Abstract

Il carcinoma a cellule di Merkel (MCC) è un tumore neuroendocrino cutaneo raro e aggressivo con un alto rischio di recidiva e metastasi. MCC è generalmente associato con l’età avanzata, pelle chiara, esposizione al sole, immunosoppressione, e nella maggior parte dei casi, il poliomavirus delle cellule di Merkel. Le neoplasie neuroendocrine sono associate a una varietà di sindromi neurologiche paraneoplastiche (PNS), caratterizzate come risposte autoimmuni all’espressione associata alla malignità degli antigeni neurali. La nostra revisione della letteratura sottolinea precedenti casi di PNS associati a MCC con canali del calcio voltaggio-dipendenti (VGCC) e autoanticorpi anti-Hu (o ANNA-1). Presentiamo il caso di un maschio di 59 anni con carcinoma a cellule di Merkel metastatico regionale complicato dalla manifestazione paraneoplastica dell’encefalite del recettore anti-N-metil-D-aspartato (NMDAR). Il suo MCC sottocutaneo primario del collo inferiore e le metastasi sono state inizialmente trattate con un intervento chirurgico. Ulteriori metastasi linfonodali ricorrenti sono state trattate con successo con radioterapia modulata in intensità definitiva. Il suo SNP è migliorato con la terapia con rituximab. Sebbene raro, questo caso evidenzia che nel contesto di convulsioni e sintomi psichiatrici importanti che accompagnano una diagnosi MCC, la valutazione per l’encefalite paraneoplastica autoimmune è giustificata. La consapevolezza e il rilevamento di PNS preesistenti sono cruciali nell’era degli inibitori del checkpoint immunitario (immune) per MCC avanzato, dove il trattamento con IC ha il potenziale per esacerbare PNS autoimmuni preesistenti e portare a eventi avversi neurologici peggiorati o addirittura letali (nirAEs).

1. Introduzione

Le sindromi neurologiche paraneoplastiche (PNS) sono un gruppo eterogeneo di disturbi immuno-mediati associati ad autoanticorpi neurali diretti contro antigeni espressi sia dal tumore che dal sistema nervoso. Queste sindromi possono interessare qualsiasi parte del sistema nervoso e sono eccezionalmente rare , con una maggiore incidenza nel cancro polmonare a piccole cellule e nei tumori ginecologici .

L’encefalite del recettore anti-N-metil-D-aspartato (NMDAR) è un PNS recentemente descritto. Quando associato al cancro, l’encefalite NMDAR colpisce prevalentemente le giovani donne con teratomi ovarici . La produzione di autoanticorpi contro il NMDAR porta all’internalizzazione dei recettori e alla profonda disregolazione della neurotrasmissione, con manifestazioni neuropsichiatriche prominenti. L’insorgenza può iniziare con un prodromo virale, seguito da un ampio spettro di caratteristiche cliniche tra cui convulsioni, perdita di memoria, psicosi, afasia e allucinazioni . Con rara incidenza, nei casi riportati, l’encefalite anti-NMDAR è stata descritta in associazione a neoplasie neuroendocrine differenziate dell’utero, del pancreas e del fegato, nonché a carcinomi polmonari a piccole cellule, tipicamente in individui più anziani (Tabella 1).

Riportiamo il caso di un maschio di 59 anni che ha sviluppato l’encefalite anti-NMDAR come manifestazione paraneoplastica del carcinoma a cellule di Merkel (MCC). Questo tumore neuroendocrino cutaneo raro e aggressivo ha un alto rischio di recidiva e metastasi, che si verificano spesso entro i primi due anni dopo la diagnosi iniziale . Il suo MCC metastatico regionale era il poliomavirus delle cellule di Merkel (MCPyV) positivo. Ha subito un’escissione locale chirurgica con dissezione linfonodale del collo ed è stato trattato con successo con radiazioni modulate a intensità definitiva. La sua encefalite anti-NMDAR ha mostrato un lento ma costante miglioramento dopo il trattamento con rituximab. In questo rapporto, evidenziamo le potenziali complicanze associate alla valutazione e alla gestione di MCC quando viene avviato il trattamento per l’encefalite anti-NMDAR, poiché l’interpretazione dei titoli sierici anticorpali oncoproteici MCPyV contemporanei può essere influenzata. Inoltre, l’identificazione tempestiva di una PNS autoimmune sottostante è fondamentale quando si considerano gli inibitori del checkpoint immunitario (immune) per il trattamento di MCC avanzato. Il trattamento e lo stretto monitoraggio della PNS, inclusa l’encefalite anti-NMDAR, prima della terapia con IC possono ridurre la possibilità di eventi avversi neurologici immuno-correlati peggiorati o addirittura letali .

