Due recenti studi su una rara malattia genetica che causa l’eccesso di osso di forma, hanno contribuito notevolmente alla nostra comprensione di come la malattia progredisce, e hanno identificato promettente opzioni di trattamento. Gli studi, finanziati in parte dal National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases (NIAMS), sono stati condotti su topi e pubblicati sul Journal of Bone and Mineral Research.

La fibrodisplasia ossificans progressiva (FOP) è un disturbo debilitante che porta all’ossificazione eterotopica (HO), un processo anormale in cui l’osso extra si sviluppa al di fuori dello scheletro nei tessuti molli, come muscoli, tendini e legamenti. La malattia è causata da una mutazione nel gene ACVR1, che codifica per un recettore della proteina morfogenetica ossea di tipo I (BMP) che promuove la formazione di cartilagine e ossa. Il gene mutato attiva anormalmente la via BMP, portando a episodi di HO, chiamati anche flare-up. Le lesioni HO alla fine provocano articolazioni fuse e perdita di mobilità. Con il progredire della malattia, può causare difficoltà di respirazione e deglutizione e, infine, la morte.

L’osso in eccesso può formarsi spontaneamente, ma è anche stimolato da un infortunio o trauma. Un evento lieve come una vaccinazione può causare lo sviluppo di una lesione. La chirurgia per rimuovere le lesioni è impossibile perché la procedura innesca solo una maggiore formazione e crescita ossea in eccesso. I corticosteroidi a volte sono usati per cercare di calmare un flare HO, ma questi farmaci non possono impedirlo. Nessun altro trattamento esiste.

“La FOP è una malattia molto rara, ma devastante”, ha detto l’esperto FOP Frederick Kaplan, MD, della Perelman School of Medicine dell’Università della Pennsylvania. “Le persone con FOP finiscono essenzialmente con un secondo scheletro che le immobilizza completamente.”

In uno dei recenti studi, Dr. Kaplan, Robert Pignolo, M. D., Ph. D., e altri presso l’Università della Pennsylvania hanno osservato da vicino il processo HO in campioni di tessuto da pazienti FOP, notando che le cellule da lesioni HO erano profondamente carenti di ossigeno, o ipossico. Questo stato ipossico amplifica l’attività eccessiva della proteina ACVR1. Nei test di laboratorio, i ricercatori hanno osservato che inibendo un’altra proteina chiamata HIF-1α—che è fondamentale per controllare la risposta di una cellula all’ipossia—potrebbero smorzare la risposta della proteina ACVR1 ribelle.

I ricercatori hanno quindi esaminato diversi agenti noti per ostacolare HIF-1α—un composto chiamato apigenina, che si trova nel prezzemolo; il farmaco antitumorale imatinib; e un agente sperimentale noto come PX-478. Quando hanno somministrato queste sostanze a topi che sono stati progettati per avere FOP, hanno scoperto che tutti e tre i composti hanno scoraggiato l’HO indotta da traumi e protetto i topi dall’immobilizzazione articolare.

“Sapere quanto sia critica la regolazione dell’ossigeno per HO aiuterà a informare gli sforzi per sviluppare trattamenti più efficaci per la FOP e le condizioni correlate, specialmente se consideriamo HIF-1α come bersaglio terapeutico”, ha affermato il dott.

Il secondo studio è stato condotto da un gruppo di ricerca guidato da Eileen Shore, Ph. D., dell’Università della Pennsylvania, insieme al Dr. Kaplan, e Masahiro Iwamoto, D. D. S., Ph. D., e Maurizio Pacifici, Ph. D., entrambi presso l’Ospedale Pediatrico di Philadelphia. Il team ha testato un farmaco sperimentale chiamato palovarotene su topi progettati per trasportare la mutazione umana FOP ACVR1. Palovarotene era stato precedentemente dimostrato di ostacolare la formazione di cartilagine, un passo necessario nella formazione HO. Dopo aver alimentato i topi palovarotene per 14 giorni, hanno scoperto che il farmaco inibiva significativamente la formazione di HO dopo l’infortunio e preveniva anche la fusione articolare.

“Se riusciamo a bloccare la formazione ossea indotta da lesioni, potremmo essere in grado di rimuovere chirurgicamente le lesioni esistenti in modo sicuro, il che potrebbe migliorare notevolmente la qualità della vita per le persone che vivono con questa malattia”, ha affermato il dott.

Inoltre, quando i ricercatori hanno somministrato il farmaco a topi femmine che allattavano, la prole che portava una mutazione ACVR1 aveva meno probabilità di sperimentare la formazione spontanea di HO. I giovani topi hanno anche mantenuto un movimento quasi normale degli arti e una normale crescita ossea. Se gli effetti del farmaco si traducono negli esseri umani, questa scoperta suggerisce che i bambini umani con diagnosi di FOP potrebbero essere trattati prima che si sviluppino lesioni.

“Anche se abbiamo bisogno di capire meglio i meccanismi attraverso i quali opera palovarotene, questi risultati rappresentano un passo promettente nello stabilire una strategia di trattamento efficace per le persone con FOP, forse anche a partire dall’infanzia”, ha concluso il Dr. Kaplan.

Palovarotene, prodotto da Clementia Pharmaceuticals, è attualmente in fase di test in persone con FOP per determinarne la sicurezza e l’efficacia.

Questo lavoro è stato supportato dai NIAMS del NIH (R01-AR056837 e R01-AR041916). Ulteriori sostenitori Internazionale fibrodisplasia ossificante Progressiva Associazione, il Centro per la Ricerca in FOP e Disturbi della Perelman School of Medicine dell’Università della Pennsylvania, la Ian Cali di Dotazione per la FOP Ricerca, il Whitney Weldon Dotazione per FOP Ricerca, di Isacco e di Rose Nassau Cattedra di Ortopedia Medicina Molecolare, il Cali-Weldon Ricerca Cattedra per la FOP Ricerca, il Brinkman Famiglia, Ashley Martucci FOP Fondo per la Ricerca, la McGuire FOP Fondo per la Ricerca, la Penn Centro per i Disturbi muscolo-scheletrici, e gli stati UNITI Attività di acquisizione della ricerca medica dell’esercito (W81XWH-07-1-0212).

L’ipossia cellulare promuove l’ossificazione eterotopica amplificando la segnalazione BMP. Il suo nome deriva da quello di una delle più antiche città del mondo, il cui nome deriva da quello di una delle più antiche città del Regno Unito. Bone Miner Res. 2016 Mar 30. Doi: 10.1002 / jbmr.2848. PMID: 27027798.

Palovarotene inibisce l’ossificazione eterotopica e mantiene la mobilità e la crescita degli arti nei topi con la mutazione umana ACVR1R206HFibrodisplasia Ossificans Progressiva (FOP). Chakkalakal SA, Uchibe K, Convente MR, Zhang D, Economides AN, Kaplan FS, Pacifici M, Iwamoto M, Shore EM. J Bone Miner Res. 2016 Febbraio 20. Doi: 10.1002 / jbmr.2820. PMID: 26896819.