A dicembre 2019, un gruppo di casi gravi di polmonite di causa sconosciuta è stato segnalato a Wuhan, nella provincia di Hubei, in Cina. Il cluster iniziale era epidemiologicamente collegato a un mercato all’ingrosso di pesce a Wuhan, anche se molti dei 41 casi iniziali sono stati successivamente segnalati per non avere alcuna esposizione nota al mercato (1). Un nuovo ceppo di coronavirus appartenente alla stessa famiglia di virus che causano la sindrome respiratoria acuta grave (SARS) e la sindrome respiratoria del Medio Oriente (MERS), così come i 4 coronavirus umani associati al comune raffreddore, è stato successivamente isolato da campioni del tratto respiratorio inferiore di 4 casi su 7 gennaio 2020 (2). L’infezione da virus, sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2), può essere asintomatica o può causare una malattia sintomatica da lieve a grave (malattia da coronavirus 2019) (3). Il 30 gennaio 2020, l’Organizzazione Mondiale della Sanità ha dichiarato che l’epidemia di SARS-CoV-2 costituiva un’emergenza sanitaria pubblica di interesse internazionale e oltre 80 000 casi confermati erano stati segnalati in tutto il mondo a partire dal 28 febbraio 2020 (4, 5). Il 31 gennaio 2020, i Centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie hanno annunciato che tutti i cittadini di ritorno dalla provincia di Hubei, in Cina, sarebbero stati soggetti a quarantena obbligatoria per un massimo di 14 giorni (6).

La nostra attuale comprensione del periodo di incubazione per COVID-19 è limitata. Un’analisi iniziale basata su 88 casi confermati nelle province cinesi al di fuori di Wuhan, utilizzando i dati sui viaggi noti da e per Wuhan per stimare l’intervallo di esposizione, ha indicato un periodo di incubazione medio di 6,4 giorni (IC al 95%, da 5,6 a 7,7 giorni), con un intervallo da 2,1 a 11,1 giorni (7). Un’altra analisi basata su 158 casi confermati al di fuori di Wuhan ha stimato un periodo di incubazione mediano di 5,0 giorni (CI, da 4,4 a 5,6 giorni), con un intervallo da 2 a 14 giorni (8). Queste stime sono generalmente coerenti con le stime di 10 casi confermati in Cina (periodo di incubazione medio, 5.2 giorni ) e da rapporti clinici di un gruppo familiare di COVID-19 in cui l’insorgenza dei sintomi si è verificata da 3 a 6 giorni dopo l’esposizione presunta a Wuhan (1). Queste stime del periodo di incubazione di SARS-CoV-2 sono anche in linea con quelle di altri coronavirus umani noti, tra cui SARS (media, 5 giorni; intervallo, da 2 a 14 giorni ), MERS (media, da 5 a 7 giorni; intervallo, da 2 a 14 giorni) e coronavirus umano non SARS (media, 3 giorni; intervallo, da 2 a 5 giorni ).

Il periodo di incubazione può informare diverse importanti attività di salute pubblica per le malattie infettive, tra cui il monitoraggio attivo, la sorveglianza, il controllo e la modellazione. Il monitoraggio attivo richiede alle persone potenzialmente esposte di contattare le autorità sanitarie locali per segnalare il loro stato di salute ogni giorno. Comprendere la durata del monitoraggio attivo necessario per limitare il rischio di infezioni mancanti da SARS-CoV-2 è necessario affinché i dipartimenti sanitari utilizzino efficacemente risorse limitate. In questo articolo, forniamo stime del periodo di incubazione di COVID-19 e il numero di infezioni sintomatiche perse in diversi scenari di monitoraggio attivo.

Metodi

Raccolta dati

Abbiamo cercato notizie e rapporti sulla salute pubblica di casi confermati di COVID-19 in aree senza trasmissione comunitaria nota, incluse province, regioni e paesi al di fuori dell’Hubei. Abbiamo cercato rapporti sia in inglese che in cinese e abbiamo estratto i dati necessari per stimare il periodo di incubazione della COVID-19. Due autori hanno esaminato in modo indipendente il testo completo di ciascun caso. Le discrepanze sono state risolte dalla discussione e dal consenso.

