Variazione di colore in yamakagashi da diverse località geografiche. Yamakagashi da (a) Kanto e Tohoku; (b) Chubu e Kinki; e (c) Chugoku e Sikoku; (d) variante melanica. Fotografie per gentile concessione del Japan Snake Institute.

Attività del veleno e sintomi clinici

Mamushi (G. blomhoffii)

Diversi enzimi, tra cui una proteasi, la fosfolipasi A2 (PlA2) e l’enzima di rilascio della bradichinina sono contenuti nel veleno di mamushi . Gli effetti di questi enzimi sono descritti nella Tabella 1. Il dolore e il gonfiore locali sono i sintomi principali nel sito del morso; a volte si osservano sanguinamento sottocutaneo e vesciche. Il gonfiore e il dolore si diffondono gradualmente dal sito del morso (Tabella 2). La maggior parte dei pazienti viene morsa sulla mano o sul piede, ma si osserva spesso la diffusione del gonfiore al tronco .

Con gravi gonfiore, ipotensione può verificarsi. In questi casi, l’aumento dei livelli di creatinfosfochinasi (CPK) e mioglobina del sangue a causa di rabdomiolisi sono notevoli e possono causare insufficienza renale acuta . Oltre all’ipotensione, l’emorragia renale e l’azione diretta del veleno sul rene possono causare insufficienza renale acuta. Nei casi più gravi, il livello di potassio plasmatico può aumentare a causa di danni al tessuto muscolare e acidosi metabolica, causando arresto cardiaco poco dopo il morso . Sono stati riportati un aumento del livello del conformer del muscolo cardiaco dell’isozima CPK (MB) e necrosi del miocardio, che può essere dovuto all’azione diretta del veleno sul muscolo cardiaco .

Quando il veleno viene assorbito dal sito del morso, la conta piastrinica diminuisce gradualmente a causa dell’attività di aggregazione piastrinica del veleno, a volte diminuendo a<100.000 / mm3 . Si osservano spesso casi in cui la conta piastrinica diminuisce rapidamente a <10.000/mm3 entro 1 ora dal morso . Il veleno è pensato per essere iniettato direttamente nel vaso sanguigno durante il morso, come le punte delle zanne mamushi sono molto sottili. L’aggregazione piastrinica e le attività emorragiche sono molto forti, causando ecchimosi e sanguinamento gastrointestinale. Tuttavia, anche nei casi più gravi, si osservano piccoli cambiamenti nel tempo di protrombina (PT), nel tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) o nei livelli di fibrinogeno . L’attività vasodilatazione del veleno è forte, a volte causando ipotensione .

Il veleno contiene piccole quantità di neurotossina, che causa diplopia, visione offuscata e uno strabismo divergente dovuto all’azione sul nervo oculomotorio, ma la paralisi muscolare respiratoria non è visibile. Questi sintomi oculari rimettono entro diversi giorni a circa 2 settimane .

Habu (P. flavoviridis)

La tossicità del veleno di habu è circa la metà di quella del veleno di mamushi, ma la quantità di veleno di habu è circa 10 volte quella del veleno di mamushi. Poiché il veleno di habu contiene molti enzimi simili a quelli trovati nel veleno di mamushi (eccetto la neurotossina), una gamma simile di sintomi si osserva nei pazienti con morsi di habu (Tabella 1). Il veleno di Habu causa gonfiore, necrosi e sanguinamento locali estremi nel sito del morso (Tabella 2). La maggior parte dei morsi di habu inizia a gonfiarsi entro 30 minuti dopo il morso . Inoltre, i casi gravi si manifestano non solo con segni locali ma anche con sintomi generali come vomito, cianosi, perdita di coscienza e ipotensione. I morsi di Habu causano frequentemente la sindrome compartimentale (CS) a causa del grande volume di veleno iniettato, indipendentemente dalla sua minore tossicità rispetto al veleno di mamushi. Inoltre, dopo il morso, i pazienti tendono a legare eccessivamente la ferita a causa della paura che il veleno si diffonda a tutto il corpo, esacerbando così il CS. Pertanto, molti casi di CS sono segnalati in seguito a morsi habu.

