Lamotrigina è un’opzione farmaco importante per il trattamento dei disturbi bipolari. Tuttavia, molti medici lo usano anche in pazienti con un disturbo depressivo (unipolare) che non hanno risposto adeguatamente agli antidepressivi convenzionali. Il fatto che siano state pubblicate diverse revisioni retrospettive di tale uso indica indirettamente che tale uso “off-label” non è raro.1-3 Tuttavia, tale uso è scientificamente giustificato?

Suggerimento:I casi clinici, le serie di casi (incluse le “revisioni dei grafici”) e gli studi clinici incontrollati in aperto sono utili e importanti per la valutazione preliminare dell’efficacia di un trattamento, in particolare per guidare ulteriori ricerche, ma non sono prove vere che un trattamento funziona e di solito non dovrebbe portare a cambiamenti nella pratica clinica regolare.

Gli studi senza randomizzazione, un gruppo di controllo e un doppio accecamento sono soggetti a una serie di pregiudizi che spesso portano a risultati positivi, un’alta percentuale dei quali viene successivamente smentita o almeno non verificata (Mago, Lane e Mahajan, 2009, dati non pubblicati). La storia della medicina è disseminata di trattamenti che si pensava funzionassero sulla base di una notevole esperienza clinica o di studi incontrollati, ma in seguito si sono dimostrati inefficaci.

Suggerimento:Nel valutare le prove di efficacia di un trattamento, molto tempo sarà risparmiato e molti errori prevenuti se viene data una forte considerazione ai risultati di studi in doppio cieco, randomizzati e controllati (RCT), piuttosto che ad altri tipi di ricerca, al momento di decidere se cambiare la pratica clinica.

Questo non vuol dire che gli RCT non abbiano limitazioni o non possano essere prevenuti in alcun modo, ma solo che le conclusioni che possono essere tratte da studi senza un gruppo di controllo, randomizzazione e accecamento sono sicuramente molto più limitate.

Una ricerca sistematica di MEDLINE ha trovato 4 RCT pubblicati sull’uso di lamotrigina per MDD (vedi Tabella), che utilizzavano la lamotrigina come aggiunta a un antidepressivo. Tuttavia, 2 di questi studi hanno incluso pazienti con disturbo bipolare, rendendoli potenzialmente fuorvianti.

Suggerimento: Nonostante alcune somiglianze e sovrapposizioni tra MDD e disturbi bipolari, ci sono importanti differenze nella loro risposta a molti trattamenti disponibili. Pertanto, gli studi di efficacia non dovrebbero idealmente combinare MDD unipolare e pazienti con disturbo bipolare. In questi casi, cercare di vedere se i dati su uno dei sottogruppi possono essere estratti indipendentemente dall’altro, senza i quali i risultati per i pazienti unipolari e bipolari analizzati insieme sono molto difficili da interpretare.

Nessuno di questi RCT ha rilevato che l’aggiunta di lamotrigina all’antidepressivo è superiore all’aggiunta di placebo sulla misura primaria. Poiché la significatività statistica si basa sulla probabilità, fare molti test statistici sugli stessi dati è come lanciare una moneta finché non si ottiene un risultato desiderato. Se si ottiene una possibilità di lanciare una moneta, c’è un 50% possibilità di ottenere un “teste.”Tuttavia, questo non è più vero se hai 2 o più tentativi. Il taglio di P <.05 significa che c’è meno del 5% di probabilità che questi risultati possano essere stati ottenuti per caso se non vi fosse, in realtà, alcuna differenza tra i due gruppi. Tuttavia, questo limite presuppone che sia stato eseguito solo un test statistico. Più test statistici, più è probabile che uno di questi test sia positivo solo per caso.

Suggerimento:Più test statistici vengono eseguiti, maggiore è la barra da impostare. Il valore P combinato per tutti i test dovrebbe essere inferiore a .05. Ad esempio, se vengono testate statisticamente 5 misure di risultato, il valore di cutoff P dovrebbe essere.05 diviso per 5, o .01 (chiamata correzione Bonferroni). Un modo alternativo per evitare questo problema di test multipli che è comunemente usato è quello di definire una misura di risultato “primario” in anticipo (come è stato fatto in questi studi), utilizzare il cutoff di .05 per la misura del risultato primario e considerare qualsiasi altro test statistico che richieda una conferma successiva. In tal caso, le misure di risultato principali per questi studi dovrebbero essere il nostro obiettivo.

