Per i pazienti che presentano la sindrome della vena cava superiore (SVC), stabilire la diagnosi in modo tempestivo ed efficiente è fondamentale. La radioterapia (RT) può alterare i risultati patologici e comprometterebbe la diagnosi accurata; quindi, dovrebbe essere evitato tranne in circostanze estreme. I pazienti che sono relativamente stabili devono essere sottoposti a una valutazione diagnostica emergente (come riassunto sopra) seguita dall’inizio del trattamento.

Chemioimmunoterapia

La chemioterapia combinata a base di antracicline è il cardine del trattamento per il linfoma primario a cellule B del mediastino (PMBCL). Il regime standard di prima linea negli Stati Uniti è ciclofosfamide, doxorubicina (adriamicina), vincristina e prednisone combinati con rituximab (CHOP-R). Rituximab è un anticorpo chimerico monoclonale anti-CD20 che ha trasformato il modo in cui vengono trattati i linfomi a cellule B ed è diventato un componente standard del trattamento di tutte le istologie di linfomi a cellule B che esprimono CD20.

Alcuni studi, principalmente europei, hanno sostenuto il regime metotrexato, doxorubicina (adriamicina), ciclofosfamide, vincristina (Oncovin), prednisone e bleomicina (MACOP-B), in combinazione con rituximab. Il regime standard di CHOP-R è ora sfidato da un programma di combinazione che contiene etoposide (EPOCH aggiustato per la dose) più rituximab (DA-EPOCH-R), sebbene studi prospettici randomizzati per confrontare accuratamente questi 2 programmi (CHOP-R vs DA-EPOCH-R) non siano stati completati. Tuttavia, le linee guida NCCN (National Comprehensive Cancer Network) raccomandano DA-EPOCH-R come trattamento di prima linea preferito per PMBCL.

Poiché il PMBCL è stato riconosciuto solo di recente come entità distinta, gli studi originali che hanno stabilito CHOP-R come terapia standard nel linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) non includevano pazienti con PMBCL. Di conseguenza, il gruppo di studio tedesco sul linfoma ha cercato di confermare l’impatto della chemioimmunoterapia in particolare sul sottoinsieme di pazienti PMBCL arruolati nel loro studio MiNT (MabThera (Rituximab) International Trial).

In questo studio, i pazienti avevano meno di 60 anni con DLBCL e presentavano 0-1 fattori di rischio secondo l’indice prognostico internazionale (aaIPI) corretto per l’età. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a 6 cicli di regimi simili a CHOP con o senza rituximab. Il consolidamento dell’XRT è stato somministrato a siti di malattia primaria ingombrante. Su 824 pazienti arruolati, 87 avevano PMBCL. Rituximab ha aumentato i tassi di remissione completa (non confermata) in PMBCL (da 54% a 80%; P =.015). Nel PMBCL, rituximab ha praticamente eliminato la malattia progressiva (2,5% vs 24%; P =.006).Con un tempo di osservazione mediano di 62 mesi per PMBCL, la sopravvivenza libera da eventi a 5 anni è stata migliorata (79,1% vs 47,3%; P =.011). Inoltre, la sopravvivenza libera da progressione a 5 anni è stata migliorata da rituximab (89,8% vs 60,1%; P =.006). Questi dati hanno inoltre confermato che l’aggiunta di rituximab a 6 cicli di CHOP-likechemotherapy ha migliorato l’esito a lungo termine per i pazienti giovani con PMBCL.

Analisi multiple hanno indicato un miglioramento dei risultati di PMBCL quando rituximab viene aggiunto a una spina dorsale di polichemoterapia. Ciò, accoppiato con preoccupazione per quanto riguarda le sequele a lungo termine di RT, ha condotto alle domande circa l’utilità della radioterapia quando rituximab è aggiunto alla chemioterapia standard. Un National Cancer Database (NCDB) studio di 465 pazienti che ricevono multiagente chemioterapia in 2006-2011 sono stati con un follow‐up mediano di 36 mesi, ha dimostrato che l’uso della radioterapia come un componente della modalità combinata terapia è stata associata con un miglioramento significativo della sopravvivenza globale (56% di riduzione del rischio per la morte di analisi multivariata) se confrontato con la terapia sistemica solo negli anni seguenti rituximab approvazione. la sopravvivenza globale a 5 anni (OS) per l’intera coorte è stata dell ‘ 87%. I pazienti che hanno ricevuto radioterapia (RT) hanno avuto un OS del 93% rispetto a un OS dell ‘ 83% tra coloro che non hanno ricevuto RT. Sebbene la mancanza di dati specifici sulla chemioterapia sia una limitazione dello studio, i dati supportano l’uso di RT in tutte le fasi di PMBCL.