Per ogni caso, abbiamo registrato il tempo di possibile esposizione a SARS-CoV-2, qualsiasi insorgenza di sintomi, insorgenza di febbre e rilevamento di casi. L’ora esatta degli eventi è stata utilizzata quando possibile; in caso contrario, abbiamo definito limiti superiori e inferiori conservativi per l’intervallo possibile di ciascun evento. Per la maggior parte dei casi, l’intervallo di possibile esposizione a SARS-CoV-2 è stato definito come il tempo tra il primo arrivo possibile e l’ultima partenza possibile da Wuhan. Per i casi senza storia di viaggio a Wuhan ma con presunta esposizione a una persona infettiva, l’intervallo di possibile esposizione a SARS-CoV-2 è stato definito come l’intervallo massimo possibile di esposizione alla persona infettiva, incluso il tempo prima che la persona infettiva fosse sintomatica. Abbiamo permesso la possibilità di un’esposizione continua all’interno di cluster noti (ad esempio, famiglie che viaggiano insieme) quando l’ordine di trasmissione non era chiaro. Abbiamo ipotizzato che l’esposizione precedesse sempre l’insorgenza dei sintomi. Se non siamo stati in grado di determinare l’ultimo tempo di esposizione dal rapporto di caso disponibile, abbiamo definito il limite superiore dell’intervallo di esposizione come l’ultimo tempo possibile di insorgenza dei sintomi. Quando non è stato possibile determinare il primo tempo possibile di esposizione, lo abbiamo definito come 1 dicembre 2019, la data di insorgenza dei sintomi nel primo caso noto (1); abbiamo eseguito un’analisi di sensibilità per la selezione di questo limite inferiore universale. Quando non è stato possibile determinare il primo momento possibile di insorgenza dei sintomi, abbiamo ipotizzato che fosse il primo momento di possibile esposizione. Quando non è stato possibile determinare l’ultimo momento di possibile insorgenza dei sintomi, abbiamo ipotizzato che fosse l’ultimo momento di possibile rilevamento del caso. Sono stati raccolti anche dati su età, sesso, paese di residenza e possibile via di esposizione.

Analisi statistica

I casi sono stati inclusi nell’analisi se avessimo informazioni sull’intervallo di esposizione a SARS-CoV-2 e sull’insorgenza dei sintomi. Abbiamo stimato il tempo di incubazione utilizzando un modello di tempo di guasto accelerato parametrico precedentemente descritto (13). Per la nostra analisi primaria, abbiamo ipotizzato che il tempo di incubazione segue una distribuzione log-normale, come visto in altre infezioni virali respiratorie acute (12). Adattiamo il modello a tutte le osservazioni, così come ai soli casi in cui il paziente aveva la febbre e solo quelli rilevati all’interno o all’esterno della Cina continentale nelle analisi dei sottoinsiemi. Infine, adattiamo anche altre 3 distribuzioni del periodo di incubazione comunemente utilizzate (gamma, Weibull ed Erlang). Abbiamo stimato il tempo di incubazione mediano e quantili importanti (2.5 th, 25th, 75th e 97.5 th percentili) insieme ai loro CIS bootstrap per ogni modello.

Utilizzando queste stime del periodo di incubazione, abbiamo quantificato il numero previsto di casi sintomatici non rilevati in un programma di monitoraggio attivo, adattando un metodo dettagliato da Reich e colleghi (14). Abbiamo tenuto conto della durata variabile del programma di monitoraggio attivo (da 1 a 28 giorni) e del rischio individuale di infezione sintomatica (basso rischio: 1 su 10 000 possibilità di infezione; rischio medio: 1 su 1000 possibilità; alto rischio: 1 su 100 possibilità; infetto: 1 su 1 possibilità). Per ogni set di stime di parametri bootstrap dal modello log-normal, abbiamo calcolato la probabilità di un’infezione sintomatica che si sviluppa dopo un programma di monitoraggio attivo di una data lunghezza per un dato livello di rischio. Questo modello presuppone conservativamente che le persone siano esposte a SARS-CoV-2 immediatamente prima del programma di monitoraggio attivo e presuppone una perfetta accertamento di casi sintomatici che si sviluppano sotto monitoraggio attivo. Riportiamo la media e il 99 ° percentile del numero atteso di casi sintomatici non rilevati per ogni scenario di monitoraggio attivo.

