Sanguinamento, failubre di organi, sanguinamento massivo e tipi di DIC non sintomatici.

Quando entrambi i vettori per l’ipercoagulazione e l’iperfibrinolisi sono notevoli e forti, si verifica un sanguinamento maggiore, seguito dalla morte, se non viene trasfusa una quantità sufficiente di sangue; questo tipo di DIC è chiamato sanguinamento massiccio o tipo di consumo di DIC. Questa forma di DIC è osservata in pazienti che presentano sanguinamento maggiore dopo un intervento chirurgico maggiore o in quelli con malattie ostetriche.

Quando entrambi i vettori sono deboli, non ci sono quasi sintomi clinici, sebbene si osservino anomalie nei test clinici di laboratorio; questo tipo di DIC è chiamato il tipo non sintomatico di DIC o pre-DIC . In uno studio retrospettivo, il trattamento della pre-DIC è risultato efficace. La diagnosi e il trattamento dei quattro tipi di DIC differiscono . Inoltre, la diagnosi e il trattamento della DIC sono complicati dal fatto che i tipi di DIC possono cambiare o cambiare. I pazienti con DIC causati da sepsi (tipo di insufficienza d’organo), malignità ematologica o ostetricia (tipo di sanguinamento) possono essere trattati con successo per DIC, mentre il DIC associato a tumori solidi potrebbe non rispondere ai trattamenti standard . Poiché il DIC associato a tumori solidi differisce dai suddetti quattro tipi di DIC, dovrebbe essere analizzato separatamente.

Diagnosi di DIC

Sistema di punteggio

Varie condizioni cliniche sottostanti possono avere un effetto sui parametri di laboratorio che di solito si ottengono per diagnosticare DIC, come i test globali di coagulazione, la conta piastrinica, il tempo di protrombina (PT) e il fibrinogeno, il fibrinogeno e i prodotti di degradazione della fibrina (FDPs). Al fine di facilitare il processo diagnostico per la rilevazione di DIC, l’uso di un sistema di punteggio è raccomandato da ciascuna delle quattro diverse linee guida . Tre diversi criteri diagnostici che incorporano test di coagulazione globali simili sono stati stabiliti dall’ISTH/SSC , dal Ministero giapponese della Salute, del Lavoro e del benessere (JMHLW) e dall’Associazione giapponese di medicina acuta (JAAM) . Il punteggio JMHLW è ben correlato con la gravità della DIC e può essere utilizzato per predire l’esito della malattia . Il punteggio ISTH overt DIC è utile e specifico per la diagnosi di DIC a causa di eziologie infettive e non infettive . Il punteggio JAAM è sensibile per rilevare DIC settico ed è correlato con i punteggi ISTH e JMHLW e l’esito della malattia . Uno studio prospettico in Giappone non ha riportato differenze significative nel rapporto di probabilità per la previsione dei risultati DIC tra questi tre criteri diagnostici, suggerendo che l’identificazione di marcatori emostatici molecolari e cambiamenti dei test di coagulazione globali è necessaria oltre all’applicazione di sistemi di punteggio. L’uso di una combinazione di test ripetuti nel tempo in pazienti con sospetta DIC può essere utilizzato per diagnosticare il disturbo con ragionevole certezza nella maggior parte dei casi . È stato proposto un modello per un sistema di punteggio non-overt-DIC, inclusi test di coagulazione globali, cambiamenti nei test di coagulazione globali e marcatori molecolari emostatici .

Il tipo di sanguinamento di DIC può essere facilmente diagnosticato utilizzando i criteri ISTH overt-DIC e JMHLW, mentre il tipo di insufficienza d’organo di DIC viene diagnosticato secondo i criteri diagnostici JAAM . Il tipo sanguinante massiccio (consumptive) di DIC può essere diagnosticato facendo uso di c’è ne dei tre criteri diagnostici ; tuttavia, è difficile da diagnosticare il tipo non sintomatico di DIC facendo uso di questi criteri. L’uso di marcatori molecolari emostatici è necessario per diagnosticare il tipo non sintomatico di DIC.