I pazienti devono essere valutati clinicamente e radiograficamente per assicurare una risposta continua. La valutazione della scansione PET (Interim Positron Emission tomography) è discussa separatamente di seguito. I pazienti di solito subiscono 6 cicli di CHOP-R somministrati ogni 3 settimane. Il regime ha effetti avversi e tossicità attesi come discusso di seguito, e l’uso di fattori di crescita (filgrastim o peg-filgrastim) dipende dall’età e dalle comorbidità del paziente. Data l’età relativamente più giovane alla presentazione del PMBCL, gli autori sostengono l’uso di routine dei fattori di crescita come profilassi primaria. La profilassi secondaria, tuttavia, è raccomandata per assicurare la densità e l’intensità adeguate della dose.

Terapia di consolidamento e scansioni interinali PET

Prima dell’ampio uso e adattabilità alle scansioni PET, la maggior parte dei pazienti è stata sottoposta a RT consolidativa o chemioterapia ad alte dosi e trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (auto-HSCT) dopo il completamento della terapia sistemica. Mentre questo approccio continua ad essere comunemente usato, è diventato sempre più controverso, specialmente nei pazienti che raggiungono la negatività completa della scansione PET al completamento della chemioimmunoterapia sistemica.

Diversi rapporti hanno suggerito una sopravvivenza inferiore nei pazienti con DLBCL che hanno positività residua alla scansione PET alla fine della chemioterapia e altri studi hanno dimostrato che i pazienti che hanno una scansione PET provvisoria positiva (dopo 2-4 cicli di terapia) predicono un rischio più elevato di recidiva successiva. Tuttavia, le decisioni di trattamento nei pazienti che rimangono PET positivi dopo il completamento della terapia sistemica non dovrebbero mai essere basate esclusivamente sull’interpretazione della scansione PET. Moskowitz et al hanno dimostrato in un ampio studio di fase II che la maggior parte dei pazienti DLBCL che sono rimasti PET positivi non aveva alcuna malattia residua quando sono state eseguite biopsie diagnostiche. In tale rapporto, il 30% dei 98 pazienti arruolati aveva PMBCL.

Non è noto se la RT debba essere somministrata a tutti i pazienti con PMBCL indipendentemente dai risultati della scansione PET o se questo approccio debba essere individualizzato in base alla PET e / o ad altre caratteristiche cliniche o prognostiche.

Savage et al hanno riferito sull’esperienza della British Columbia. CHOP-R seguito da RT consolidativa è stato l’approccio adattato a tutti i pazienti con PMBCL diagnosticati e trattati dal 2001 al 2005. Dopo il 2005, la scansione PET è stata utilizzata per guidare la RT dopo 6 cicli di CHOP-R. A tal fine, se la scansione PET era negativa, i pazienti sono stati osservati e se la scansione PET era positiva, è stata data RT consolidativa. In totale, sono stati identificati 176 pazienti: 96 hanno ricevuto CHOP-R e 80 hanno ricevuto CHOP. Per i pazienti trattati con CHOP-R, 46 sono stati trattati nell ‘ ” era RT “con l’ 80% che ha ricevuto RT; 50 sono stati trattati nell ‘” era PET”; il 38% ha ricevuto RT. Confrontando tra le er, non è stata suggerita alcuna sopravvivenza globale aggiungendo RT. Inoltre, quando i pazienti PET-positivi hanno ricevuto il consolidamento della RT, non è stata osservata alcuna differenza significativa nell’esito tra i pazienti PET-positivi e PET-negativi, suggerendo che alcuni pazienti possono evitare di sottoporsi a RT quando la PET viene utilizzata per guidare la terapia.