Tutte le stime sono basate su persone che hanno sviluppato sintomi e questo lavoro non fa inferenze sull’infezione asintomatica con SARS-CoV-2. Le analisi sono state condotte utilizzando i pacchetti coarseDataTools e activemonitr nel linguaggio di programmazione statistico R, versione 3.6.2 (R Foundation for Statistical Computing). Tutti i codici e i dati sono disponibili all’indirizzo https://github.com/HopkinsIDD/ncov_incubation(rilasciare al momento dell’invio all’indirizzo https://zenodo.org/record/3692048) (15).

Ruolo della Fonte di Finanziamento

I risultati e le conclusioni di questo manoscritto sono quelle degli autori e non rappresentano necessariamente il punto di vista dei Centri STATUNITENSI per il Controllo delle Malattie e la Prevenzione, l’Istituto Nazionale di Allergie e Malattie Infettive, Istituto Nazionale di General Medical Sciences, e la Fondazione Alexander von Humboldt. I finanziatori non avevano alcun ruolo nella progettazione dello studio, nella raccolta e nell’analisi dei dati, nella preparazione del manoscritto o nella decisione di presentare il manoscritto per la pubblicazione.

Risultati

Abbiamo raccolto dati da 181 casi con infezione confermata da SARS-CoV-2 rilevati al di fuori della provincia di Hubei prima del 24 febbraio 2020 (Tabella 1). Di questi, 69 (38%) erano donne, 108 erano maschi (60%) e 4 (2%) erano di sesso sconosciuto. L’età media era di 44,5 anni (intervallo interquartile, da 34,0 a 55,5 anni). I casi sono stati raccolti da 24 paesi e regioni al di fuori della Cina continentale (n = 108) e 25 province all’interno della Cina continentale (n = 73). La maggior parte dei casi (n = 161) ha avuto una storia recente nota di viaggio o residenza a Wuhan; altri avevano prove di contatto con viaggiatori provenienti da Hubei o persone con infezione nota. Tra coloro che hanno sviluppato sintomi nella comunità, il tempo mediano dall’insorgenza dei sintomi all’ospedalizzazione è stato di 1,2 giorni (intervallo da 0,2 a 29,9 giorni) (Figura 1).

Tabella 1. Caratteristiche dei Pazienti Con Confermato COVID-19 Inclusi in Questa Analisi (n = 181)*

Adattando il modello log-normal a tutti i casi, abbiamo stimato che il periodo di incubazione mediano di COVID-19 sia di 5,1 giorni (CI, da 4,5 a 5,8 giorni) (Figura 2). Abbiamo stimato che meno di 2.il 5% delle persone infette mostrerà sintomi entro 2,2 giorni (CI, da 1,8 a 2,9 giorni) dall’esposizione e l’insorgenza dei sintomi si verificherà entro 11,5 giorni (CI, da 8,2 a 15,6 giorni) per il 97,5% delle persone infette. La stima del parametro di dispersione era 1,52 (CI, da 1,32 a 1,72) e il periodo di incubazione medio stimato era di 5,5 giorni.

Per controllare eventuali pregiudizi da sintomi di tosse o mal di gola, che potrebbero essere stati causati da altri patogeni più comuni, abbiamo eseguito la stessa analisi sul sottoinsieme di casi con tempo noto di insorgenza della febbre (n = 99), utilizzando il tempo dall’esposizione all’insorgenza della febbre come tempo di incubazione. Abbiamo stimato che il periodo mediano di incubazione per l’insorgenza della febbre è di 5,7 giorni (CI, da 4,9 a 6,8 giorni), con il 2,5% delle persone che hanno febbre entro 2,6 giorni (CI, da 2,1 a 3,7 giorni) e il 97,5% che ha febbre entro 12,5 giorni (CI, da 8,2 a 17,7 giorni) dall’esposizione.

Poiché le ipotesi sul verificarsi della trasmissione locale e quindi il periodo di possibile esposizione potrebbero essere meno fermi all’interno della Cina continentale, abbiamo anche analizzato solo i casi rilevati al di fuori della Cina continentale (n = 108). Il periodo di incubazione mediano per questi casi è stato di 5,5 giorni (IC, da 4,4 a 7,0 giorni), con un intervallo del 95% che va da 2,1 (IC, da 1,5 a 3,2) a 14,7 (IC, da 7,4 a 22,6) giorni. In alternativa, le persone che hanno lasciato la Cina continentale possono rappresentare un sottoinsieme di persone con periodi di incubazione più lunghi, persone che sono state in grado di viaggiare a livello internazionale prima dell’insorgenza dei sintomi all’interno della Cina o persone che potrebbero aver scelto di ritardare la segnalazione dei sintomi fino a quando non hanno lasciato la Cina. Sulla base dei casi rilevati all’interno della Cina continentale (n = 73), il periodo di incubazione mediano è di 4,8 giorni (CI, da 4,2 a 5,6 giorni), con un intervallo del 95% da 2,5 (CI, da 1,9 a 3,5) a 9,2 (CI, da 6,4 a 12,5) giorni. I risultati completi di queste analisi di sensibilità sono riportati nella tabella 1 dell’appendice.