Test di laboratorio

I test globali di coagulazione forniscono importanti prove sul grado di attivazione e consumo del fattore di coagulazione. Sebbene il PT sia prolungato in circa il 50% dei pazienti con DIC ad un certo punto durante il loro decorso clinico , le anomalie sono spesso osservate in pazienti con malattia epatica o carenza di vitamina K. Una riduzione della conta piastrinica o una chiara tendenza al ribasso nelle misurazioni successive è un segno sensibile della DIC, sebbene questo schema sia osservato anche nei pazienti con disturbi del midollo osseo. Un livello ridotto di fibrinogeno è un indicatore prezioso per quanto riguarda una diagnosi di DIC a causa di leucemia o malattie ostetriche; tuttavia, non è osservato nella maggior parte dei pazienti DIC settici . I marcatori elevati correlati alla fibrina (FRMS), come FDP , D-dimero o fibrina solubile (SF), riflettono la formazione di fibrina. I saggi SF offrono vantaggi teorici nel rilevare DIC, riflettendo più da vicino gli effetti della trombina sul fibrinogeno, sebbene l’emivita sia breve. È importante considerare che molte condizioni, come traumi, interventi chirurgici recenti, sanguinamento o tromboembolismo venoso (TEV), sono associate a FRMs elevati. Riduzioni dei livelli di anticoagulanti naturali, come l’antitrombina (AT) e la proteina C, sono comuni nei pazienti con DIC. Sebbene misurare l’attività AT sia utile per raggiungere la piena efficacia dell’eparina , questo parametro non può essere misurato rapidamente e facilmente in tutti gli ospedali. Queste attività sono correlate alla funzionalità epatica e / o alla concentrazione di albumina. Una ridotta attività ADAMTS13 (una disintegrina-simile e metalloproteinasi con trombospondina di tipo 1 motivi 13) e livelli elevati di trombomodulina solubile (TM), PAI-I e fattore di von Willebrand propeptide sono spesso osservati in pazienti con DIC e hanno dimostrato di avere significato prognostico . La forma d’onda bifasica del tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ha dimostrato di essere associata alla DIC e sembra avere un valore predittivo positivo per la malattia . Sebbene siano stati riportati molti marcatori interessanti per DIC, nessun marcatore singolo può essere utilizzato per diagnosticare DIC da solo (Tabella 2). Pertanto, le quattro linee guida di cui sopra raccomandano che la DIC non possa essere diagnosticata in base al livello di un singolo marcatore, ma piuttosto in base alla combinazione di marcatori di laboratorio. Tra i quattro tipi di DIC, PT, fibrinogeno e piastrine sono parametri importanti per diagnosticare il tipo di sanguinamento massiccio di DIC, mentre il fibrinogeno, FDP e il complesso inibitore della plasmina-plasmina (PPIC) sono importanti per rilevare il tipo di sanguinamento di DIC. Nel frattempo, le piastrine, PT e AT sono importanti per diagnosticare il tipo di insufficienza d’organo di DICand i marcatori molecolari emostatici, come SF e il complesso trombina-AT, sono importanti per diagnosticare il tipo non sintomatico di DIC.

