La polmonite batterica, la malattia polmonare associata al virus dell’immunodeficienza umana (HIV) più frequente, è una causa comune di comorbilità e mortalità nella popolazione con infezione da HIV. Prima dell ‘ introduzione della terapia antiretrovirale di combinazione (cART), i tassi di infezione da polmonite batterica variavano da 3.9-20 casi per 100 persona-anno in individui sieropositivi ed erano prevalentemente dovuti a patogeni opportunistici come Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, nonché infezioni acute da Mycobacterium tuberculosis . Sebbene i tassi di polmonite batterica siano diminuiti dall’introduzione del cART, i tassi rimangono 10 volte più alti tra gli individui infetti da HIV rispetto agli individui sani . Inoltre, la polmonite associata all’HIV rimane la causa più comune di ricovero ospedaliero con un massimo di 90 casi ogni 1000 persone che si verificano ogni anno .

Attualmente, la diagnosi di polmonite si basa su caratteristiche cliniche e raggi X. La diagnosi eziologica, tuttavia, si basa su dati empirici, coltura, sierologia, tecniche di amplificazione degli acidi nucleici (NAAT) e broncoscopia . Quando si sceglie una di queste diagnosi, è necessario considerare un numero di punti. Sebbene i dati empirici molto informativi (cioè la storia del paziente, i viaggi recenti, l’esposizione al farmaco per via endovenosa, le infezioni precedenti o l’esposizione agli antibiotici) possono solo aiutare a restringere la portata dell’infezione e non sono definitivi . Al contrario, la coltura consente l’identificazione batterica ed è considerata il metodo preferito nella diagnostica. Tuttavia, i periodi di incubazione possono essere lunghi (a seconda del tasso di crescita del microrganismo), non tutti i microbi sono coltivabili e la sensibilità del test diminuisce se il paziente ha avuto un pre-trattamento con antibiotici . I test sierologici si basano sulla capacità del paziente di montare una risposta anticorpale efficace; tuttavia, nel caso dell’HIV, questa risposta è notevolmente ridotta. Pertanto, a seconda dello stadio dell’infezione da HIV, la sierologia potrebbe non essere clinicamente utile . A causa della bassa sensibilità della sierologia, NAAT (come la reazione a catena della polimerasi) sta diventando lo strumento diagnostico di scelta per una rapida identificazione di batteri atipici in campioni respiratori di individui infetti da HIV e non infetti . Tuttavia, sebbene la NAAT sia altamente specifica, è stato dimostrato che la sensibilità varia a seconda del campione del paziente in esame (ad es. campione nasofaringeo vs espettorato indotto) . Inoltre, sebbene la presenza di NAAT stia diventando sempre più importante nelle nazioni sviluppate, non è ancora prontamente disponibile nei paesi in via di sviluppo. Nel caso in cui non sia possibile raggiungere una diagnosi definitiva, possono essere utilizzate tecniche più invasive (ad esempio broncoscopia) per la raccolta del campione (lavaggio broncoalveolare o biopsia). Sebbene sia molto utile, la broncoscopia è attualmente sottoutilizzata rispetto all’HIV e all’immunosoppressione avanzata, nonostante sia raccomandata per i pazienti con bassa conta delle cellule CD4 (< 200 cellule/µl). Questa sottoutilizzazione è forse dovuta al fatto che i pazienti sono troppo malati per sottoporsi alla procedura BAL, o a causa dell’elevato volume di pazienti immunosoppressi ricoverati in ospedale . Inoltre, può portare a complicazioni come sanguinamento e pneumotorace .

Nonostante i progressi tecnologici, l’eziologia della polmonite associata all’HIV è identificata meno del 60% delle volte, quindi è necessaria una ricerca che esamini gli agenti che causano la polmonite atipica . Informazioni limitate sono disponibili per quanto riguarda la polmonite batterica atipica (cioè la polmonite che non risponde ai beta-lattamici, uno degli antibiotici tipicamente prescritti ai pazienti con polmonite con comorbidità), con ancora meno informazioni su queste infezioni da HIV . A causa della mancanza di considerazione, il ruolo che i batteri atipici svolgono nella gravità della malattia e nell’esito del paziente nella polmonite associata all’HIV è sconosciuto. Di conseguenza, questa revisione metterà in evidenza i batteri—vale a dire Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Coxiella burnetii, Legionella specie e altri—che è responsabile della causa di polmonite batterica atipica in HIV. In particolare, la revisione esplora le attuali conoscenze riguardanti la prevalenza di questi microbi nella popolazione con infezione da HIV, così come la loro presentazione clinica, i metodi di rilevamento e il trattamento.