Appendice Tabella 1. Percentili del periodo di incubazione di SARS-CoV-2 da analisi di sensibilità selezionate*

Adattiamo altre parametrizzazioni comunemente usate del periodo di incubazione (distribuzioni gamma, Weibull ed Erlang). Le stime del periodo di incubazione per queste parametrizzazioni alternative erano simili a quelle del modello log-normal (Tabella appendice 2).

Appendice Tabella 2. Le Stime dei parametri per le Varie Distribuzioni Parametriche del Periodo di Incubazione di SARS-CoV-2 Utilizzando 181 Casi Confermati*

Dato che queste stime del periodo di incubazione, abbiamo previsto il numero di infezioni sintomatiche ci si aspetterebbe di perdere nel corso di un attivo programma di monitoraggio. Abbiamo classificato le persone ad alto rischio se hanno una probabilità di 1 su 100 di sviluppare un’infezione sintomatica dopo l’esposizione. Per un programma di monitoraggio attivo della durata di 7 giorni, il numero atteso di infezioni sintomatiche perse per ogni 10 000 persone ad alto rischio monitorate è 21,2 (99 ° percentile, 36,5) (Tabella 2 e Figura 3). Dopo 14 giorni, è altamente improbabile che ulteriori infezioni sintomatiche non vengano rilevate tra le persone ad alto rischio (in media, 1,0 infezioni non rilevate ogni 10 000 persone ). Tuttavia, rimane una sostanziale incertezza nella classificazione delle persone come a “alto”, “medio” o “basso” rischio di essere sintomatici, e questo metodo non considera il ruolo dell’infezione asintomatica. Abbiamo creato un’applicazione per stimare la percentuale di casi di COVID-19 mancati in qualsiasi periodo di monitoraggio attivo fino a 100 giorni e vari livelli di rischio della popolazione (16).

Tabella 2. Numero previsto Sintomatico di SARS-CoV-2 Infezioni Che potrebbero Essere Rilevati Durante il Monitoraggio Attivo, Dato che Variano di Monitoraggio Durate e i Rischi di Infezione Sintomatica Dopo l’Esposizione*

Discussione

Presentiamo le stime del periodo di incubazione per la nuova malattia da coronavirus (COVID-19) emersa a Wuhan, nella provincia di Hubei, in Cina, nel 2019. Abbiamo stimato che il periodo di incubazione mediano di COVID-19 è di 5,1 giorni e ci aspettiamo che quasi tutte le persone infette che presentano sintomi lo facciano entro 12 giorni dall’infezione. Abbiamo scoperto che l’attuale periodo di monitoraggio attivo raccomandato dai Centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie (14 giorni) è ben supportato dalle prove (6). La malattia sintomatica è spesso associata alla trasmissibilità di un agente patogeno. Tuttavia, data la recente evidenza di trasmissione della SARS-CoV-2 da parte di persone lievemente sintomatiche e asintomatiche (17, 18), notiamo che il tempo dall’esposizione all’insorgenza dell’infettività (periodo di latenza) può essere più breve del periodo di incubazione stimato qui, con importanti implicazioni per la dinamica della trasmissione.

I nostri risultati sono sostanzialmente coerenti con altre stime del periodo di incubazione (1, 7-9). La nostra analisi, basata su 181 casi confermati di COVID-19, ha fatto ipotesi più conservative sulla possibile finestra di insorgenza dei sintomi e sul potenziale di continua esposizione attraverso cluster di trasmissione al di fuori di Wuhan. Da notare che l’uso di tempi fissi di insorgenza dei sintomi, come utilizzato in 3 delle 4 analisi precedenti, troncerà la distribuzione del periodo di incubazione diminuendo il periodo di incubazione massimo possibile (se viene utilizzato il primo tempo possibile di insorgenza dei sintomi) o aumentando il periodo di incubazione minimo possibile (se viene utilizzato il punto medio o l’ultimo tempo possibile di insorgenza dei sintomi). Pertanto, l’utilizzo di una finestra di insorgenza dei sintomi rappresenta in modo più accurato la distribuzione completa dei possibili periodi di incubazione.