Trattamento di DIC

Trattamento della malattia di base

La pietra angolare della DIC trattamento è fornire il trattamento per la sottostante disturbi, come la somministrazione di antibiotici o di drenaggio chirurgico in pazienti con malattie infettive e farmaci antitumorali o intervento chirurgico in pazienti con malattie maligne. Tutte e quattro le linee guida concordano su questo punto, sebbene non vi siano prove di alta qualità per l’efficacia del trattamento del disturbo sottostante nei pazienti con DIC. La DIC si risolve spontaneamente in molti casi quando il disturbo sottostante viene gestito e migliorato correttamente. Tuttavia, alcuni casi richiedono un trattamento di supporto aggiuntivo specificamente mirato alle anomalie nel sistema di coagulazione. Uno studio randomizzato controllato (RCT) sull’uso di acido retinoico all-trans (ATRA) rispetto alla chemioterapia convenzionale in pazienti con APL ha mostrato che il tasso di mortalità era significativamente più basso nel gruppo ATRA . ATRA esercita effetti differenziali sulla progressione dell’APL, nonché effetti anticoagulanti e antifibrinolitici . Allo stesso modo, diversi RCT del trattamento della sepsi e della DIC hanno mostrato miglioramenti paralleli nel disturbo della coagulazione e nella DIC, sebbene i dati non siano sempre stati concordanti. Il trattamento del disturbo sottostante è necessario prima nei pazienti con sanguinamento, insufficienza d’organo e tipi di DIC non sintomatici, mentre le trasfusioni di sangue sono necessarie nei pazienti con il tipo di sanguinamento massiccio di DIC (Tabella 3).

trasfusione di Sangue

Notevolmente bassi livelli di piastrine e fattori della coagulazione, in particolare il fibrinogeno, può aumentare il rischio di sanguinamento. Le quattro linee guida di cui sopra raccomandavano la somministrazione di concentrato piastrinico (PC) e plasma fresco congelato (FFP) in pazienti DIC con sanguinamento attivo o ad alto rischio di sanguinamento che richiedevano procedure invasive, senza evidenza di alta qualità. La soglia per la trasfusione di piastrine dipende dallo stato clinico del paziente DIC. In generale, il PC viene somministrato in pazienti con DIC con sanguinamento attivo e una conta piastrinica di 5 50 × 109/l. Una soglia molto più bassa da 10 a 20 × 109/l viene adottata in pazienti non sanguinanti che sviluppano DIC dopo essere stati sottoposti a chemioterapia. La PC può essere somministrata a livelli più elevati in pazienti ritenuti ad alto rischio di sanguinamento in base ad altre caratteristiche cliniche o di laboratorio . La trasfusione di PC o FFP viene solitamente eseguita in pazienti con sanguinamento massiccio o tipi di sanguinamento di DIC. È necessario utilizzare grandi volumi di plasma per correggere i difetti della coagulazione associati a un APTT prolungato o PT (maggiore di 1,5 volte il valore normale) o diminuzione del livello di fibrinogeno (inferiore a 1,5 g/dl). Una dose iniziale di 15 ml/kg di FFP è clinicamente raccomandata e di solito somministrata. Poiché le conseguenze del sovraccarico di volume devono essere considerate in questo contesto, volumi più piccoli di concentrato del complesso di protrombina possono essere utili in questo contesto. Poiché specifiche carenze di fibrinogeno associate al tipo di sanguinamento massiccio di DIC possono essere corrette con la somministrazione di concentrati di fibrinogeno purificato o crioprecipitato, tre delle linee guida raccomandavano questi trattamenti (Tabella 3). La risposta alla terapia con i componenti del sangue deve essere monitorata sia clinicamente che con valutazioni ripetute della conta piastrinica e dei parametri della coagulazione dopo la somministrazione di questi componenti. L ‘efficacia e la sicurezza del fattore VIIA ricombinante nei pazienti con DIC con sanguinamento pericoloso per la vita non sono note e questo trattamento deve essere usato con cautela o nell’ ambito di uno studio clinico.

