Medicamente recensito dal Dr. C. H. Weaver MD Medical Editor 8/2018

La diffusione del cancro dal suo sito di origine in un’altra posizione nel corpo è chiamata metastasi. Le cellule tumorali possono diffondersi, o metastatizzare, attraverso il sangue e i sistemi linfatici. Le metastasi ossee di solito si verificano attraverso il flusso sanguigno. Una cellula tumorale può staccarsi dalla posizione originale nel corpo e viaggiare nel sistema circolatorio fino a quando non viene alloggiata in una piccola rete capillare nel tessuto osseo. Il cancro può anche diffondersi all’osso per erosione dal cancro adiacente, anche se questo si verifica meno frequentemente di quanto diffuso dal flusso sanguigno.

L’osso è una delle posizioni più comuni nel corpo in cui il cancro metastatizza. I principali tipi di cancro che tendono a metastatizzare all’osso includono il mieloma multiplo, il seno, la prostata, il polmone, il rene e i tumori della tiroide. Le metastasi ossee possono causare dolore, possono rendere le ossa più suscettibili alle fratture e possono causare un aumento dei livelli di calcio nel sangue.

Le metastasi ossee provocano lesioni o lesioni al tessuto osseo. Esistono due tipi di lesioni: lesioni litiche, che distruggono il materiale osseo; e lesioni blastiche, che riempiono l’osso con cellule extra. L’osso normale viene costantemente rimodellato, o scomposto e ricostruito. Le cellule tumorali che si sono diffuse all’osso interrompono l’equilibrio tra l’attività degli osteoclasti (cellule che abbattono l’osso) e gli osteoblasti (cellule che costruiscono l’osso).

Le metastasi ossee si verificano generalmente nelle parti centrali dello scheletro, sebbene possano essere trovate ovunque nel sistema scheletrico. I siti comuni per le metastasi ossee includono la schiena, il bacino, la parte superiore della gamba, le costole, la parte superiore del braccio e il cranio. Più del 90% di tutte le metastasi si trovano in queste posizioni.

Complicanze associate a metastasi ossee

Le complicanze associate a metastasi ossee comprendono dolore, perdita ossea, ipercalcemia e diminuzione della produzione di cellule del sangue.

Dolore: una complicanza comune, e spesso il sintomo iniziale delle metastasi ossee, è il dolore osseo. La membrana spessa che copre ogni osso, chiamata periostio, ha molti nervi, rendendolo un tessuto altamente sensibile. Danni o pressioni a questo tessuto causate da metastasi ossee possono causare un grande dolore. Il dolore osseo può essere debilitante al punto che compromette la capacità di un paziente di gestire le normali attività quotidiane. Il dolore osseo dovuto alle metastasi può essere difficile da differenziare dalla normale lombalgia o dall’artrite. La differenza più notevole è che il dolore dovuto alla metastasi ossea è in genere più costante, anche di notte.

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Perdita ossea: la perdita ossea si verifica quando c’è una diminuzione della calcificazione o una ridotta densità delle ossa. Il risultato sono ossa deboli che sono ad aumentato rischio di frattura. La perdita ossea nelle ossa della gamba o dell’anca può essere una condizione grave perché queste sono le principali ossa portanti e le fratture in queste aree sono spesso debilitanti.

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Ipercalcemia: un aumento del livello di calcio nel sangue è chiamato ipercalcemia. Questo disturbo deriva dalla distruzione dell’osso associata a metastasi. L’ipercalcemia può essere una condizione pericolosa per la vita.

I sintomi dell’ipercalcemia possono includere:

Questi molti segni e sintomi rendono difficile per i medici per diagnosticare correttamente l’ipercalcemia. Di conseguenza, sono comunemente attribuiti al trattamento del cancro o alla malignità stessa. Questo disturbo può essere grave e difficile da gestire. L’ipercalcemia grave è un’emergenza medica che richiede un trattamento immediato.