2. Case Report

Un uomo di 59 anni con una storia di disturbo da stress post-traumatico e depressione si è presentato per la valutazione di una massa palpabile sull’aspetto posteriore sinistro del collo che è cresciuta nel corso di pochi mesi. Una tomografia computerizzata (CT) del collo con contrasto omnipaco ha dimostrato una massa arrotondata iperdensa che corrispondeva all’anomalia palpabile del collo del paziente nel tessuto sottocutaneo, posteriore al muscolo trapezio. Diversi linfonodi nel triangolo posteriore anteriore al muscolo trapezio di dimensioni fino a 1,5 cm di diametro sono stati apprezzati anche nelle scansioni TC (Figura 1).

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Figura 1

(a, veduta assiale) la TC con contrasto dimostrato un hyperdense arrotondato massa nel tessuto sottocutaneo del lato sinistro del collo, posteriore al muscolo trapezio, corrispondente al paziente palpabile primaria di massa (freccia rossa). (b, vista coronale) Diversi linfonodi (freccia rossa) nel triangolo posteriore anteriore al muscolo trapezio di dimensioni fino a 1,5 cm di diametro sono stati dimostrati alla scansione TC.

È stata eseguita una biopsia di aspirazione con ago sottile (FNA) e un carcinoma scarsamente differenziato con caratteristiche neuroendocrine è stato identificato sulla citologia. Una risonanza magnetica del cervello era insignificante e una PET-CT ha rivelato che il nodulo nel grasso sottocutaneo del collo posteriore sinistro era FDG-avid. Il muscolo trapezio sinistro aveva sei noduli FDG avid nell’aspetto posteriore del lato sinistro del collo. Il paziente è stato portato in sala operatoria una settimana dopo per un’ampia escissione locale e una dissezione completa del linfonodo posteriore del collo di livello 5. Il profilo immunoistochimico della massa primaria del collo sinistro ha dimostrato caratteristiche coerenti con MCC. Il tessuto è risultato positivo per sinaptofisina, cromogranina e citocheratina 20 in una distribuzione puntiforme perinucleare (Figura 2) così come CAM5.2 e p16. Le cellule erano negative per cheratina 7, p40, TTF-1, PAX 8 e calcitonina. La dissezione del collo sinistro di livello superiore ha dimostrato 3 dei linfonodi 8 positivi per MCC metastatico e la dissezione del collo sinistro inferiore ha dimostrato MCC metastatico a 6 dei linfonodi 36. Non è stata rilevata alcuna estensione extranodale. Un test sierologico del pannello cellulare anti-Merkel di base (AMERK, University of Washington Medical Center) è risultato positivo per gli anticorpi oncoproteici MCPyV a 7440 unità di titolo standard (STU). Il tumore primario era ≤2 cm di diametro, e ha presentato clinicamente e radiologicamente rilevato metastasi linfonodali regionali e quindi è stato patologicamente messo in scena come stadio IIIB (T1pN1b) secondo AJCC 8a edizione.

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Figure 2

(a) Magnification 400x, hematoxylin and eosin stain of the left neck; Merkel cell carcinoma primary tumor demonstrates numerous mitoses and neuroendocrine nuclei. (b) Ingrandimento 200x, MCC collo sinistro primaria evidenziando invasione linfovascolare. (c) Ingrandimento 400x, immunoistochimica dimostra perinucleare dot-like immunotaining positivo per citocheratina 20. (d) Ingrandimento 40x, MCC tumore primario del collo sinistro nel tessuto sottocutaneo.

