18.2 Ischemia Riperfusione

Lesioni da riperfusione ischemica (IRI) è un effetto collaterale inevitabile del trapianto di organi solidi; tuttavia, il grado in cui si verifica IRI è un fattore chiave che influenza l’esito clinico del trapianto. Circa un terzo dei trapianti è significativamente influenzato dall’IRI, e questo aumenta a metà quando gli organi del donatore vengono isolati dopo l’arresto circolatorio del donatore.7,8 Venti per cento dei pazienti sottoposti a trapianto di rene soffrono di lesioni renali acute come risultato diretto di IRI, che porta alla funzione di innesto ritardato (DGF), che richiede la dialisi entro una settimana dal trapianto. Altri soffrono di funzione di innesto lento (SGF) ed entrambe queste complicanze aumentano la probabilità di perdita di innesto e rigetto acuto, mentre DGF aumenta la probabilità di disfunzione cronica allotrapianto.9

IRI si verifica quando l’afflusso di sangue al tessuto viene interrotto e l’organo viene successivamente esposto a condizioni ipossiche. Ciò causa danni mitocondriali, deplezione di ATP, necrosi e danni vascolari all’interno del tessuto donatore. La riperfusione innesca quindi il rilascio di radicali liberi dell’ossigeno che causano ulteriori danni al tessuto donatore e trasporta anche i linfociti all’innesto.10,11 Questa lesione ischemica avvia la produzione di modelli molecolari associati al pericolo (DAMPs), attivando sia il sistema del complemento che le cellule immunitarie innate attraverso i recettori di riconoscimento del modello (PRRs). I DAMP in questo contesto sono in genere associati a danni cellulari e morte. Includono cellule necrotiche, detriti cellulari, proteine da shock termico, fattore tissutale (TF) e scatola proteica del gruppo ad alta mobilità 1 (HMGB1). L’importanza dei DAMP nella sopravvivenza del trapianto è evidente nel trapianto di isole, dove è stato dimostrato che l’esito clinico della sopravvivenza del trapianto è direttamente correlato all’espressione del TF.12,13 I smorzatori attivano i PRRs sulle cellule immunitarie innate come i recettori toll like (TLR), il dominio di oligomerizzazione del legame nucleotidico (NOD) e i recettori NOD-like, i recettori della lectina di tipo C, i recettori per i prodotti finali di glicazione avanzata (RAGE) e i recettori inducibili del gene 1 dell’acido retinoico. La segnalazione attraverso questi recettori attiva l’infiammazionesistema del complemento e del complemento, amplificando la risposta infiammatoria. Citochine proinfiammatorie, precoagulanti e chemoattrattanti sono prodotti, causando successivamente il reclutamento di cellule immunitarie innate e, infine, il reclutamento di cellule immunitarie adattive.1,14

Il sistema del complemento viene attivato in caso di danno tissutale e ha un ruolo significativo nell’IRI. C3a e C5a sono importanti iniziatori e regolatori della risposta infiammatoria e hanno dimostrato di indurre la produzione di citochine proinfiammatorie da parte delle cellule epiteliali tubulari (TEC) e dei macrofagi e di attivare le cellule endoteliali nell’IR renale. Inoltre, il complemento media il danno delle cellule epiteliali, l’infiltrazione dei leucociti e la chemiotassi dell’interleuchina (IL)-17 producendo cellule immunitarie innate.15 Il complesso di attacco a membrana (MAC) formato da C5b-C9 ha anche dimostrato di contribuire all’IRI renale. MAC forma pori nelle membrane cellulari, causando l’attivazione cellulare, inducendo l’espressione di citochine proinfiammatorie, molecole di adesione e TF, contribuendo ulteriormente all’infiammazione acuta e all’IRI renale.7,16

Attivazione dell’infiammasoma, complemento e fattori chemiotattici guidano i neutrofili e le cellule T γδ al tessuto ischemico. I neutrofili e le cellule γδ T sono tra le prime popolazioni di cellule ad infiltrarsi nell’innesto dopo IRI. Queste cellule rilasciano quantità significative di IL-17, con conseguente attivazione delle cellule T (NKT) natural-killer, reclutamento dei leucociti, produzione di citochine infiammatorie, produzione di chemochine, danno tissutale migliorato e rigetto allotrapianto.17-19 Le cellule NK attivate successivamente migrano verso le aree di danno ischemico e contribuiscono ulteriormente al danno tissutale nel rene ischemico. Questo è pensato per essere associato con la morte cellulo-mediata di NK di TECs.20 Livelli elevati di fattore derivato stromale-1 (SDF-1) nel rene ischemico inducono l’infiltrazione di macrofagi che si accumulano nelle prime fasi di IRI.21 Stimolazione TLR4 via ipossia, deprivazione di glucosio, e HMGB-1 attiva macrofagi, stimolando la produzione di IL-6, IL-23, IL-17, e TNF-α.22-24 Nonostante il contributo significativo dei macrofagi al danno tissutale e alle risposte infiammatorie nei primi IRI, i macrofagi possono anche svolgere un ruolo riparativo negli stadi avanzati. I macrofagi antinfiammatori mediano gli effetti proreparativi nell’IRI attraverso fattori di crescita e citochine antinfiammatorie.25,26

Dopo IRI moderata e grave si osserva infiltrazione di linfociti T CD4+ e CD8+ a memoria effettrice attivata tramite chemiotassi. Queste cellule T attivate contribuiscono al danno tissutale, mediato dalle citochine infiammatorie e dalle interazioni del ligando Fas / Fas (FasL).8,14,27,28 L’inibizione di NF-kB nelle cellule T ha portato a una diminuzione dell’infiltrazione delle cellule T CD4 + e all’accumulo di leucociti in un modello di rene IRI murino. L’inibizione di NF-kB nelle cellule T ha anche comportato una diminuzione dei livelli di IL-1 e TNF-α e una migliore sopravvivenza.29,30 Anche se è stato dimostrato che l’inibizione sistemica di NF-kB attenua l’IRI, non ha avuto lo stesso successo dell’inibizione specifica di NF-kB delle cellule T. Ciò è coerente con gli studi che dimostrano che NF-kB può anche svolgere un ruolo protettivo in IRI e suggerisce che l’attivazione alterata delle cellule T dovuta all’inibizione di NF-kB è responsabile dell’attenuazione dell’IRI.30,31

È ampiamente accettato che le cellule T regolatorie abbiano effetti protettivi nell’IRI.32-36 Molti di questi studi hanno dimostrato che l’esaurimento dei Treg aggrava l’IRI, mentre il trasferimento adottivo o il reclutamento di Treg nel tessuto danneggiato migliora l’IRI. Gli effetti protettivi di Tregs comprendono la migrazione alterata delle cellule immunitarie innate alle aree di IRI e la soppressione di produzione infiammatoria della citochina. Questi effetti sono mediati da molecole IL-10 e PDL derivate da Treg.32,37