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Diminuzione della produzione di cellule del sangue: Le metastasi ossee possono anche causare una diminuzione della produzione di cellule del sangue. La moltiplicazione delle cellule tumorali nel midollo osseo alla fine si esaurisce e sopprime la normale produzione di cellule del sangue. Ciò può causare una significativa diminuzione dei globuli rossi, piastrine e globuli bianchi, che possono causare anemia, sanguinamento anormale e neutropenia, rispettivamente. L’anemia diminuisce la capacità del corpo di trasportare ossigeno agli organi del corpo. L’anemia può causare ai pazienti stanchezza, affaticamento, mancanza di respiro e/o una ridotta tolleranza all’attività. La neutropenia, o l’esaurimento dei globuli bianchi, compromette il sistema immunitario e rende i pazienti più suscettibili alle infezioni.

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Trattamento e prevenzione delle metastasi ossee

La gestione delle metastasi ossee dipende in gran parte dal grado di danno osseo una volta diagnosticate le metastasi. Un primo passo nella gestione delle metastasi ossee è spesso il controllo del dolore associato, che può essere realizzato con farmaci antidolorifici, farmaci bifosfonati o radioterapia. La radioterapia può anche essere utilizzata per uccidere le cellule tumorali nell’osso in pazienti le cui ossa non sono già state indebolite. Se le metastasi ossee sono progredite al punto che le ossa sono instabili o fratturate, potrebbe essere necessario un intervento chirurgico per stabilizzarle.

La prevenzione delle metastasi ossee può essere possibile in alcuni pazienti che sono ad alto rischio di sviluppare metastasi ossee attraverso il trattamento con farmaci bifosfonati. I farmaci bifosfonati possono prevenire efficacemente la perdita di osso che si verifica dal danno osseo metastatico, ridurre il rischio di fratture e ridurre il dolore.

La seguente è una panoramica generale del trattamento e della prevenzione per le metastasi ossee. Il trattamento può consistere in antidolorifici, farmaci bifosfonati, radioterapia, chirurgia o una combinazione di queste tecniche di trattamento. In alcuni casi, la partecipazione a uno studio clinico che utilizza nuove terapie innovative può fornire il trattamento più promettente. Circostanze uniche per la situazione di ciascun paziente possono influenzare il modo in cui vengono applicati questi principi generali di trattamento. Le informazioni su questo sito web hanno lo scopo di aiutare a educare i pazienti sulle loro opzioni di trattamento e per facilitare un processo decisionale reciproco o condiviso con il loro medico curante del cancro.

• Antidolorifici
• Farmaci bifosfonati
• Radioterapia
• Chirurgia

Antidolorifici

Poiché il dolore è una complicanza comune e spesso il sintomo iniziale delle metastasi ossee, la gestione del dolore osseo è un passo importante nel trattamento. Senza trattamento, il dolore osseo può essere debilitante al punto che compromette la capacità di un paziente di gestire le normali attività quotidiane.

Il dolore osseo correlato al cancro può essere gestito con vari farmaci antidolorifici. Nonostante l’affermazione che il 90% del dolore dei pazienti oncologici adulti può essere alleviato, il dolore incontrollato correlato al cancro è ancora una preoccupazione, in particolare per i pazienti che vivono a casa. La ricerca presentata alla riunione annuale 2003 della Oncology Nursing Society indica che la maggior parte dei malati di cancro non è prescritta abbastanza farmaci per controllare il loro dolore.

Le raccomandazioni dell’Organizzazione Mondiale della Sanità per il sollievo dal dolore da cancro indicano che la gravità del dolore di un paziente, valutata su una scala di 1-10, determinerà quale tipo di antidolorifico viene utilizzato.