In seguito alla sua escissione e dissezione linfonodale, è stata raccomandata e pianificata la radioterapia adiuvante per gestire il suo MCC. Tuttavia, prima dell’inizio della sua radiazione adiuvante, il paziente si è presentato al pronto soccorso (ED) di un ospedale esterno a causa di attività convulsiva, con due convulsioni assistite nell’ED. Era afebrile con l’assenza di sintomi infettivi e mostrava afasia espressiva, discinesie, stato mentale alterato e allucinazioni uditive. Levetiracetam (750 mg) è stato inizialmente somministrato due volte al giorno, e dopo la dimissione, ha avuto un altro attacco tonico-clonico generalizzato nella sala d’attesa con un morso della lingua sul lato destro e incontinenza delle feci. È tornato alla DE e gli è stato somministrato 1 g di levetiracetam. La sua afasia e disturbi della memoria continuato, ed è stato iniziato su empiric acyclovir per herpes simplex virus (HSV) copertura encefalite, ma la terapia è stata interrotta a causa di lesioni renali acute. Una TAC alla testa e una risonanza magnetica cerebrale erano insignificanti. Una puntura lombare ha mostrato una chimica normale, e i suoi pannelli di meningoencefalite del CSF erano negativi per qualsiasi processo infettivo. Continuò ad essere agitato e confuso, con un miglioramento minimo della sua afasia. Una risonanza magnetica cerebrale ripetuta era insignificante per le anomalie. Il pannello di encefalopatia autoimmune CSF del paziente è risultato positivo per gli anticorpi GLUN1 del recettore NMDA (titolo 1 : 80) e negativo per altri anticorpi neurali. I suoi sintomi sono stati attribuiti all’encefalite NMDAR, probabilmente una sindrome paraneoplastica autoimmune dovuta al suo MCC. Ha ricevuto un corso di 5 giorni di immunoglobulina endovenosa ed è stato avviato con 60 mg di prednisone al giorno. La sua afasia espressiva e gli esami neurologici migliorarono, e fu dimesso in una struttura di riabilitazione con levetiracetam (500 mg due volte al giorno) e divalproex (750 mg due volte al giorno). Sul follow-up neurologico in questo ospedale, il paziente aveva ancora deficit cognitivi significativi, in particolare nella sua memoria a breve termine. Si è deciso di ridurre lentamente la dose di prednisone e di iniziare invece rituximab.

Un PET-CT tre mesi dopo la sua escissione chirurgica ha dimostrato due noduli FDG-avid lungo il muscolo scapolare levatore sinistro. È stata inoltre osservata una moderata captazione di FDG ai linfonodi ascellari sinistri, coerente con la recidiva del MCC. Il suo test AMERK ha rivelato una diminuzione di ~67% nei titoli sierici di oncoproteina MCPyV (2450 STU). Durante questo periodo, ha completato due dosi di rituximab per la sua encefalite anti-NMDAR (Figura 3). E ‘ stato lentamente affusolato da levetiracetam e divalproex. Un FNA della sua massa ascellare sinistra ha confermato la MCC metastatica, senza evidenza di malattia cerebrale metastatica dimostrata alla risonanza magnetica. Ha iniziato la radioterapia a modulazione di intensità (IMRT) al collo e alle ascelle sinistra. In questa fase, ha continuato ad avere bisogno di assistenza con le attività della vita quotidiana per migliorare la sua memoria. Ha completato con successo l’IMRT ed è stato continuato con rituximab, dosato ogni sei mesi. Poche settimane dopo la sua ultima dose, ha avuto un singolo attacco. E ‘ stato ripreso con levetiracetam. Un EEG di routine di follow-up era normale. I suoi test AMERK hanno continuato a scendere a 210 STU ma sono rimasti positivi per l’anticorpo oncoproteico nel siero (AMERK di < 74 STU è considerato negativo) (Figura 3). Continua ad essere seguito ogni tre mesi per un attento monitoraggio, con esami cutanei completi e scansioni PET-CT di sorveglianza, che continuano ad essere rassicuranti per nessuna evidenza di recidiva o malattia metastatica MCC. Il suo stato cognitivo ha continuato a migliorare con rituximab, con una recente risonanza magnetica cerebrale che non ha rivelato anomalie e nessuna evidenza di malattia metastatica intracranica.

Figura 3

linea Temporale di clinica del paziente corso evidenziando l’escissione chirurgica, la radioterapia e MCPyV pannello di anticorpo AMERK risultati per il trattamento e la gestione del suo MCC, così come infusioni di rituximab per il suo paraneoplastiche encefalite autoimmune. Giorno 0 è impostato sulla sua diagnosi iniziale MCC. Rosso: diagnosi; blu: titoli AMERK; verde: interventi di trattamento per MCC e l’encefalite, tra cui ampia escissione locale, IMRT, e rituximab infusioni (1 g); nero: convulsioni; viola: ultime scansioni di follow-up e EEG.