Ora che gli studi clinici sono registrati online prima di iniziare, è più facile verificare che la misura dell’esito primario sia stata, di fatto, specificata in anticipo. Come notato sopra, nessuno di questi RCT ha rilevato una differenza statisticamente significativa tra lamotrigina e placebo sulla misura dell’esito primario.

Lo studio più ampio e metodologicamente valido è stato quello di Barbee e colleghi.4 Una ragione di ciò era che non solo consideravano la relazione del paziente di mancata risposta a un antidepressivo, ma anche per la prima volta trattavano prospetticamente questi pazienti con paroxetina da sola. Solo i pazienti il cui Hamilton Depression Rating Scale score era 15 o superiore dopo 8 settimane di assunzione di paroxetina da sola sono stati randomizzati all’aggiunta di lamotrigina o placebo. La saggezza di questo approccio è supportata dal fatto che quasi la metà dei pazienti in cui è stata iniziata la monoterapia con paroxetina è migliorata abbastanza da non passare alla fase randomizzata.

Suggerimento: Negli studi sulla depressione resistente al trattamento, sta diventando standard non considerare un paziente resistente al trattamento semplicemente sulla base della storia precedente senza un trattamento prospettico in cieco con un antidepressivo.

Lo studio di Barbee e colleghi non ha trovato che l’aggiunta di lamotrigina fosse superiore all’aggiunta di placebo sulla scala di valutazione della depressione di Montgomery Asberg, sulla scala di valutazione della depressione di Hamilton, sulla scala di gravità dell’impressione globale clinica o sulla scala di miglioramento dell’impressione globale clinica.

Suggerimento: Se uno studio non trova una differenza statisticamente significativa, una domanda importante da porre è se lo studio è stato adeguatamente alimentato (cioè, se avesse un numero sufficiente di pazienti per rilevare una differenza significativa se uno fosse esistito).

Prima dell’inizio del loro studio, Barbee e colleghi avevano calcolato che 90 soggetti che erano nella fase in doppio cieco avrebbero fornito abbastanza potenza statistica per rilevare una differenza attesa tra i gruppi. Pertanto, lo studio non era sottodimensionato.

Azione raccomandata

Sulla base delle prove attualmente disponibili, i medici sono invitati a non prescrivere lamotrigina per MDD. Se una valutazione clinica dettagliata e approfondita non trova alcuna evidenza specifica di disturbo bipolare (mania o ipomania) in un particolare paziente, non è appropriato prescrivere lamotrigina per quel paziente, poiché non vi è alcuna prova che quel particolare paziente abbia disturbo bipolare.

1. Barbee JG, Jamhour NJ. Lamotrigina come agente di aumento nella depressione resistente al trattamento. J Clin Psichiatria. 2002;63:737-741.

2. Rocha FL, Hara C. Aumento della lamotrigina nella depressione unipolare. Int Clin Psicofarmacolo. 2003;18:97-99.

3. Gutierrez RL, McKercher RM, Galea J, Jamison KL. Lamotrigina strategia di aumento per i pazienti con depressione resistente al trattamento. Spettri del SNC. 2005;10:800-805.

4. Per maggiori informazioni: Uno studio in doppio cieco controllato con placebo di lamotrigina come agente di aumento antidepressivo nella depressione unipolare refrattaria al trattamento. J Clin Psichiatria. 2011;72:1405-1412.

5. Il nostro sito utilizza cookie tecnici e di terze parti. Lamotrigina in aggiunta alla paroxetina nella depressione acuta: uno studio controllato con placebo, in doppio cieco. J Clin Psichiatria. 2002;63:337-344.

6. Barbosa L, Berk M, Vorster M. Uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo di aumento con lamotrigina o placebo in pazienti trattati contemporaneamente con fluoxetina per episodi depressivi maggiori resistenti. J Clin Psichiatria. 2003;64:403-407.

7. Santos MA, Rocha FL, Hara C. Efficacia e sicurezza dell’aumento antidepressivo con lamotrigina in pazienti con depressione resistente al trattamento: uno studio randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco. Prim Cura Compagno J Clin psichiatria. 2008; 10:
187-190.