Yamakagashi (R. tigrinus)

Il veleno di Yamakagashi (metalloproteinasi) ha una forte attività di coagulazione del sangue, con un effetto attivante la protrombina e un debole effetto simile alla trombina . Una volta che il veleno yamakagashi entra nel sangue, attiva continuamente la protrombina, causando un’eccessiva coagulazione. La formazione disseminata della fibrina segue e la fibrinolisi è attivata, con conseguente ipofibrinogenemia e livelli aumentati dei prodotti di degradazione del fibrinogeno (FDP) . Questo veleno induce sintomi emorragici potenzialmente letali e grave coagulazione intravascolare disseminata (DIC) con un fenotipo fibrinolitico che viene tipicamente osservato in pazienti con trauma acuto e grave, leucemia acuta (in particolare nella leucemia promielocitica acuta) e massiccia emorragia ostetrica . La DIC progredisce fino all’insufficienza renale acuta a causa dell’ostruzione dei glomeruli da parte dei trombi. Poiché le zanne di questo serpente sono molto corte, il veleno viene iniettato per via sottocutanea o intradermica. Tuttavia, dolore, gonfiore e infiammazione sono minimi nel sito del morso perché il veleno non agisce direttamente sui tessuti. Il sintomo tipico è l’emorragia, tra cui sanguinamento nasale, sanguinamento delle gengive e sanguinamento dal sito del morso (Tabella 2). Nei casi più gravi, il mal di testa è anche un sintomo caratteristico .

Diagnosi

Non ci sono marcatori diagnostici definiti o kit disponibili nella pratica clinica; pertanto, la diagnosi definitiva di avvelenamento da veleno di serpente richiede l’identificazione positiva del serpente e l’osservazione delle manifestazioni cliniche di envenomation . Sulla valutazione iniziale, devono essere esaminati i marcatori CBC, BUN, Cre, Na, K, Cl, CK e della coagulazione (fibrinogeno, FDP, d-dimero, PT e APTT) (Tabella 2).

Mamushi (G. blomhoffii)

Poiché mamushi si nasconde nell’erba e nelle foglie cadute, l’identificazione è difficile, anche durante il giorno. I pazienti di solito sentono solo un dolore simile a quello di una scheggia perché le zanne sono lunghe circa 5 mm e molto sottili. Pertanto, i pazienti e i medici spesso scambiano questo morso per una puntura o una puntura d’insetto, specialmente quando vengono morsi di notte . Il morso di mamushi di solito lascia due ferite molto piccole distanti 1 cm . Questi serpenti hanno spesso due zanne su ciascun lato; pertanto, si osservano spesso tre o quattro segni di zanne. Poiché i piccoli segni di morso possono essere difficili da osservare, la diagnosi da sola delle ferite da morso è difficile . In molti casi, i dati del test del sangue non cambiano per diverse ore dopo il morso. Se si osservano sintomi come gonfiore, è necessario eseguire frequenti esami del sangue. Con l’aumento del gonfiore, i livelli di CK e mioglobina nel sangue aumentano, seguiti da un aumento dei livelli di BUN e creatinina. Un notevole aumento del livello di mioglobina è un indicatore per la diagnosi di morso di mamushi e suggerisce il rischio di insufficienza renale acuta.

Nei casi in cui il veleno è stato iniettato direttamente nel vaso sanguigno, la conta piastrinica diminuisce rapidamente a< 10.000/mm3, ma i livelli di fibrinogeno non diminuiscono . Tali casi sono difficili da diagnosticare perché i sintomi locali sono lievi. Tuttavia, se si osservano gonfiore, ipotensione o sintomi oculari come visione doppia o strabismo, l’identità del serpente è molto probabilmente mamushi. Nei casi più gravi, a volte si osservano nausea, vomito, mal di stomaco, diarrea, cianosi e tachicardia.

La classificazione di grado per i morsi di mamushi è clinicamente utilizzata per determinare la gravità delle lesioni come segue: Grado I, arrossamento e gonfiore intorno all’area morsa; Grado II, arrossamento e gonfiore dell’articolazione del polso o del piede; Grado III, arrossamento e gonfiore dell’articolazione del gomito o del ginocchio; Grado IV, arrossamento e gonfiore di tutta l’estremità; e Grado V, arrossamento e gonfiore in parti oltre l’estremità o che presentano sintomi sistemici.