3. Discussione

Il carcinoma a cellule di Merkel è un tumore cutaneo neuroendocrino aggressivo e raro. Questo rapporto evidenzia un paziente che è stato trattato con terapia chirurgica e IMRT per MCC metastatico regionale e ha raggiunto il controllo regionale completo sia clinicamente che radiologicamente, un anno dopo la radioterapia definitiva. Le manifestazioni cliniche psichiatriche e neurologiche nel nostro paziente erano tipiche dell’encefalite anti-NMDAR, generalmente caratterizzata da stato mentale alterato, allucinazioni, discinesie orofacciali, convulsioni e instabilità autonomica. Il rilevamento di anticorpi anti-NMDAR nel suo CSF rende una manifestazione paraneoplastica, con MCC come la malignità incitante, probabile . Ampi studi di coorte hanno dimostrato che il tumore sottostante associato all’encefalite anti-NMDAR paraneoplastica nella maggior parte dei casi è un teratoma ovarico, maturo o immaturo . I componenti del tessuto nervoso dei teratomi ovarici di pazienti con encefalite anti-NMDAR hanno dimostrato di esprimere subunità NMDAR . Alcuni casi precedenti hanno descritto l’encefalite anti-NMDAR associata a neoplasie neuroendocrine dell’utero, del fegato, del polmone e del pancreas, con 5 rapporti che dimostrano tumori positivi per le subunità NMDAR (Tabella 1).

Una revisione della letteratura di PNS associata a una diagnosi di MCC evidenzia casi di sintomi psichiatrici neurologici e prominenti associati a VGCC e autoanticorpi anti-Hu (o ANNA-1). Casi che descrivono nuovi anticorpi contro le fibre nervose o le strutture del sistema nervoso filamentoso sono stati riportati anche in pazienti con PNS secondario a MCC (Tabella 2). Segnaliamo un raro caso di encefalite anti-NMDAR come manifestazione paraneoplastica dovuta a MCC MCPyV-positivo. Il trattamento della sua encefalite con rituximab complica l’interpretazione dei test sierologici di AMERK MCPyV utilizzati per gestire pazienti positivi al virus che producono anticorpi oncoproteici. Un test anticorpale oncoproteina è tipicamente ottenuto entro 2-3 mesi di malattia evidente iniziale, per stabilire una linea di base in pazienti MCC virus-positivi. Dopo il successo del trattamento, gli anticorpi oncoproteici di solito diminuiscono rapidamente, cadendo ~90% un anno dopo il successo del trattamento. Tuttavia, in caso di recidiva, metastasi o aumento del carico tumorale, i titoli aumentano rapidamente . Il trattamento della PNS con rituximab nel nostro paziente complica l’interpretazione dei risultati del titolo e evidenziamo la necessità di ulteriori studi ed esplorazione degli effetti sui livelli di anticorpi usati per monitorare il carico di MCC nei pazienti trattati con terapie anti-CD-20-dirette per la PNS.

L’identificazione tempestiva e il trattamento di una PNS autoimmune sottostante è fondamentale quando si considerano terapie approved approvate, come avelumab e pembrolizumab, per il trattamento della MCC avanzata. Il trattamento e lo stretto monitoraggio della PNS, inclusa l’encefalite anti-NMDAR, prima e durante la terapia con IC, possono ridurre il potenziale di peggioramento o di eventi avversi neurologici letali correlati all’immunoterapia. La PNS è tipicamente associata a prognosi infausta e, dopo il trattamento con ICIs, questi pazienti possono avere un peggioramento della loro PNS. Casi di invalidità grave e a lungo termine e morte sono stati riportati in pazienti in trattamento con inibitori anti-PD-1 per il cancro del polmone a causa di esacerbazione di preesistenti PNS autoimmuni, con aumento dei titoli di anticorpi anti-Hu/ANNA-1 e anti-voltage gated potassium channel (VGKC). Ci sono state anche 2 segnalazioni di casi di disabilità grave e morte in pazienti trattati con nivolumab e pembrolizumab per MCC metastatico a causa di esacerbazione di preesistenti PNS autoimmuni anti-Hu/ANNA-1 e anti-VGKC e NIRAE . Data la rarità di queste condizioni, la consapevolezza della PNS nell’ambito di sintomi neurologici prominenti in associazione con MCC è di importanza critica.

Abbreviazioni

Consenso

Il consenso informato scritto è stato ottenuto dal paziente per la pubblicazione di questo case report e di eventuali immagini di accompagnamento. Il paziente coinvolto nella relazione del caso ha dato l’approvazione ai trattamenti.

Conflitti di interesse

Gli autori dichiarano che non ci sono conflitti di interesse per quanto riguarda la pubblicazione di questo articolo.

Riconoscimenti

L’Harvard Cancer Center Merkel Cell Carcinoma Patient Registry è finanziato dal progetto Data Sphere (DMM, SZS). SZS è stato sostenuto dal Mass General Cancer Center Skinaneous Oncology Research Fellowship. JJL è un Phyllis& Jerome Lyle Rappaport Foundation Fellow e McCance Transformative Scholar del Dipartimento di Neurologia MGH con una sovvenzione K08 attraverso NIH/NINDS: K08NS101084-01.