associata con la sopravvivenza limitata. La nostra recensione dei database PubMed, Scirus, Embase, Cochrane Library, Lilacs e SciELO che utilizzano descrittori specifici può essere vista nella Tabella 1. Un ulteriore cromosoma 9 negli esami del sangue,che non è stato rilevato in altri tessuti come la pelle, 6 come osservato con il paziente 1,o identificato solo nei fibroblasti, 7 è stato descritto in letteratura. Schwartz et al. la valutazione di diversi tessuti, come le cellule epatiche, polmonari e cardiache, ha dimostrato un’elevata variabilità del mosaicismo riscontrato in un singolo individuo con trisomia a mosaico 9.8

La variabilità clinica osservata nella trisomia a mosaico 9 può derivare da un diverso grado di mosaicismo o dai diversi tessuti coinvolti. Inoltre, può essere associato all’esistenza di disomia uniparentale non rilevata nel normale lignaggio cromosomico, che si sarà verificato durante il salvataggio cromosomico.6 Questo è stato studiato solo in alcuni casi di trisomia a mosaico 9, e nella nostra recensione, abbiamo trovato solo un rapporto con questa anomalia.6,7 Inoltre, raramente è stata riportata disomia uniparentale del solo cromosoma 9. Tutti i casi erano di disomia uniparentale materna e i pazienti descritti presentavano caratteristiche di malattie autosomiche recessive, come l’ipoplasia cartilaginea e la sindrome di Leigh, per le quali i geni si trovano nel cromosoma 9.9-11

Le anomalie facciali sono comuni nei casi di trisomia a mosaico 9. Tuttavia, la maggior parte delle anomalie osservate nei nostri pazienti differiva da quelle più frequentemente descritte in letteratura, che includono fronte alta o stretta, microcefalia, fessure palpebrali corte e ascendenti, occhi infossati, microftalmo, pieghe epicantali, ipertelorismo, ampio ponte nasale, naso bulboso, palato arcuato alto, labbro leporino o palato, micrognazia e grandi fontanelle.2 Le anomalie dell’orecchio, identificate nei nostri pazienti (ad eccezione della fossa preauricolare osservata nel paziente 2), sono considerate molto comuni e sono state descritte in più del 90% di tali pazienti.3 D’altra parte,l’asimmetria facciale causata dall’ipoplasia emifaciale è una caratteristica non comune,2,4, 6 e questo può essere correlato al mosaicismo presentato dai pazienti.6 L’associazione di questa caratteristica con microtia ipsilaterale osservata nel paziente 1 può anche suggerire la presenza del fenotipo di un’altra condizione, lo spettro oculo-auriculo-vertebrale (OAV), noto anche come microsomia emifaciale o sindrome di Goldenhar. Questo è considerato un fenotipo caratterizzato da caratteristiche cliniche ed eziologiche variabili. Anche se la maggior parte dei casi sono stati sporadici e non hanno presentato alcuna causa nota, diverse anomalie cromosomiche sono state descritte in soggetti con questo fenotipo, e la trisomia mosaico 9 è uno di them12 (Tabella 1). È interessante notare che il paziente descritto da Willatt et al., con disomia uniparentale del cromosoma 9 nel normale lignaggio cromosomico, ha presentato asimmetria facciale.6 Tuttavia, nessun caso di disomia uniparentale del solo cromosoma 9 è stato riportato con queste caratteristiche di OAV.9-11

Le anomalie cardiache sono frequenti (circa il 70% dei casi) e i tipi più comuni corrispondono a quelli presentati dal paziente 2, vale a dire difetti del setto ventricolare e atriale e dotto arterioso brevetto. Le anomalie genito-urinarie colpiscono il 73% dei pazienti e micropene e criptorchidismo, come osservato nel paziente 1, sono molto comuni tra i soggetti di sesso maschile.3 In relazione a malformazioni scheletriche, dislocazioni e assenze ossee che coinvolgono soprattutto fianchi, ginocchia, bacino, costole, mani e piedi sono frequenti nei casi di trisomia a mosaico 9.3 Tuttavia, nessuno dei nostri pazienti ha presentato tali anomalie. La nostra attenzione è stata attirata dal ritrovamento di pollici trifalangei osservati nel paziente 2, perché questa era un’anomalia che non era stata precedentemente descritta nei casi di trisomia a mosaico 9 (Tabella 1) o anche nella disomia uniparentale del cromosoma 9. In questi casi, la compromissione dei pollici consisteva solo in un rapimento limitato. Anche le anomalie gastrointestinali sono rare e il disturbo della deglutizione e il reflusso gastroesofageo osservati nel paziente 2 sono stati descritti solo in pochi casi.3

Il ritardo neuropsicomotore e il ritardo mentale sono caratteristiche comuni tra i sopravvissuti. Tuttavia, ci sono anche descrizioni nella letteratura di individui con mosaicismo e sviluppo normale.3 Nei nostri casi, entrambi i pazienti hanno presentato ritardo neuropsicomotorio. Tuttavia, non possiamo escludere la possibilità che l’esposizione gestazionale al tabacco e all’alcol e la prematurità osservata nel caso del primo paziente possano aver influenzato il suo sviluppo. Non sono state osservate anomalie del sistema nervoso centrale nei nostri pazienti, ma anomalie come la malformazione di Dandy-Walker sono state identificate in soggetti con trisomia 9 senza mosaicismo. Non abbiamo trovato alcuna descrizione della perdita dell’udito in letteratura, tra i pazienti con trisomia a mosaico 9, come osservato nel paziente 2.