• Dolore da lieve a moderato (1-3) I non oppioidi sono la prima scelta di trattamento per il dolore da lieve a moderato. Questo include farmaci come il paracetamolo (Tylenol®) o un farmaco antinfiammatorio non steriodale (FANS), come l’iprofene.
• Dolore da moderato a severo (4-6) I pazienti con dolore da moderato a severo che non hanno risposto alla prima fase devono ricevere un oppioide. Questi farmaci possono includere codeina, idrocodone, dilidrocodiene, ossicodone, propossifene e tramadolo. Possono essere aggiunti paracetamolo o FANS.
• Dolore severo (7-10) I pazienti con dolore severo o i pazienti il cui dolore non è stato alleviato dalle raccomandazioni precedenti di solito ricevono un oppioide più forte. Gli oppioidi per il dolore severo possono includere morfina, ossicodone, idromorfone, metadone, levofanolo o fentanil. Un farmaco non oppioide come aspirina, paracetamolo o iprofene può essere aggiunto in alcuni casi.

I farmaci antidolorifici possono avere effetti collaterali, tra cui sonnolenza, stitichezza, vertigini, nausea e vomito. Il sollievo dai farmaci antidolorifici è temporaneo e il dolore può tornare in breve tempo; pertanto, i farmaci sono utilizzati al meglio all’inizio del dolore oa intervalli regolari.

Farmaci bifosfonati nella prevenzione e nel trattamento delle metastasi ossee

I farmaci bifosfonati possono prevenire efficacemente la perdita di osso che si verifica da lesioni metastatiche, ridurre il rischio di fratture e ridurre il dolore. I farmaci bifosfonati funzionano inibendo il riassorbimento osseo o la rottura. L’osso viene costantemente “rimodellato” da due tipi di cellule: osteoclasti, che abbattono l’osso; e osteoblasti, che ricostruiscono l’osso. Sebbene l’esatto processo con cui i bifosfonati funzionano non sia completamente compreso, si pensa che i bifosfonati inibiscano gli osteoclasti e inducano l’apoptosi (morte cellulare) in queste cellule, riducendo così la perdita ossea. Ci sono anche prove che questi farmaci si legano all’osso, bloccando così gli osteoclasti dalla rottura dell’osso.

Le cellule tumorali rilasciano vari fattori che stimolano l’attività osteoclastica, causando un aumento della rottura dell’osso. Inibendo gli osteoclasti, i farmaci bifosfonati riducono efficacemente l’impatto dannoso che le cellule tumorali hanno sulla densità ossea. Un’analisi dei risultati di 30 studi clinici dimostra che i pazienti con metastasi ossee trattate con un bifosfonato avevano un tempo ritardato per le fratture scheletriche, una ridotta necessità di radioterapia per trattare le metastasi ossee, una riduzione dell’ipercalcemia (alti livelli ematici di calcio) e una riduzione della necessità di chirurgia ortopedica.

I farmaci bifosfonati approvati dalla FDA per il trattamento delle complicanze scheletriche correlate al cancro includono Zometa® (acido zoledronico) e Aredia® (pamidronato). Di questi due farmaci, Zometa® sembra dimostrare l’attività più forte. Un ulteriore vantaggio di Zometa® è che viene somministrato in una dose dieci volte inferiore a Aredia®, che riduce considerevolmente il tempo di somministrazione da diverse ore a 15 minuti, risultando in un regime più conveniente per i pazienti.

i Bisfosfonati hanno dimostrato di prevenire o ritardare la distruzione ossea e dolore correlato in studi clinici su pazienti con metastasi ossee correlate di:

• il cancro al Seno
• il cancro alla Prostata
• il cancro del Polmone
• il mieloma Multiplo
• il carcinoma a cellule Renali

il cancro al Seno: La terapia con bisfosfonati ha dimostrato di prevenire o ritardare la distruzione ossea e dolore correlato in donne con cancro al seno che si è diffuso alle ossa. In un ampio studio clinico, un totale di 751 donne con carcinoma mammario metastatico sono state assegnate in modo casuale a ricevere il farmaco bifosfonato, Aredia® o placebo (sostituto inattivo). I risultati hanno mostrato che il 64% delle donne che hanno ricevuto il placebo ha avuto un danno osseo significativo, rispetto al solo 51% di coloro che hanno ricevuto il bifosfonato. Il tempo medio al verificarsi della prima complicazione ossea è stato di 13 mesi nel gruppo bifosfonato, rispetto a soli 7 mesi nel gruppo placebo. Inoltre, le donne che non hanno ricevuto il bifosfonato hanno sperimentato significativamente più dolore e hanno ricevuto più farmaci per il dolore.