Habu (P. flavoviridis)

Non esistono criteri diagnostici o di gravità standardizzati per i morsi di habu. Il gonfiore locale può aiutare a determinare se il paziente è stato morso da un habu. Poiché i morsi di habu provocano gonfiore entro 30 min, la circonferenza dell’arto interessato può essere un indicatore di gravità. Il venti percento dei morsi di habu sono secchi. Questa incidenza è superiore a quella dei morsi di altri serpenti, come la vipera a sega (Echis carinatus) con morsi secchi dell ‘ 8% e il serpente a sonagli nella California centrale con morsi secchi del 10,9%. Mentre la maggior parte dei casi di morso secco non richiede l’ammissione, Levine raccomanda di ripetere il test di laboratorio entro 6 h .

Yamakagashi (R. tigrinus)

I morsi di Yamakagashi sono stati diagnosticati sulla base di descrizioni dettagliate di serpenti da parte dei pazienti e sintomi emorragici tra cui grave ipofibrinogenemia (<100 mg / dL) . In uno studio, circa l ‘ 80% dei pazienti segnalati ha sviluppato sanguinamento persistente dal sito del morso al momento del ricovero . DIC con un fenotipo fibrinolitico si sviluppa precocemente; pertanto, la valutazione del punteggio DIC è obbligatoria per la diagnosi di questa lesione . La valutazione dei livelli di antitrombina III (AT-III), del complesso trombina-antitrombina III (TAT) e del complesso inibitore della plasmina-α2-plasmina (PIC) può aiutare a valutare la condizione clinica.

Trattamento

Le misure di pronto soccorso precedentemente raccomandate sono fortemente scoraggiate . L’uso di legature strette e lacci emostatici arteriosi nel trattamento di primo soccorso del morso di serpente è stato universalmente condannato dai moderni esperti di morso di serpente a causa dell’aumento dei potenziali effetti avversi e della mancanza di efficacia . Nessuno studio sull’uomo ha dimostrato l’efficacia dell’incisione e dell’aspirazione come strumento di primo soccorso per quanto riguarda il miglioramento della sopravvivenza o dell’esito .

Una volta stabilite le vie aeree, la respirazione e la circolazione, si dovrebbe ottenere una cronologia rapida e dettagliata . Se si sospetta un morso di serpente, il ricovero in ospedale dovrebbe essere considerato per un ulteriore follow-up.

Antivenom therapy

Gli antivenom sono prodotti immunizzando i cavalli contro il veleno non legato. Il trattamento antiveleno è la terapia definitiva, ma non tutti i casi giustificano tale terapia (Tabella 3). L’antivenom viene somministrato per via endovenosa per ottenere una rapida insorgenza d’azione . L’iniezione sottocutanea o intramuscolare allo scopo di evitare effetti collaterali non è raccomandata.

Perché i serpenti iniettare la stessa quantità di veleno in adulti e bambini, la stessa dose/volume di antiveleno, deve essere somministrato ai bambini.

Quando si somministra l’antiveleno deve essere presa in considerazione la preparazione per l’anafilassi. La premedicazione con un antistaminico e / o epinefrina deve essere utilizzata quando il beneficio percepito è maggiore del rischio di effetti avversi . Per quanto riguarda l’uso di idrocortisone come premedicazione per antiveleno serpente, l’efficacia non è stata determinata .

Un altro importante effetto avverso dell’antiveleno è la malattia da siero, che di solito si verifica 4-10 giorni dopo la somministrazione dell’antiveleno . Eruzioni cutanee, prurito, dolori articolari, febbre, linfoadenopatia, malessere e insufficienza renale sono sintomi tipici . La malattia da malattia da siero è la reazione di ipersensibilità di tipo III prototipica, che comporta un’eccessiva formazione di immunocomplessi . Sebbene molti pazienti abbiano sintomi lievi, la reazione può portare a insufficienza multiorgano. Tali reazioni gravi si verificano più spesso in pazienti con gravi morsi di serpente che richiedono grandi quantità di antiveleno. I corticosteroidi sistematici sono il trattamento principale di scelta, a partire da una dose di 60 mg al giorno e si assottiglia per 2 settimane per evitare il rimbalzo . La plasmaferesi viene utilizzata per ottenere una rapida efficacia, in particolare nei casi più gravi .