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila pneumoniae, un patogeno intracellulare obbligato che ha causato infezioni polmonari in tutto il mondo, rimane un problema particolare nella popolazione con infezione da HIV . Studi di Trinh et al. hanno dimostrato che i tassi di polmonite da C. pneumoniae sono alti fino al 60% nei bambini con infezione da HIV trattati con cART. Allo stesso modo, nella popolazione adulta, le coinfezioni con HIV sono state segnalate da 3 a 39% . In generale, C associato all’HIV. è stato dimostrato che i tassi di polmonite di pneumoniae sono inversamente proporzionali alla conta delle cellule CD4 del paziente, che si verificano rispettivamente a 6,8, 15,7 e 25,2% quando la conta dei CD4 è superiore a 500, tra 200 e 500 e inferiore a 200 cellule/µl . In altre parole, i tassi aumentano con la diminuzione del CD4, fino a un quarto tra gli individui con HIV avanzato e CD4 < 200. In un’analisi retrospettiva di 319 individui sieropositivi adulti affetti da polmonite da HIV, C. pneumoniae è stato citato come co-patogeno con altri microrganismi in circa il 2,2% (n = 7) dei casi.

Gran parte della ricerca sulla polmonite C. pneumoniae associata all’HIV deriva dall’era post-cART con poche informazioni sull’effetto di questo microrganismo nell’HIV non trattato. Tuttavia, di quelli che sono stati segnalati, è stato riscontrato che il rischio di contrarre la polmonite da C. pneumoniae era 5 volte superiore nell’HIV non trattato rispetto alla popolazione generale . Indipendentemente da questi tassi più elevati, il decorso clinico della malattia è simile tra entrambe le popolazioni. La malattia si manifesta come un’infezione respiratoria acuta (con polmonite focale, versamento pleurico o bronchite), anche se, con l’aumentare del grado di immunosoppressione, può verificarsi un coinvolgimento polmonare interstiziale più grave e diffuso e la morte . Allo stesso modo, l’infezione da polmonite C. ha anche dimostrato di causare infezioni croniche (ad esempio arteriosclerosi o malattie cardiovascolari) .

La diagnosi di polmonite C. pneumoniae associata all’HIV dipende dalla sierologia e dalla NAAT. Microimmunofluorescenza (MIF), una tecnica che misura indirettamente il C. la risposta anticorpale specifica per pneumoniae richiede campioni di siero singoli o convalescenti per distinguere tra un’infezione recente/attuale e una precedente . Tuttavia, gli adulti gravemente immunosoppressi con infezione da HIV (con conta CD4<200 cellule/µL) non sono in grado di ottenere una risposta efficace alle IgG . Al contrario, i pazienti con HIV possono avere un’infezione da C. pneumoniae asintomatica mentre co-infettati con un altro patogeno che causa la polmonite, che pone un’altra limitazione sull’utilità di questo test diagnostico . Di conseguenza, i test NAAT su campioni respiratori (BAL o tampone nasofayngeal) sono raccomandati in quanto hanno mostrato promesse per la diagnosi di polmonite C. nell’HIV . Infatti, la Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha approvato un BioFire FilmArray NAAT per la rilevazione sia di C. pneumoniae che di M. pneumoniae .

Mycoplasma pneumoniae

Mycoplasma pneumoniae, il patogeno respiratorio del micoplasma più comune, rappresenta circa il 20% di tutte le polmoniti nella popolazione generale degli Stati Uniti (USA) e 11,3–21.0% (a seconda del metodo di diagnosi) di tutte le polmoniti nella popolazione americana con infezione da HIV, con tassi più elevati correlati al grado di immunosoppressione . Infatti, in uno studio di Nadagir et al. , 18 dei 29 (62%) sieropositivi, bambini infetti da M. pneumoniae avevano una conta delle cellule CD4 di <20 cellule/µL. Inoltre, un CD4 impoverito associato a malattia da HIV avanzata ha dimostrato di migliorare la formazione di M. pneumoniae nei polmoni . Tuttavia, analogamente a C. pneumoniae, la maggior parte dei dati sulla M associata all’HIV. le infezioni polmonari pneumoniae provengono da pazienti HIV trattati, con informazioni minime sul suo effetto nell’HIV non trattato.

