Abstract

L’anemia da carenza di ferro rappresenta un grave problema di salute pubblica, in particolare nei neonati, nei bambini piccoli, nelle donne in gravidanza e nelle donne con mestruazioni pesanti. La supplementazione di ferro orale è un mezzo economico, sicuro ed efficace per aumentare i livelli di emoglobina e ripristinare le riserve di ferro per prevenire e correggere la carenza di ferro. Sono disponibili molti preparati, che variano ampiamente in dosaggio, formulazione (rilascio rapido o prolungato) e stato chimico (forma ferrosa o ferrica). Il dibattito sui vantaggi delle formulazioni ferrose rispetto a quelle ferriche è in corso. In questa revisione della letteratura, vengono valutate la tollerabilità e l’efficacia delle formulazioni di ferro ferroso rispetto a ferro ferrico. Ci siamo concentrati su studi che confrontano i preparati di solfato ferroso con i preparati complessi polimaltosi di ferro ferrico, le due forme predominanti di ferro utilizzate. I dati attuali mostrano che i preparati di solfato ferroso a lento rilascio rimangono il trattamento standard e consolidato della carenza di ferro, indipendentemente dall’indicazione, data la loro buona biodisponibilità, efficacia e tollerabilità accettabile dimostrata in diversi ampi studi clinici.

1. Introduzione

L’anemia da carenza di ferro (IDA) è la condizione in cui vi è anemia dovuta alla mancanza di ferro. L’IDA si sviluppa quando il ferro disponibile non è sufficiente a sostenere la normale produzione di globuli rossi ed è il tipo più comune di anemia .

Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) , la carenza di ferro è la forma più comune di malnutrizione nel mondo, che colpisce circa 2 miliardi di persone in tutto il mondo, che corrisponde al 25% della popolazione globale. La carenza di ferro è molto diffusa nei paesi in via di sviluppo dove rappresenta un grave problema di salute pubblica, ma è anche comune nei paesi occidentali, in particolare in popolazioni come neonati, bambini piccoli, donne con mestruazioni pesanti e donne incinte e puerperali . Le donne sono ad alto rischio di sviluppare IDA durante la gravidanza a causa dell’aumento del fabbisogno di ferro . L ‘ anemia da carenza di ferro aumenta indipendentemente la morbilità e la mortalità . In Francia, un ampio studio epidemiologico (SUVIMAX trial) ha dimostrato che circa il 93% delle donne ha un’assunzione di ferro insufficiente nella dieta e il 23% delle donne in età riproduttiva è carente di ferro, il 4% delle quali è anemico.

Le cause comuni di carenza di ferro includono l’assunzione inadeguata di ferro nella dieta, l’utilizzo inadeguato del ferro durante le malattie croniche e infiammatorie, l’assorbimento alterato del ferro o l’eccesso di perdita di ferro. Nella stragrande maggioranza dei casi, la causa dell’anemia da carenza di ferro si traduce in un’anemia che è sia evitabile che reversibile aumentando la supplementazione di ferro o riducendo la perdita di ferro.

Il ferro è essenziale per il trasporto dell’ossigeno e la crescita e la sopravvivenza delle cellule. Il tipico corpo umano adulto contiene una media di 3,5 g di ferro (circa 4 g per i maschi e 3 g per le femmine). La maggior parte del ferro all ‘interno dell’ organismo viene utilizzato per l ‘ emoglobina (2,1 g). Una piccola quantità è dedicata alla sintesi proteica cellulare (mioglobina, citocromi) o circola attraverso il plasma legato alla transferrina . L’omeostasi del ferro è strettamente regolata tramite l’assorbimento intestinale e il riciclaggio del ferro già presente nel corpo. Questo elemento ha la particolarità che una volta assorbito, non esiste un meccanismo fisiologico per la sua escrezione dal corpo. Solo 1 mg di ferro viene perso al giorno dai maschi e 2 mg dalle femmine mestruate (attraverso la perdita di cellule epiteliali del sangue e della mucosa).

Per mantenere adeguate scorte di ferro per la sintesi dell’eme, 20 mg di ferro vengono riciclati giornalmente, passando dai globuli rossi senescenti che vengono rimossi dalla circolazione a nuove cellule nel midollo osseo . Il ferro delle cellule più vecchie viene caricato sulla transferrina dai macrofagi per la consegna al midollo osseo. La dieta fornisce 10-20 mg al giorno di fabbisogno di ferro, come l’eme (principalmente nella carne rossa) e il noneme (carne bianca, verdure e cereali). Gli adulti sani assorbono circa il 10-15% di questo ferro nella loro dieta, ma l’assorbimento è influenzato dalle riserve di ferro del corpo, dal tipo di ferro nella dieta (eme e noneme) e da altri fattori dietetici che possono aumentare o ridurre l’assorbimento del ferro. Il ferro di Heme è assorbito molto efficientemente dal corpo mentre soltanto 1-7% del ferro di nonheme è assorbito . Poiché il ferro non eme è presente principalmente come ferro ferrico negli alimenti, deve essere ridotto alla forma ferrosa e bivalente (Fe2+) prima dell’assorbimento da parte degli enterociti intestinali . Circa 1-2 mg / die di ulteriore dieta è necessaria per bilanciare le perdite nelle urine,sudore, e feci. L’ormone epcidina regola l’omeostasi del ferro controllando il rilascio di ferro mediato da ferroportina da enterociti e macrofagi .