Cancro alla prostata: Zometa® ha dimostrato di essere un trattamento sicuro ed efficace nei pazienti con cancro alla prostata con metastasi ossee. Zometa ® riduce significativamente la percentuale di pazienti che presentano complicanze scheletriche, estende il tempo alla prima complicazione scheletrica e riduce il rischio di complicanze scheletriche.

Zometa ® sembra anche beneficiare i pazienti con cancro alla prostata sottoposti a terapia di privazione degli androgeni, o”terapia ormonale”. La terapia ormonale nel trattamento del cancro alla prostata ha dimostrato di causare la perdita ossea.

I ricercatori del Massachusetts General Hospital e di altre 5 istituzioni mediche hanno condotto uno studio clinico che valutava Zometa® in pazienti con carcinoma prostatico localizzato trattati con terapia di privazione degli androgeni. Questo studio ha incluso 106 uomini che sono stati selezionati casualmente per ricevere Zometa® o un placebo per un anno. La densità minerale ossea nella colonna vertebrale, nei fianchi e nelle gambe è aumentata tra i pazienti trattati con Zometa® e diminuita nei pazienti che hanno ricevuto placebo.

Cancro ai polmoni: Zometa® è un trattamento sicuro ed efficace per le metastasi ossee associate al cancro del polmone. In uno studio clinico, 773 pazienti con cancro ai polmoni sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Zometa® o placebo tramite un’infusione di 15 minuti ogni 3 settimane per 21 mesi. I risultati dei due gruppi sono stati confrontati direttamente e hanno mostrato che il numero di pazienti che hanno riscontrato almeno un evento correlato allo scheletro era inferiore tra quelli trattati con Zometa® (39%) rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo (46%). I pazienti che hanno ricevuto Zometa® sono passati quasi 3 mesi in più senza sviluppare un evento correlato allo scheletro e hanno anche avuto meno eventi correlati allo scheletro.

Mieloma multiplo: una complicanza importante di cui soffrono i pazienti affetti da mieloma multiplo è la distruzione delle ossa, causando fratture e dolore. Un confronto del trattamento con la chemioterapia più il farmaco bisfosfonato Aredia® alla sola chemioterapia ha mostrato che i pazienti che hanno ricevuto il bisfosfonato hanno avuto meno fratture ossee e diminuzione del dolore. Inoltre, alcuni pazienti hanno vissuto più a lungo.

La ricerca indica che Zometa® è efficace quanto Aredia®. Tra i 1.648 pazienti con mieloma multiplo o carcinoma mammario avanzato con almeno una lesione ossea, il dolore e l’uso di antidolorifici sono diminuiti con entrambi i trattamenti. Tuttavia, i pazienti che hanno ricevuto Zometa® hanno avuto significativamente meno bisogno di radioterapia per trattare le complicanze ossee.

Carcinoma a cellule renali: ricercatori della Pennsylvania hanno riferito che Zometa® migliora i risultati e riduce gli eventi correlati allo scheletro in pazienti con carcinoma a cellule renali e metastasi ossee associate. I ricercatori hanno analizzato i dati di 74 pazienti con carcinoma a cellule renali che sono stati coinvolti in uno studio più ampio che ha coinvolto pazienti con altri tipi di cancro. I pazienti con carcinoma a cellule renali possono avere un rischio maggiore di sviluppare eventi correlati allo scheletro rispetto ai pazienti con altri tipi di tumori solidi. La percentuale di pazienti con carcinoma a cellule renali era quasi due volte superiore alla percentuale di pazienti nell’intera popolazione (44% vs. 74%).