Nel tentativo di eliminare la RT, Dunleavy et al hanno recentemente riportato uno studio di fase II su 51 pazienti trattati con DA-EPOCH-R e hanno mostrato risultati eccellenti. Con un follow-up mediano di 5 anni, la sopravvivenza libera da eventi è stata del 93% e la sopravvivenza globale del 97%. Per i pazienti che avevano un PET in questo studio, il valore predittivo negativo era del 100%, mentre il valore predittivo positivo era del 17%. Questo risultato è in linea con i dati di Moskowitz et al (vedi sopra), per i quali i pazienti hanno scansioni PET falsi positivi dopo il completamento della terapia e sottolinea l’importanza di non prendere decisioni terapeutiche basate solo sui risultati PET. In tutto, solo 2 pazienti (4%) sono stati sottoposti a RT quando è stato usato DA-EPOCH-R.

L’uso di auto-HSCT consolidativo nei pazienti con PMBCL deriva dall’efficacia di questo approccio nei pazienti con DLBCL recidivante. La malattia residua radiograficamente è stata ipotizzata per rappresentare un linfoma persistente e i pazienti sono stati sottoposti alla terapia di salvataggio aggressiva in quanto le scansioni PET non erano disponibili. Con l’avvento della PET e la continua standardizzazione della sua interpretazione, le linee guida della Società Europea per l’Oncologia medica (ESMO) raccomandano l’uso di routine dell’auto-HSCT come approccio consolidativo primario. Non è noto se i pazienti con malattia residua stabilita istologicamente debbano sottoporsi a RT o auto-HSCT. Arruolare questi pazienti in studi clinici è un’opzione, se disponibile. Al di fuori degli studi clinici, la decisione deve essere individualizzata e fattore caratteristiche prognostiche, condizioni morbose e desideri dei pazienti.

Malattia recidivante/refrattaria

Mentre il PMBCL viene spesso curato con terapie standard di prima linea, circa 200 pazienti all’anno negli Stati Uniti sono diagnosticati con PMBCL recidivante / refrattario, che ha una prognosi infausta con una sopravvivenza a due anni del 15%. A causa della sua rarità, non sono stati identificati standard di cura e la malattia recidivante/refrattaria viene generalmente trattata seguendo i protocolli per altri sottotipi DLBCL.

I pazienti con malattia recidivante hanno spesso un coinvolgimento sistemico e molti hanno anche una malattia extranodale. Si raccomanda a questi pazienti di sottoporsi a chemioterapia sistemica di salvataggio seguita da raccolta di cellule staminali e successivo trapianto. Rituximab, ifosfamide, carboplatino ed etoposide (RISO) è un approccio di salvataggio comune, sebbene altri regimi siano accettabili. I pazienti che dimostrano una malattia chemiosensibile (miglioramento radiografico e su PET) vengono portati al trapianto. Ai pazienti con malattia refrattaria devono essere offerti studi clinici, sebbene alcuni possano essere considerati per il trapianto di midollo osseo allogenico.

PMBCL spesso coinvolge la sovraespressione del ligando PD-1, potenzialmente rendendo PMBCL suscettibile al blocco PD-1. NCCN ha incluso pembrolizumab, un anticorpo monoclonale umanizzato anti–PD-1 che blocca l’interazione di PD-1 con i suoi ligandi, PD-L1 e PD-L2, tra i trattamenti raccomandati per PMBCL recidivato/refrattario.

Trattamento in gravidanza

Alcuni pazienti sono giovani donne che potrebbero essere in stato di gravidanza al momento della diagnosi. La gestione della malignità durante la gravidanza solleva questioni specifiche e complesse. La preoccupazione per la salute del paziente deve essere bilanciata con la potenziale teratogenicità della chemioterapia e delle radiazioni somministrate per esami diagnostici o come parte del trattamento.

L’interruzione della gravidanza è spesso raccomandata se la diagnosi viene effettuata nel primo trimestre. Tuttavia, questo non è accettabile per tutti i pazienti. Nei casi in cui la gravidanza è continuata, la somministrazione di farmaci chemioterapici senza eccessiva teratogenicità è spesso possibile. Gli esami di staging e restaging sono ridotti al minimo. La radiografia viene evitata e vengono invece utilizzate procedure di risonanza magnetica o ecografia.

La somministrazione di corticosteroidi può esacerbare problemi come preeclampsia o intolleranza al glucosio. È necessaria una stretta collaborazione con un ostetrico.

Consultazioni

I pazienti devono essere indirizzati a un ematologo medico o oncologo per il trattamento.

Follow-up

La stragrande maggioranza dei pazienti può essere trattata con successo in ambiente ambulatoriale per cure di prima linea.