Per il trattamento dell ‘ anemia da carenza di ferro, le attuali linee guida raccomandano la dose di 60-120 mg di ferro elementare di solfato ferroso al giorno per una durata minima di 3 mesi negli adolescenti e negli adulti, comprese le donne in gravidanza . Dato che è difficile soddisfare l’aumentato fabbisogno di ferro durante la gravidanza con mezzi dietetici , la maggior parte delle organizzazioni sanitarie internazionali e delle autorità nazionali raccomanda l’integrazione orale di ferro durante la gravidanza. La dose raccomandata per la prevenzione dell ‘ anemia da carenza di ferro durante la gravidanza è generalmente di 60 mg di ferro elementare al giorno da assumere durante la gravidanza e per i 6 mesi post-partum per le donne in gravidanza che non hanno iniziato la supplementazione di ferro nel secondo trimestre di gravidanza . Le organizzazioni internazionali, tra cui l’OMS e l’UNICEF, raccomandano la supplementazione orale di ferro per i bambini e gli adolescenti nei paesi in cui la prevalenza di anemia nella popolazione è superiore al 40% .

In caso di anemia da carenza di ferro, una volta identificata e trattata la causa sottostante, è necessaria una terapia sostitutiva del ferro per correggere i livelli di emoglobina e ricostituire le riserve di ferro. Da un punto di vista pratico, la via orale è la prima scelta per sostituire le riserve di ferro in quanto ciò consente di utilizzare il normale meccanismo di assorbimento e quindi può prevenire complicazioni e il rischio di sovraccarico di ferro, come è riportato con la somministrazione endovenosa di ferro, oltre ad essere un trattamento economico ed efficace. Sono disponibili molte preparazioni orali di ferro, le più frequentemente utilizzate sono il solfato ferroso (FS) e le preparazioni ferriche con un complesso polimaltoso di ferro (IPC). La maggior parte di questi preparati varia nella loro biodisponibilità, efficacia, effetti collaterali e costo. Qui esaminiamo i dati disponibili in letteratura per quanto riguarda l’efficacia e la tollerabilità dei preparati ferrici e ferrosi attualmente utilizzati nella pratica clinica, e in particolare FS a rilascio prolungato rispetto a IPC che sono tra le formulazioni di ferro più prescritte al mondo.

2. Biodisponibilità ed efficacia terapeutica dei preparati di ferro bivalente e trivalente

I preparati contenenti ferro disponibili sul mercato variano ampiamente in dosaggio, sale e stato chimico del ferro (forma ferrosa o ferrica) contenuto nel preparato, così come la forma galenica (rilascio rapido e prolungato). Tuttavia, nella pratica clinica i sali di ferro bivalenti come FS, gluconato ferroso e fumarato ferroso sono più ampiamente utilizzati e sono preferiti rispetto ai preparati di ferro ferrico , come raccomandato dall’OMS . I preparati FS di solito presentano una buona biodisponibilità (tra il 10 e il 15%), mentre la biodisponibilità dei preparati ferrici di ferro è da 3 a 4 volte inferiore a quella dei FS convenzionali . Ciò è dovuto alla solubilità estremamente scarsa del ferro ferrico nei mezzi alcalini e al fatto che il ferro ferrico deve essere trasformato in ferro ferroso prima di essere assorbito (Tabella 1). Tra i preparati ferrosi, FS rimane il trattamento stabilito e standard della carenza di ferro data la sua tollerabilità accettabile, alta efficacia e basso costo.

I progressi nella preparazione orale hanno portato allo sviluppo di preparati a rilascio prolungato con nuove formulazioni galeniche che possono migliorare la tollerabilità gastrointestinale e migliorare la biodisponibilità. Tra questi composti, il più studiato e prescritto è Tardyferon®, una compressa di solfato ferroso a rilascio prolungato contenente 80 mg di ferro elementare. In questo prodotto un complesso polimerico circonda gli ioni Fe2 + formando una matrice che controlla la disponibilità di ioni Fe2+ alle singole sezioni del tratto gastrointestinale in conformità con la loro capacità di assorbimento. Dopo il suo assorbimento, i livelli di ferro nel sangue raggiungono un massimo dopo circa 7 ore e rimangono elevati per 24 ore. In uno studio condotto da Kaltwasser et al. , la biodisponibilità di Tardyferon® è stata confrontata con quella di una preparazione di ascorbato ferroso a rilascio rapido in 18 volontari sani flebotomizzati, utilizzando un isotopo di ferro 54Fe stabile. Lo studio non ha trovato alcuna differenza nell’assorbimento intestinale del ferro misurato il giorno 21 tra i due preparati. Inoltre, dopo due mesi di trattamento, i livelli di emoglobina sono aumentati a valori approssimativamente basali in entrambi i gruppi di trattamento.