Le manifestazioni cliniche della polmonite di M. pneumoniae nell’HIV sono simili a quelle osservate in individui sani. Tosse (riportata nel 100% dei casi), anemia, artralgia, dispnea e mal di gola insieme a febbre, rantoli, infiltrati interstiziali e polmonite lobare sono più comunemente riportati, rendendo la diagnosi quasi impossibile basata esclusivamente sulla presentazione clinica .

M. pneumoniae diagnosi si basa sulla cultura, sierologia, e NAAT . Tuttavia, l’isolamento richiede fino a 3 settimane di incubazione, limitando la praticità di questo metodo in un ambiente clinico . Allo stesso modo, il tempo è anche un fattore limitante per la sierologia, in quanto dipende da un campione di siero convalescente . Inoltre, M. pneumoniae ha dimostrato di persistere all’interno dell’ospite, con IgM persistente rilevabile anni dopo l’infezione . Inoltre, a causa del fatto che fino al 20% degli individui sani non sviluppano M. IgM pneumoniae-specifico combinato con la risposta immunitaria alterata associata all’infezione da HIV, i pazienti immunosoppressi con infezione da HIV non possono mai sviluppare una risposta anticorpale rilevabile del tutto, il che significa che questa tecnica non è affidabile per la diagnosi in questa popolazione . Infatti, Shankar et al. trovato che la cultura era più affidabile per la diagnosi di M. infezioni da pneumoniae in individui sieropositivi poiché è stato in grado di identificare le infezioni nel 31% (n = 31) della popolazione adulta di HIV, mentre il test immunoassorbente legato all’enzima IgM ha identificato solo il 21% (n = 21), evidenziando che affidarsi esclusivamente alla sierologia potrebbe portare a un falso negativo. Di conseguenza, più laboratori hanno sviluppato metodi NAAT (ad esempio il BioFire FilmArray NAAT, o PCR in tempo reale) per la rilevazione di M. pneumoniae, sebbene il Center for Disease Control and Prevention abbia indicato che pochi di questi metodi sviluppati sono effettivamente accettabili per la valutazione diagnostica . Tuttavia, queste tecniche di amplificazione hanno dimostrato sensibilità e specificità più elevate rispetto ad altre diagnostiche e sono emerse come il nuovo standard per la rilevazione della polmonite da M. pneumoniae nell’HIV .

Coxiella burnetii

Coxiella burnetii (febbre Q) è un batterio intracellulare obbligato in grado di causare malattie acute e croniche sia in individui immunocompromessi che immunocompetenti . Tuttavia, le segnalazioni di polmonite da febbre Q associata all’HIV sono attualmente limitate. Di quelli che sono stati segnalati, la maggior parte di loro sono dall’era pre-cART . Tuttavia, le informazioni dell’era pre-cART ci permettono di fare inferenze su come C. burnetii influenzerà i pazienti non trattati con infezione da HIV e quelli che sono stati precedentemente trattati con cART ma sono già progrediti verso l’AIDS.

Negli anni ‘ 90, i tassi di polmonite da febbre Q erano dello 0,3% nella popolazione generale e del 9,7% nella popolazione adulta sieropositiva non trattata. Durante questo periodo, gli individui con infezione da HIV sono stati segnalati per essere 13 volte più probabilità di contrarre la febbre Q rispetto agli individui sani .

Come le altre polmoniti atipiche, il decorso clinico di C. la polmonite di burnetii è simile in entrambi gli individui HIV-positivi e negativi . I sintomi possono durare fino a 10 giorni e sono spesso non specifici (ad esempio febbre, mal di testa, tosse non produttiva, mialgia); tuttavia, nel 90% dei casi di HIV, è stato dimostrato che si verificano noduli polmonari.