Nessuno dei nostri pazienti è morto. Tuttavia, la sopravvivenza media dei soggetti con trisomia mosaico 9 non è ancora nota, perché,come evidenziato da altri autori, 5 una percentuale significativa dei pazienti segnalati con questa condizione non era morta ed erano molto giovani al momento della loro descrizione (Tabella 1). Tuttavia, la sopravvivenza oltre il primo anno è considerata non comune.3,5,6 Sembra che il paziente 1 abbia buone prospettive di sopravvivenza, perché non presenta anomalie importanti come difetti cardiaci congeniti o complicanze respiratorie e gastrointestinali. Non possiamo escludere la possibilità che questa sopravvivenza più lunga possa essere correlata al grado di mosaicismo osservato o anche alla distribuzione tissutale della trisomia. È possibile che in tali casi le cellule trisomiche possano essere particolarmente presenti nei tessuti “meno primari”. Nel paziente 1, ad esempio, il mosaicismo è stato rilevato solo nei linfociti e non nei fibroblasti. Un altro punto da considerare è in relazione al miglioramento dell’assistenza sanitaria per tali pazienti che è avvenuto negli ultimi decenni, che può presentare un’influenza sulla loro sopravvivenza.

CONCLUSIONE

La trisomia 9 del mosaico è un’anomalia cromosomica rara che sembra presentare la variabilità fenotipica significativa. I pazienti che mostrano una sopravvivenza migliorata sono stati descritti in letteratura. Pertanto, ulteriori rapporti, specialmente con follow-up a lungo termine, saranno fondamentali sia per delineare meglio il quadro clinico che per determinare l’evoluzione e il follow-up della trisomia mosaic 9. Tali informazioni saranno di grande importanza per genitori e parenti di soggetti con questa condizione.

1.Moskovitz M, Brener D, Annick RR. Gestione dentale di un bambino con trisomia 9 mosaicismo:un caso clinico. Pediatria. 2006;28(3):265-8.

2.Arnold GL, Kirby RS, Stern TP, Sawyer JR. Trisomia 9: revisione e relazione di due nuovi casi. Sono J Med Genet. 1995;56(3):252-7.

3.Wooldridge J, Zunich J. Sindrome da trisomia 9: relazione di un caso con malattia di Crohn e revisione della letteratura. Sono J Med Genet. 1995;56(3):258-64.

4.Cantú ES, Eicher DJ, Pai GS, Donahue CJ, Harley RA. Mosaic vs. nonmosaic trisomia 9: rapporto di un bambino liveborn valutato mediante ibridazione in situ di fluorescenza e revisione della letteratura. Sono J Med Genet. 1996;62(4):330-5.

5.Okumura A, Hayakawa F, Kato T, Kuno K, Watanabe K. Due pazienti con trisomia 9 mosaicismo. Pediatr Int. 2000;42(1):89-91.

6.I nostri servizi sono sempre a portata di mano. Un maschio con mosaicismo della trisomia 9 e disomia uniparentale materna per il cromosoma 9 nella linea cellulare euploide. J Med Genet. 1992;29(10):742-4.

7.Lindor NM, Michels VV, Jalal S, Shaughnessy W. Trisomia 9 mosaicismo in un bambino con cavo legato. Dismorfolo di Clin. 1995;4(2):169-72.

8.I nostri servizi sono a vostra disposizione. Rilevazione prenatale della trisomia 9 mosaicismo. Prenat Diagram. 1989;9(8):549-54.

9.Sulisalo T, Mäkitie O, Sistonen P, et al. Disomia uniparentale nella cartilagine-ipoplasia dei capelli. Eur J Hum Genet. 1997;5(1):35-42.

10.Tiranti V, Lamantea E, Uziel G, et al. Sindrome di Leigh trasmessa dalla disomia uniparentale del cromosoma 9. J Med Genet. 1999;36(12):927-8.

11.Slater HR, Ralph A, Daniel A, Worthington S, Roberts C. Un caso di disomia uniparentale materna del cromosoma 9 diagnosticato prenatalmente e il relativo problema della trisomia residua. Prenat Diagram. 2000;20(11):930-2.

12.Wilson GN, Barr M Jr. Trisomia 9 mosaicismo: un’altra eziologia per le manifestazioni della sindrome di Goldenhar. J Craniofac Genet Dev Biol. 1983;3(4):313-6.

Indirizzo per corrispondenza:
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