I pazienti sono stati trattati con Zometa® o placebo (sostituto inattivo) e confrontati per lo sviluppo di eventi correlati allo scheletro, che includevano frattura ossea, compressione del midollo spinale o necessità di radiazioni o interventi chirurgici per il trattamento delle metastasi ossee.

I pazienti trattati con Zometa® hanno avuto un rischio ridotto del 61% di sviluppare un evento correlato allo scheletro rispetto a quelli che hanno ricevuto un placebo. Inoltre, i pazienti che hanno ricevuto Zometa® hanno avuto meno progressione del cancro nelle ossa e hanno vissuto più a lungo.

Radioterapia nel trattamento delle metastasi ossee

Per le lesioni metastatiche che non rappresentano un rischio immediato di frattura, la radiazione è efficace per ridurre il dolore osseo e la progressione del cancro. La radiazione è particolarmente utile quando le lesioni metastatiche sono limitate a una singola area.

Un tipo di radioterapia è chiamato terapia radiofarmaceutica. Questo approccio comporta l’iniezione di una sostanza radioattiva, come lo stronzio-89, in una vena. Questa sostanza è attratta da aree ossee che contengono cancro. Fornire radiazioni direttamente all’osso in questo modo distrugge le cellule tumorali attive nell’osso e può alleviare i sintomi. Due possibili effetti collaterali della terapia radiofarmaceutica sono la diminuzione della conta ematica con aumento del rischio di sanguinamento e, raramente, la leucemia.

Chirurgia nel trattamento delle metastasi ossee

Quando esiste un rischio immediato o significativo di frattura, può essere necessario un intervento chirurgico per stabilizzare l’osso indebolito. Barre di metallo, piastre, viti, fili, chiodi o perni possono essere inseriti chirurgicamente per rafforzare o fornire struttura all’osso danneggiato da metastasi.

Strategie per migliorare il trattamento e la prevenzione delle metastasi ossee

Lo sviluppo di trattamenti oncologici più efficaci richiede la valutazione di terapie nuove e innovative con i pazienti oncologici. Gli studi clinici sono studi che valutano l’efficacia di nuovi farmaci o strategie di trattamento. I futuri progressi nel trattamento e nella prevenzione delle metastasi ossee deriveranno dalla continua valutazione di nuovi trattamenti negli studi clinici. La partecipazione a uno studio clinico può offrire ai pazienti l’accesso a trattamenti migliori e far avanzare le conoscenze esistenti sul trattamento di questo tumore. I pazienti interessati a partecipare a uno studio clinico devono discutere i rischi e i benefici degli studi clinici con il proprio medico. Le aree di indagine attiva volte a migliorare il trattamento delle metastasi ossee includono quanto segue:

Farmaci bifosfonati

I farmaci bifosfonati Zometa® e Aredia® continuano ad essere valutati negli studi clinici al fine di determinare la loro capacità di ridurre le complicanze scheletriche da cancro, ridurre l’osteoporosi e prevenire la diffusione del cancro nelle ossa. Altri farmaci bifosfonati come clodronato e Boniva® sono anche in fase di valutazione in studi clinici. I risultati di uno studio clinico presentato alla riunione annuale 2004 dell’American Society of Clinical Oncology suggeriscono che il clodronato può prevenire o ritardare l’insorgenza di metastasi ossee e migliorare la sopravvivenza per i pazienti con cancro al seno in fase iniziale.

I 1.069 pazienti con carcinoma mammario allo stadio iniziale coinvolti in questo studio sono stati assegnati in modo casuale a ricevere clodronato o placebo per 2 anni. Rispetto al placebo, il clodronato ha ridotto significativamente il rischio che i pazienti sviluppassero metastasi ossee del 45-50% durante i 2 anni in cui è stato somministrato il farmaco. I pazienti hanno continuato a sperimentare un beneficio significativo dal clodronato 5 anni dopo il trattamento. Inoltre, i pazienti che hanno ricevuto clodronato orale hanno vissuto più di 2 anni in più rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo. Il clodronato è attualmente in fase di valutazione da parte della FDA per l’approvazione negli Stati Uniti

Nuova terapia biologica

In uno studio clinico, la terapia biologica atrasentan (Xinlay™) ha rallentato la progressione del cancro alla prostata, inclusa la progressione alle ossa, e ha prodotto un piccolo miglioramento della qualità della vita. I risultati di questo studio sono stati riportati alla 40a riunione annuale dell’American Society of Clinical Oncology a metà 2004.