Diagnosticare la polmonite da febbre Q associata all’HIV può essere piuttosto difficile a causa delle molte forme cliniche della malattia (ad esempio infezione polmonare acuta o cronica) e della diminuzione dell’immunità associata all’HIV . La diagnosi si basa sulla sierologia e NAAT, tuttavia il potenziale di falsi negativi visto in sierologia aumenta con l’avanzamento della malattia da HIV . Inoltre, nelle aree endemiche della febbre Q, singoli campioni di siero possono causare falsi positivi, quindi potrebbero essere necessari campioni di siero convalescenti. NAAT e, più specificamente, PCR-un’alternativa più promettente con alta specificità-non sono ampiamente disponibili . A causa della mancanza di conoscenza su quando testare la polmonite da febbre Q associata all’HIV, la diagnostica di C. burnetii nei pazienti con infezione da HIV è raramente tentata e probabilmente è sottorappresentata .

Legionella pneumophila

Il patogeno intracellulare opportunistico Legionella pneumophila è un problema particolare nei pazienti immunosoppressi, e si stima che sia responsabile del 20% di tutte le polmoniti adulte associate all’HIV (rispetto al 15% della popolazione generale), anche se sorprendentemente sono stati riportati fino ad oggi pochissimi casi . Dei casi che sono stati registrati, molti hanno dimostrato che i pazienti con infezione da HIV (in particolare quelli con immunosoppressione avanzata) spesso presentano una presentazione clinica più grave rispetto agli individui normali .

In generale, i sintomi della polmonite da L. pneumophila sono aspecifici con tassi significativamente più elevati di tosse, dispnea, coinvolgimento polmonare bilaterale e iponatriemia nelle persone con HIV . Tuttavia, possono verificarsi anche manifestazioni atipiche che coinvolgono il tratto gastrointestinale o il sistema nervoso centrale, rendendo la diagnosi iniziale piuttosto impegnativa . È stato dimostrato che la cavitazione polmonare ricorrente si verifica quasi esclusivamente in pazienti immunosoppressi e spesso si verifica poco dopo l’inizio della terapia . Sono state osservate anche complicanze dovute a insufficienza respiratoria e tassi di mortalità più elevati .

L. le infezioni da pneumophila possono essere sottorappresentate nella popolazione HIV a causa del fatto che lo screening di routine per la Legionella di solito non viene eseguito e richiede una richiesta speciale da parte del medico . La diagnosi di polmonite da L. pneumophila associata all’HIV è tradizionalmente basata sulla coltura e sul test dell’antigene urinario; tuttavia, la coltura richiede mezzi specializzati, diversi giorni per la crescita e ha ancora solo circa la sensibilità 80%. Per la sierologia, a seconda della gravità dell’immunosoppressione del paziente, misurabile L. l’antigene pneumophila potrebbe non essere rilevabile inizialmente, risultando in un falso negativo per il test dell’antigene urinario . In un caso di Franzin et al. , un risultato negativo dell’antigene urinario ha posticipato la diagnosi di L. pneumophila in un maschio adulto cART-aderente, infetto da HIV fino a quando non sono state ottenute colture (diversi giorni dopo). Pertanto, la diagnosi definitiva della polmonite da L. pneumophila associata all’HIV è stata basata su due metodi, entrambi noti per avere le loro rispettive limitazioni . Di conseguenza, NAAT è diventato il nuovo standard nella diagnostica. I metodi di PCR in tempo reale, mirati al gene mip della Legionella, sono considerati più specifici, sensibili e rapidi rispetto alla diagnostica tradizionale (con una resa aumentata di circa il 15% rispetto alla coltura) e sono stati adattati per l’uso in più laboratori; tuttavia, nei paesi in via di sviluppo, queste tecniche automatizzate non sono facilmente disponibili . Infine, i pazienti HIV sono spesso co-infettati con più di un agente patogeno che potrebbe mascherare l’infezione da L. pneumophila. Di conseguenza, L. pneumophila può svolgere un ruolo molto più grande nella polmonite associata all’HIV di quanto attualmente previsto.

Legionelle non pneumofile

La polmonite da altre specie di legionella non pneumofila rappresenta il 10% di tutte le legionellosi nella popolazione generale (con Legionella micdadei e Legionella bozemanae che rappresentano il 90% di questi casi) con informazioni limitate su queste infezioni da HIV. Tuttavia, delle informazioni che sono state raccolte, sembra che gli individui con infezione da HIV aderenti al cART abbiano tassi più elevati di polmonite non pneumofila rispetto agli individui sani .