Sebbene i nostri risultati sostengano le attuali proposte per la durata della quarantena o il monitoraggio attivo delle persone potenzialmente esposte alla SARS-CoV-2, periodi di monitoraggio più lunghi potrebbero essere giustificati in casi estremi. Tra coloro che sono infetti e svilupperanno sintomi, ci aspettiamo che 101 su 10 000 (99 ° percentile, 482) lo facciano dopo la fine di un periodo di monitoraggio di 14 giorni (Tabella 2 e Figura 3), e le nostre analisi non escludono che questa stima sia più alta. Sebbene sia essenziale soppesare i costi di estensione del monitoraggio attivo o della quarantena rispetto ai costi potenziali o percepiti per la mancata identificazione di un caso sintomatico, potrebbero esserci scenari ad alto rischio (ad esempio, un operatore sanitario che ha curato un paziente COVID-19 senza indossare dispositivi di protezione individuale) in cui potrebbe essere prudente prolungare il periodo di monitoraggio attivo.

Questa analisi presenta alcune importanti limitazioni. I nostri dati includono report di casi precoci, con associata incertezza negli intervalli di esposizione e insorgenza dei sintomi. Abbiamo usato limiti conservativi di possibile esposizione e insorgenza dei sintomi in cui i tempi esatti non erano noti, ma potrebbe esserci un’ulteriore inesattezza in questi dati che non abbiamo considerato. Abbiamo considerato esclusivamente i casi segnalati e confermati di COVID-19, che possono sovrarappresentare le persone ricoverate in ospedale e altre con sintomi gravi, anche se notiamo che la percentuale di casi lievi rilevati è aumentata man mano che i sistemi di sorveglianza e monitoraggio sono stati rafforzati. Il periodo di incubazione per questi casi gravi può differire da quello delle infezioni meno gravi o subcliniche e non è tipicamente una misura applicabile per quelli con infezioni asintomatiche.

Il nostro modello assume un rischio costante di infezione da SARS-CoV-2 a Wuhan dal 1 ° dicembre 2019 al 30 gennaio 2020, in base alla data di insorgenza dei sintomi del primo caso noto e all’ultima esposizione possibile nota a Wuhan nel nostro set di dati. Questa è una semplificazione del rischio di infezione, dato che l’epidemia si è spostata da un probabile focolaio di origine comune associato a un mercato del pesce alla trasmissione da uomo a uomo. Inoltre, l’analisi filogenetica dei genomi 38 SARS-CoV-2 suggerisce che il virus potrebbe essere circolato prima di dicembre 2019 (19). Per testare la sensibilità delle nostre stime a tale ipotesi, abbiamo eseguito un’analisi in cui i casi con limiti inferiori sconosciuti sull’esposizione sono stati impostati su 1 December 2018, un anno prima rispetto alla nostra analisi primaria. La modifica di questa ipotesi ha avuto scarso effetto sulle stime della mediana (0,2 giorni in più rispetto alla stima complessiva) e del 97,5 ° quantile (0,1 giorni in più) del periodo di incubazione. In insiemi di dati come il nostro, dove abbiamo osservazioni adeguate con periodi di incubazione minimi e massimi possibili ben definiti per molti casi, l’estensione del limite inferiore universale ha poca influenza sulle stime complessive.

Questo lavoro fornisce ulteriori prove per un periodo di incubazione mediano per COVID-19 di circa 5 giorni, simile alla SARS. Supponendo che l’infezione si verifichi all’inizio del monitoraggio, le nostre stime suggeriscono che 101 casi su 10 000 svilupperanno sintomi dopo 14 giorni di monitoraggio attivo o quarantena. Se questo tasso è accettabile dipende dal rischio atteso di infezione nella popolazione monitorata e considerato giudizio sul costo dei casi mancanti (14). La combinazione di questi giudizi con le stime presentate qui può aiutare i funzionari della sanità pubblica a impostare politiche di controllo COVID-19 razionali e basate sull’evidenza.

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