La terapia biologica comporta la somministrazione di sostanze naturali che aumentano le difese immunitarie naturali del corpo o interrompono i modelli di crescita innaturali delle cellule tumorali. Queste terapie possono essere prodotte in laboratorio per assomigliare da vicino alle sostanze naturali prodotte nel corpo. Atrasentan è una terapia biologica che interrompe l’attività tra una proteina situata all’esterno della cellula tumorale, chiamata recettore, e una molecola circolante nel sangue, chiamata endotelina. In condizioni normali, questi componenti cellulari stimolano la crescita e la sopravvivenza delle cellule, caratteristiche distintive delle cellule tumorali.

Le endoteline sono piccoli peptidi composti da 21 aminoacidi, i mattoni della proteina. Queste molecole si verificano naturalmente nel corpo e sono noti per essere coinvolti nella costrizione dei vasi sanguigni, stimolando la crescita cellulare e aumentando la sopravvivenza cellulare. Le endoteline causano questi processi legandosi ai recettori situati all’esterno di alcune cellule, chiamati recettore dell’endotelina A e recettore dell’endotelina B. Atrasentan agisce bloccando il recettore dell’endotelina A, in modo che le endoteline non possano legarsi e aumentare la crescita e la sopravvivenza delle cellule.

Il recente studio clinico di fase III su atrasentan ha coinvolto 809 pazienti con carcinoma prostatico metastatico che è diventato resistente alla terapia ormonale. I pazienti hanno ricevuto atrasentan o placebo (sostituto inattivo) e i due gruppi sono stati confrontati per indicazioni cliniche e radiografiche di progressione tumorale e variazione rispetto al basale dei bio-marcatori di progressione, inclusi antigene prostatico specifico (PSA), fosfatasi alcalina ossea (BAP) e fosfatasi alcalina totale (ALP). La fosfatasi alcalina è un enzima coinvolto nella formazione ossea e in altri processi. I livelli ematici di fosfatasi alcalina sono aumentati nei pazienti con metastasi ossee.

Atrasentan ha ritardato significativamente la progressione del cancro nei pazienti con metastasi ossee, ma non nel gruppo complessivo di pazienti coinvolti in questo studio. I risultati suggeriscono anche che atrasentan sembra ritardare la progressione delle metastasi ossee, poiché è stato dimostrato che ritarda la progressione della BAP. Rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo, i pazienti trattati con atrasentan hanno avuto un periodo di due volte più lungo (un totale di 505 giorni, 251 giorni in più rispetto al placebo) prima che le misure del loro BAP aumentassero del 50% o più dal punto basso (nadir).

I ricercatori hanno determinato che il trattamento con atrasentan forniva un piccolo miglioramento della qualità della vita rispetto al placebo. La qualità della vita è stata valutata utilizzando due questionari che misurano i sintomi correlati al cancro alla prostata, tra cui dolore, affaticamento, perdita di peso e problemi urinari. Punteggi più alti indicano una migliore qualità della vita e meno sintomi. I questionari sono stati compilati prima e dopo il trattamento. I punteggi per i pazienti trattati con placebo sono diminuiti di più tra la misurazione basale (iniziale) e post-trattamento, indicando una maggiore riduzione della qualità della vita e un aumento dei sintomi, rispetto a quelli trattati con atrasentan. Il beneficio con atrasentan era più evidente con i pazienti affetti da tumore che si era diffuso (metastatizzato) solo alle ossa.

Società di cura oncologica. ONS Position Paper sul dolore. Pittsburgh PA ; 2002.