Nell’HIV sia trattato che non trattato, le infezioni da legionella non-pneumophila si manifestano comunemente come febbre, tosse, dispnea, diarrea, dolore toracico pleuritico ed effusione, con casi documentati di cavità polmonari, noduli e ascessi polmonari . Gli studi dell’era pre-cART indicano che tassi di mortalità più elevati sono associati all’infezione nell’HIV non trattato, sebbene ciò possa essere dovuto al fatto che queste infezioni sono state riportate solo in pazienti gravemente immunosoppressi e potrebbero non essere dovute alla virulenza dei microbi stessi .

La diagnosi di polmonite non-pneumophila Legionella associata all’HIV richiede un elevato sospetto clinico. Fino a quando non viene raggiunta una diagnosi definitiva, deve essere somministrata una terapia empirica aggressiva, specialmente nei pazienti immunodeficienti, al fine di garantire un esito più positivo. In effetti, l’interruzione della terapia empirica in un individuo adulto immunocompromesso con infezione da HIV nonostante un alto sospetto di infezione da legionella può portare a morte .

Attualmente, la cultura è la migliore per diagnosticare la polmonite non pneumofila nell’HIV; tuttavia, le sensibilità variano a seconda del laboratorio, con sensibilità più elevate che sono state registrate solo in laboratori con un particolare interesse per la legionellosi . L’antigene urinario, sebbene utile per il rilevamento del sierogruppo 1 di L. pneumophila, è meno sensibile per altri sierogruppi ed è praticamente inutile per le specie non pneumofile . I metodi NAAT, in particolare la PCR di campioni del tratto respiratorio inferiore, hanno dimostrato un’elevata sensibilità (fino al 100%) con le specie di Legionella e possono essere una possibile alternativa per rilevare la polmonite da legionella non pneumophila in pazienti con infezione da HIV. Tuttavia, sebbene i saggi PCR possano rilevare tutte le varie specie di legionella con elevata specificità, attualmente non sono prontamente disponibili per l’uso clinico .

Poco si sa circa la polmonite non-pneumophila e la sua prevalenza in HIV, che può semplicemente essere dovuto al fatto che L. pneumophila sierogruppo 1 è tipicamente l’unica specie di Legionella che è spesso considerato; il test antigene urinario obiettivi L. pneumophila sierogruppo 1 e così fare molti test sierologici . La distribuzione della Legionella varia globalmente, pertanto l’utilità del test dell’antigene urinario deve essere convalidata in ogni locale . Inoltre, la legionellosi associata all’HIV a causa di non-pneumophila è simile a L. pneumophila, che potrebbe prevenire la differenziazione tra queste infezioni. Per determinare meglio il ruolo di questi patogeni nell’infezione da HIV, sono necessari un ulteriore sviluppo di tecniche diagnostiche più appropriate e una maggiore consapevolezza clinica.

Tropheryma whipplei

Tropheryma whipplei, sebbene di solito non sia considerato uno dei batteri atipici, è stato trovato in campioni respiratori di individui trattati con infezione da HIV a tassi di prevalenza più elevati rispetto alla popolazione generale . Attualmente, non è chiaro se T. whipplei sia un patogeno che causa polmonite o semplicemente un organismo commensale, poiché è stato trovato sia in casi sintomatici che asintomatici . Anche se alcuni studi riportano T. whipplei come agente patogeno (e persino attribuire determinate manifestazioni cliniche a questo batterio), è necessaria cautela fino a quando non vengono acquisite ulteriori prove sul ruolo di questo microbo nella polmonite associata all’HIV.

Trattamento della polmonite batterica atipica nell’HIV

A differenza della tipica polmonite batterica, la polmonite batterica atipica non risponde ai beta-lattamici, agli aminoglicosidi e ai sulfamidici; therefore, a 7–10 day course of macrolides (clarithromycin, erythromycin, or azithromycin), doxycycline and/or fluoroquinolones (levofloxacin or moxifloxacin) are required to treat these infections in HIV patients .