Eparina

Sebbene la somministrazione del trattamento anticoagulante sia un approccio razionale basato sulla nozione che la DIC è caratterizzata da un’ampia attivazione della coagulazione, ci sono diverse differenze nelle raccomandazioni per l’uso di eparina nei pazienti con DIC tra le quattro linee guida (Tabella 1) . Dosi terapeutiche di eparina devono essere prese in considerazione nei casi di DIC in cui predomina la trombosi. Un piccolo RCT ha mostrato che l’eparina a basso peso molecolare (LMWH) è superiore all’eparina non frazionata (UFH) per il trattamento del DIC , suggerendo che l’uso di LMWH è preferito a quello di UFH in questi casi. Il livello di inibizione raggiunto con LMWH è più alto per il fattore di coagulazione attivato Xa (Xa) che per la trombina. I pazienti con DIC sono ad alto rischio di eventi di TEV e la somministrazione di profilassi TEV utilizzando UFH, LMWH e/o metodi meccanici è diventata lo standard di cura nei pazienti con DIC . Sebbene studi sperimentali abbiano dimostrato che l’eparina può inibire almeno in parte l’attivazione della coagulazione nel contesto della DIC , non ci sono RCT che dimostrino che l’uso di eparina in pazienti con DIC porti a miglioramenti nei risultati clinicamente rilevanti. Un recente ampio studio su pazienti con sepsi grave ha mostrato un beneficio non significativo dell’eparina a basse dosi sulla mortalità a 28 giorni e ha sottolineato l’importanza di non interrompere il trattamento con eparina in pazienti con DIC e parametri di coagulazione anormali . Nel frattempo, la mortalità a 28 giorni è inferiore nei gruppi placebo trattati con eparina rispetto ai gruppi placebo senza eparina secondo le analisi della sottoclasse di RCT di sepsi grave . Sebbene non sia facile misurare rapidamente il livello AT in tutti gli ospedali per decidere se somministrare un trattamento urgente con eparina, misurare questo parametro è utile per ottenere la piena efficacia dell’eparina. La somministrazione di eparina non è raccomandata nei pazienti con sanguinamento o sanguinamento massivo di tipo DIC a causa dell’aumentato rischio di sanguinamento, sebbene sia raccomandata in quelli con il tipo non sintomatico di DIC al fine di prevenire l’insorgenza di trombosi venosa profonda (TVP) (Tabella 3).

Agenti anti-Xa

Sia Fondaparinux® che Danaparoid sodium® attivano AT specificamente per inibire Xa. Il trattamento con Fondaparinux® è raccomandato per la profilassi della TVP dopo chirurgia ortopedica; tuttavia, ci sono poche prove a sostegno del suo uso in pazienti critici e in quelli con altri tipi di DIC. Danaparoid sodium® è usato per trattare la DIC in Giappone, sebbene nessun RCT abbia mostrato alcuna riduzione della mortalità o del tasso di risoluzione della DIC. Esistono prove significative per l’uso di questi farmaci come profilassi per la TVP ; tuttavia, ci sono poche prove per l’uso di questi agenti in pazienti con DIC, e non sono raccomandati in quelli con il tipo di sanguinamento o sanguinamento massiccio di DIC (Tabella 3). Questi farmaci non sono raccomandati nei pazienti con insufficienza renale.

Inibitori della proteasi sintetica

Gli inibitori della proteasi sintetica, come Gabexate mesilato® e nafamostat®, presentano molteplici funzioni, inclusi effetti antagonistici sul sistema chinina / callicreina, fibrinolisi, sistema del complemento e sistema di coagulazione. Gabexate mesilato® e nafamostat® sono stati frequentemente utilizzati e valutati in Giappone; tuttavia, non ci sono RCT che mostrano alcuna riduzione della mortalità o miglioramenti nel tasso di risoluzione del DIC. Poiché questi farmaci hanno effetti anticoagulanti e antifibrinolitici lievi, sono spesso utilizzati in pazienti con sanguinamento, sanguinamento massiccio e tipi non sintomatici di DIC (Tabella 3).

Inibitore naturale della proteasi

L’uso di agenti in grado di ripristinare le vie anticoagulanti disfunzionali nei pazienti con DIC è stato ampiamente studiato. Sebbene ci siano molti RCT di pazienti clinicamente malati, quasi tutti i RCT sono stati effettuati in pazienti con sepsi, con pochi RCT di pazienti con DIC, suggerendo che BCSH e SISET hanno determinato le loro raccomandazioni per il trattamento DIC sulla base di studi sulla sepsi, non DIC.