Chen H, Wilkie D, Huang H. Prescrizione di oppiod per la gestione del dolore da cancro. Gli atti formano la Riunione annuale 2003 della Società infermieristica oncologica. Abstract # 147

Ross JR, Saunders Y, Edmonds PM, et al. Revisione sistematica del ruolo dei bifosfonati sulla morbilità scheletrica nel cancro metastatico. British Medical Journal 2003; 327: 469-471.

Lipton A, Theriault RL, Hortobagyi GN, et al. Il pamidronato previene le complicanze scheletriche ed è un trattamento palliativo efficace nelle donne con carcinoma mammario e metastasi ossee osteolitiche: follow-up a lungo termine di due studi randomizzati controllati con placebo. Cancro 2000; 88(5):1082-1090.

Saad F, Gleason D, Murray R, et al. Uno studio randomizzato, controllato con placebo di acido zoledronico in pazienti con carcinoma prostatico metastatico ormono-refrattario. Journal of the National Cancer Institute 2002; 94: 1458-1468.

Higano C, Shields A, Wood N, et al. Densità minerale ossea in pazienti con carcinoma della prostata senza metastasi ossee trattati con soppressione androgenica intermittente. Urologia 2004;64(6):1182-6.

Smith MR, Eastham J, Gleason DM, et al. Studio controllato randomizzato di acido zoledronico per prevenire la perdita ossea negli uomini che ricevono terapia di privazione degli androgeni per il cancro alla prostata non metastatico. Journal of Urology2003; 169: 2008-2012.

Rosen LS, Gordon D , Tchekmedyian NS, et al. Efficacia a lungo termine e sicurezza dell’acido zoledronico nel trattamento delle metastasi scheletriche in pazienti con carcinoma polmonare a cellule non piccole e altri tumori solidi: uno studio randomizzato, di fase III, in doppio cieco, controllato con placebo. Cancro 2004;100 (12):2613-21.

Berenson JR, Lichtenstein A, Porter L, et al. Il trattamento a lungo termine con pamidronato in pazienti con mieloma multiplo avanzato riduce gli eventi scheletrici. Gruppo di studio Mieloma Aredia. 1998;16(2):593-602.

Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, et al. Acido zoledronico contro pamidronato nel trattamento delle metastasi scheletriche in pazienti con carcinoma mammario o lesioni osteolitiche del mieloma multiplo: uno studio comparativo di fase III, in doppio cieco. Cancro J. 2001; 7(5):377-387.

Lipton A, Zheng M, Seaman J. L’acido zoledronico ritarda l’insorgenza di eventi correlati allo scheletro e la progressione della malattia scheletrica in pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato. Cancro 2003; 98 (5): 962-969.

Powles T, McCloskey E, Kurkilahti M, et al. Clodronato orale per il trattamento adiuvante del carcinoma mammario operabile: Risultati di uno studio multicentrico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. Journal of Clinical Oncology, 2004 ASCO Annual Meeting Proceedings (Edizione post-meeting). JCO 2004;22 (14S), Abstract #528.

M Carducci, JB Nelson, F Saad, et al. Effetti di atrasentan sulla progressione della malattia e marcatori biologici negli uomini con carcinoma prostatico metastatico refrattario agli ormoni: Studio di fase 3. Journal of Clinical Oncology, 2004 Annual Meeting Proceedings(Post-meeting edition); 22(14S), Abstract #4508.

A Lipton, DJ Sleep, SM Hulting, et al. Beneficio di Atrasentan negli uomini con carcinoma prostatico refrattario all’ormone metastatico all’osso. Journal of Clinical Oncology, 2004 ASCO Annual Meeting Proceedings(Post-Meeting Edition); 22(14S), Abstract #4687.

S Yount, D Cella, P Mulani, et al. Impatto di atrasentan sui risultati specifici della prostata con pazienti con cancro alla prostata refrattario agli ormoni. Journal of Clinical Oncology, 2004 ASCO Annual Meeting Proceedings(Post-Meeting Edition); 22(14S), Abstract #4582.