Mamushi e habu antivenom sono farmaci approvati, mentre yamakagashi antivenom è usato come farmaco off-label in Giappone. Pertanto, i medici sono tenuti a unirsi a un gruppo di ricerca clinica per utilizzare l’antiveleno yamakagashi nella pratica clinica .

Efficacia di antivenom

Mamushi (G. blomhoffii)

Gli studi hanno valutato l’efficacia di antivenom e cepharanthine (CEP) in uno studio di coorte a centro singolo . Makino et al. ha valutato 114 casi e ha riferito che i pazienti trattati con antivenom avevano una degenza ospedaliera significativamente più breve rispetto a quelli trattati con CEP (p < 0,01). Tuttavia, nei casi più gravi (gradi di morsi di mamushi IV/V), la percentuale di pazienti somministrati antiveleni era superiore a quella dei pazienti somministrati CEP (50% vs 33%, p = 0,06) . Al contrario, Kochi et al. ha valutato 50 casi e ha riferito che i pazienti trattati con antiveleno avevano una degenza ospedaliera significativamente più lunga rispetto a quelli trattati con CEP a causa della maggiore gravità dei casi nel gruppo antiveleno . Pertanto, la valutazione dell’efficacia di antivenom e CEP senza adeguarsi alla gravità dei morsi di mamushi ha limitato questi studi .

Fino al 1990, l’antivenom veniva somministrato più spesso per via sottocutanea o intramuscolare per evitare reazioni avverse. A causa del suo lento assorbimento nel corpo umano, l’antiveleno mamushi è stato erroneamente considerato inefficace dai medici clinici . La somministrazione endovenosa di antivenom era iniziata negli anni ‘ 90 e ci si aspettava una corretta rivalutazione dell’antivenom. Hifumi et al. condotto grandi, multi-centro, studi basati sulla popolazione, riportando 234 morsi di mamushi. Tra i casi gravi (gradi III/IV/V), i pazienti trattati con antivenom hanno avuto una degenza ospedaliera significativamente più breve rispetto a quelli trattati con CEP (p = 0,024). Al contrario, per i casi lievi (gradi I/II), non vi è stata alcuna differenza significativa nella durata della degenza ospedaliera tra i due gruppi (p = 0,77). Pertanto, gli autori hanno concluso che l’antiveleno è efficace nell’accorciare la durata della degenza ospedaliera per i pazienti con gravi morsi di mamushi . Proponiamo un nuovo algoritmo di decisione clinica per i morsi di mamushi come mostrato in Figura 5. Raccomandiamo l’amministrazione di antivenom in pazienti con grado di mamushi III III sulla base dei nostri dati precedentemente riferiti .

L’algoritmo di decisione clinica per i morsi di Mamushi. IV fluido, somministrazione di liquidi per via endovenosa.

Habu (P. flavoviridis)

Nella pratica clinica non è stata fornita alcuna indicazione definitiva per l’uso di antivenom. Sebbene l’antiveleno sia considerato efficace dopo i morsi di habu, non ci sono studi su larga scala sulla prognosi. Prefettura di Okinawa è noto per avere una grande popolazione di habu, e il tasso di uso antiveleno è alto. Non ci sono stati decessi per morsi di habu negli ultimi 10 anni in quest’area (2004-2013, nessun decesso in 551 casi) . Tuttavia, tra il 1965 e il 1969, ci furono circa 24 morti su 1.770 casi a Okinawa a causa della mancanza di antiveleno . Pertanto, la terapia antiveleno è attualmente considerata utile per i morsi di habu .

Yamakagashi (R. tigrinus)

Hifumi et al. condotto un sondaggio retrospettivo analizzando i dati di 34 pazienti (19 dei quali sono stati trattati con antiveleno) tra il 1973 e il 2013 . L’analisi univariata non ha rivelato differenze significative nelle caratteristiche basali e nei dati di laboratorio tra quelli trattati con e senza antivenom. La mortalità ospedaliera è stata significativamente più bassa nei pazienti trattati con antiveleno rispetto a quelli trattati senza (0% vs. 26,7%; p = 0,03). Inoltre, il numero di pazienti con insufficienza renale che richiedevano emodialisi era significativamente inferiore tra quelli trattati con antiveleno (5,3% vs. 40,0%; p = 0,03).