Dopo il completamento del trattamento, i pazienti vengono solitamente osservati in ambulatorio a intervalli regolari di 2-3 mesi per il primo anno. I pazienti sono visti ogni 3-4 mesi fino a 5 anni. Gli autori raccomandano di vedere i pazienti ogni anno dopo indefinitamente. Le scansioni TC e/o PET di sorveglianza di routine non sono raccomandate dopo aver stabilito la remissione completa. Gli autori considerano l’esecuzione di scansioni TC su alcuni pazienti su loro richiesta, specialmente se hanno un’alta probabilità di recidiva.

Complicanze

I farmaci chemioterapici utilizzati per la gestione del linfoma hanno numerosi effetti avversi. Nausea e vomito sono comuni ma possono essere evitati con l’uso di antiemetici appropriati. La perdita dei capelli si verifica nella maggior parte dei pazienti, ma è completamente reversibile dopo il completamento del trattamento.

È comune una lieve neuropatia periferica dovuta alla chemioterapia. I pazienti avvertono intorpidimento delle dita dei piedi e delle dita dei piedi. La neuropatia motoria è insolita.

Dopo ogni ciclo di trattamento si verificano mielosoppressione (soppressione del midollo osseo) e pancitopenia moderata. La conta ematica raggiunge tipicamente il nadir circa 10 giorni dopo il completamento di un ciclo di trattamento. La fatica è comune.

La febbre neutropenica e l’infezione sono complicanze comuni della chemioterapia e richiedono un trattamento immediato. Circa il 10-20% dei pazienti sviluppa un’eccessiva neutropenia o una complicazione infettiva. La profilassi primaria con antibiotici non è raccomandata, sebbene sia usata per alcuni pazienti. L’uso dei fattori di crescita è discusso sopra.

La tossicità cardiaca dovuta alla chemioterapia è insolita ma può verificarsi. La tossicità cardiaca da antracicline è dose-dipendente e rara nel tipico giovane paziente con PMBCL. Il monitoraggio seriale con ecocardiogrammi o scansioni MUGA (Multiple-gated Acquisition) può essere necessario in singoli casi. Tipicamente, i pazienti subiscono una scansione MUGA per valutare la frazione di eiezione ventricolare sinistra prima dell’inizio della chemioterapia. Una scansione MUGA viene eseguita nella maggior parte dei centri solo se sorgono preoccupazioni cliniche sulla cardiomiopatia. I pazienti non devono ricevere più di 400 mg/m2 di doxorubicina nel corso della loro vita. L’incidenza di cardiomiopatia se questa dose viene superata è del 7-8%. L ‘uso di agenti cardioprotettivi può consentire la somministrazione di dosi più elevate di antracicline, ma questi agenti cardioprotettivi possono influenzare l’ efficacia della chemioterapia. Pertanto, gli agenti cardioprotettivi non sono raccomandati di routine.

Rituximab è generalmente sicuro. Può causare febbre e brividi, in particolare durante la prima somministrazione. Sono stati riportati rari casi di reazioni anafilattiche. Sono stati riportati casi di riattivazione del virus dell’epatite B (HBV) che hanno provocato epatite fulminante e morte. Le persone ad alto rischio di infezione da HBV devono essere sottoposte a screening prima di iniziare il trattamento con rituximab. I portatori di HBV devono essere attentamente monitorati per i segni clinici e di laboratorio di infezione attiva da HBV ed epatite durante e fino a diversi mesi dopo la terapia con rituximab. Tutti i pazienti devono essere sottoposti a controllo del titolo di epatite prima di iniziare il trattamento con rituximab.

Gli effetti avversi acuti delle radiazioni sono solitamente limitati e includono eritema della pelle e, a volte, polmonite da radiazioni.

Gli effetti avversi tardivi correlati al trattamento includono una diminuzione della fertilità, un’incidenza leggermente aumentata di tumori secondari nei campi di radiazioni (in particolare il cancro al seno tra le donne trattate durante l’adolescenza) e un rischio leggermente aumentato di leucemia secondaria, specialmente tra i pazienti trattati con terapia in modalità combinata (cioè, chemioterapia e radiazioni).

Inoltre, la malattia coronarica può essere più comune e può avere un esordio precoce se aree sostanziali del cuore sono esposte alle radiazioni. Il fumo e l’abuso di alcol dovrebbero essere evitati a causa della loro associazione con cancro e malattie cardiache.