AT e il complesso eparina/eparinoide inibiscono principalmente Xa e trombina, mentre il sistema APC / TM inibisce trombina, FVa e FVIIIa (Figura 2). Ciascuna delle quattro linee guida fornisce raccomandazioni diverse per quanto riguarda l’uso di concentrati di fattore anticoagulante (Tabella 1). Un RCT multicentrico su larga scala che valuta direttamente gli effetti del concentrato di AT sulla mortalità nei pazienti con sepsi grave non ha mostrato riduzioni significative nei pazienti trattati con concentrato di AT . È interessante notare che il sottogruppo di pazienti con DIC e che non hanno ricevuto eparina ha mostrato un notevole beneficio di sopravvivenza ; tuttavia, questa scoperta richiede una convalida prospettica. In un sondaggio multicentrico prospettico, l’efficacia di AT è stata maggiore nel gruppo trattato con 3.000 unità/giorno rispetto al gruppo trattato con 1.500 unità/giorno .

Regolazione del sistema di coagulazione.

L’efficacia clinica della proteina C attivata umana ricombinante (rhAPC) in pazienti con sepsi grave è stata dimostrata in un ampio RCT , sebbene uno studio prospettico su pazienti settici con gravità della malattia relativamente bassa non abbia mostrato alcun beneficio della terapia con rhAPC . Il ritiro di rhAPC dai regimi di trattamento della sepsi è stato proposto dopo che un RCT di shock settico non ha mostrato alcun beneficio . Nel frattempo, il trattamento con APC derivato dal plasma ha migliorato i risultati in un piccolo RCT in Giappone; tuttavia, il farmaco non è approvato per il trattamento di DIC. Non ci sono RCT utili della somministrazione di concentrato di proteina C per trattare la sepsi o DIC.

Un RCT che ha confrontato il trattamento con rhTM con quello di UFH ha mostrato che la terapia rhTM ha aumentato significativamente il tasso di risoluzione del DIC, sebbene la mortalità non fosse significativamente diminuita. In un altro studio di DIC, il trattamento con rhTM ha ridotto relativamente la mortalità e ha ridotto significativamente la gravità dell’insufficienza d’organo rispetto a un placebo . Un altro RCT di sepsi grave ha mostrato che la somministrazione di rhTM tendeva a migliorare la mortalità .

Nei pazienti con DIC può essere presa in considerazione la somministrazione di AT, rhTM o APC. Sono necessarie ulteriori prove prospettiche da RCT che confermino un beneficio . Il trattamento con AT e rhTM è raccomandato nei pazienti con insufficienza d’organo di tipo DIC (Tabella 3).

Trattamento antifibrinolitico

Gli agenti antifibrinolitici sono efficaci nel trattamento del sanguinamento, sebbene l’uso di questi farmaci in pazienti con insufficienza d’organo o tipo non sintomatico di DIC non sia generalmente raccomandato . Un’eccezione può essere fatta in quelli con il tipo di sanguinamento o sanguinamento maggiore di DIC. Le quattro linee guida presentano alcune differenze in queste raccomandazioni (Tabella 1). Uno studio di APL ha dimostrato un effetto benefico degli agenti antifibrinolitici in questa situazione ; tuttavia, sono stati documentati casi complicati da trombosi grave a causa dell’uso combinato di ATRA e acido tranexamico . Un recente RCT ha dimostrato che il trattamento con acido tranexamico riduce significativamente la mortalità dei pazienti con trauma. La somministrazione di agenti antifibrinolitici in questi casi deve avvenire nel primo periodo di gestione prima che i livelli di PAI-1 e altri antifibrinolitici endogeni diventino elevati.