Pertanto, antivenom è un trattamento specifico, definitivo ed efficace. La somministrazione di yamakagashi antivenom a seguito di morsi può portare a un completo recupero clinico senza progressione alla sindrome da disfunzione d’organo multipla (MODS), anche in presenza di DIC grave. Così, antivenom tratta efficacemente i sintomi acuti e può prevenire la progressione della malattia. I livelli di fibrinogeno < 100 mg / dL sono considerati appropriati per la somministrazione di antiveleni nella pratica clinica .

Effetti collaterali Antivenom

Mamushi (G. blomhoffii)

Una recente indagine nazionale ha riportato che l’incidenza di reazioni avverse a antivenom era del 2,4% -9,0%, compresi i casi lievi .

Habu (P. flavoviridis)

Miyagi ha riferito che habu antivenom ha indotto reazioni allergiche precoci in circa l ‘ 11% e malattia da siero in circa il 24,2% dei pazienti . Il motivo per cui questo antiveleno ha tassi più elevati di reazioni allergiche rispetto agli altri due antiveleni prodotti con cavalli rimane sconosciuto.

Yamakagashi (R. tigrinus)

Sebbene il numero dei pazienti inclusi sia piccolo (34 casi) per effettuare una valutazione completa, la velocità di reazione anafilattica iniziale (incluse le reazioni gravi) era pari a zero .

Altri trattamenti

Mamushi (G. blomhoffii)

CEP, un alcaloide anfipatico di biscoclaurina (bisbenzilisochinolina) isolato da Stephania cepharantha Hayata, è stato proposto come possibile terapia alternativa all’antiveleno perché riduce l’infiammazione e il dolore causati dai morsi di serpente . CEP e altri estratti della stessa pianta sono ampiamente utilizzati nella pratica clinica (principalmente in Giappone) per trattare una varietà di malattie acute e croniche come l’alopecia areata , la leucopenia indotta dalla radioterapia , la malaria e lo shock settico . Tuttavia, CEP non ha la capacità di neutralizzare il veleno circolante ; pertanto, CEP non deve essere usato al posto dell’antiveleno per il trattamento dei morsi di mamushi (Figura 5). Un algoritmo di decisione clinica precedentemente proposto per i morsi di mamushi (supportato dalla società farmaceutica) raccomanda l’uso di routine di CEP ; tuttavia, l’uso di routine di CEP è chiaramente inutile considerando la sua efficacia limitata.

Poiché non sono stati riportati casi di tetano associati a morsi di mamushi, l’uso di routine del tossoide tetanico in pazienti con morsi di mamushi non è raccomandato (Figura 5).

Habu (P. flavoviridis)

Poiché si osservano spesso mionecrosi e CS, il nostro obiettivo nel trattamento non è solo quello di salvare vite umane ma di migliorare i risultati funzionali . I morsi di Habu hanno causato 14 casi di CS nel 2009 . La fasciotomia è necessaria quando la pressione del compartimento raggiunge 30 mmHg. Tuttavia, quando le pressioni superano solo moderatamente i 30 mmHg, alcune persone sostengono la gestione con ulteriore antiveleno, elevazione e rivalutazione entro poche ore; in tali casi, la fasciotomia viene considerata solo se le pressioni non riescono a diminuire entro diverse ore . Questo protocollo può essere l’opzione preferibile per i pazienti lievemente sintomatici. L’uso iniziale di liquidi per via endovenosa è anche efficace per migliorare la disfunzione circolatoria e prevenire la disfunzione renale causata da CS.

Yamakagashi (R. tigrinus)

I morsi di Yamakagashi inducono DIC, per i quali è stata utilizzata eparina . Tuttavia, l’uso di eparina è controindicato considerando la fisiopatologia della DIC che coinvolge la fibrinolisi. Sebbene altri trattamenti DIC aggiuntivi, come gli inibitori della proteasi e il plasma fresco congelato (FFP), siano utilizzati clinicamente, l’unica terapia definitiva disponibile è l’antivenom.