Maltofer®/Ferrum Hausmann® / Ferranina® è un ferro orale trivalente (100 mg di ferro elemento) accoppiato con complessi di zucchero (IPC). Si ritiene che questa struttura dia al composto di ferro ferrico una migliore stabilità e portabilità degli ioni di ferro ferrico attraverso la mucosa intestinale in condizioni fisiologiche, rispetto ai composti ferrici convenzionali . Mentre alcuni rapporti indicavano che la disponibilità di ferro da IPC per la sintesi dell’emoglobina è paragonabile a quella dei sali ferrosi convenzionali come FS , molti studi hanno riportato una scarsa efficacia del ferro dal complesso polimaltoso ferrico . Mehta è stato il primo a pubblicare casi clinici individuali di pazienti che non rispondevano all’IPC . Nel 2003, Mehta ha pubblicato un rapporto di 27 pazienti con anemia da carenza di ferro che non hanno risposto all’IPC somministrato per 4-52 settimane e ha mostrato che gli stessi pazienti hanno risposto alla somministrazione di fumarato ferroso per 4-13 settimane. Dati simili sono stati ottenuti da Ruiz-Argüelles et al. l’oms ha dimostrato che su 240 pazienti con diagnosi di anemia da carenza di ferro nel suo istituto e trattati con IPC orale, 75 (31%) non hanno risposto. I livelli mediani di emoglobina quando i pazienti sono stati indirizzati per lo studio dopo la somministrazione orale di IPC erano 10,3 g/dL. Dopo somministrazione orale di fumarato ferroso per periodi compresi tra 1 e 14 mesi, i livelli di emoglobina sono saliti ad una mediana di 12,5 g/dL ().

Kaltwasser et al. anche confrontato trivalente contro preparazioni bivalenti e ha mostrato una differenza significativa nella biodisponibilità di 59Fe III idrossido-polimaltosio rispetto a quella di 59Fe marcato-preparazioni di ferro bivalente (ascorbato ferroso o una preparazione FS a sgancio rapido). L’assorbimento intestinale del ferro nello stato di digiuno, come misurato dalla ritenzione di 59Fe dell’intero corpo e dalla stima simultanea delle curve di tolleranza del ferro plasmatico, era basso per il complesso Fe III (1,2 ± 0,1%) rispetto all’ascorbato ferroso (43,7 ± 7,1%). Dopo un pasto, l’assorbimento della preparazione bivalente non è stato influenzato, mentre quello del complesso Fe III è aumentato all ‘ 8,8 ± 4,7%. Tuttavia, l ‘ aumento giornaliero delle concentrazioni di emoglobina dopo una dose terapeutica equivalente di 100 mg di ferro elementare per 28 giorni è stato maggiore per i preparati bivalenti rispetto al complesso idrossido-polimaltosio Fe III (1,1 ± 0,3 g/L contro 0,68 ± 0,2 g/L). Osservazioni simili sono state riportate da Malhotra et al. e Heinrich et al. sulla scarsa biodisponibilità dei preparati trivalenti. Nielsen et al. non è stato riscontrato aumento dell ‘ emoglobina in 9 pazienti trattati a stomaco vuoto da 100 a 300 mg di complesso polimaltosio ferrico durante un periodo di trattamento di 4 settimane. D ‘altro canto, il successivo trattamento con solfato ferroso (100-200 mg Fe/die) ha determinato un aumento significativo dell’ emoglobina (0,15–0,23 g/dL al giorno). In un altro studio condotto da Nielsen et al. , 33 pazienti con anemia emorragica cronica da carenza di ferro (Hb <12 g/dL, ferritina sierica <12 µg/dL) hanno ricevuto Tardyferon® (1 compressa/die) per 6-10 settimane. In questo periodo sono stati osservati aumenti significativi delle concentrazioni di emoglobina e ferritina (aumento medio di Hb da a g / dL; ferritina, daa 31 ± 23 µg / L), indicando che specifici preparati di ferro a rilascio prolungato possono fornire una biodisponibilità di ferro relativamente elevata e sono efficaci nel trattamento dell’anemia da carenza di ferro, anche in caso di emorragia cronica. Solo uno studio randomizzato in cieco con doppio dummy condotto da Langstaff et al. ha confrontato l’efficacia e la tollerabilità dei preparati IPC (Ferrum Hausmann®, 200 mg di ferro elementare / die) con i preparati FS standard (180 mg di ferro elementare/die). Entrambi sono stati somministrati a 126 pazienti adulti durante 9 settimane. FS ha determinato un aumento significativamente più elevato dei livelli di emoglobina rispetto a Ferrum Hausmann® a 3 e 6 settimane. Alla settimana 9 la differenza tra entrambi i gruppi non era statisticamente significativa.

Altri risultati riguardanti la mancanza di efficacia di IPC rispetto a FS sono stati riportati in studi sui gruppi a rischio di anemia nei bambini, nelle donne in gravidanza e negli anziani. Due ampi studi randomizzati hanno valutato l’efficacia e la tollerabilità del complesso ferro polimaltosio versus FS, nel trattamento dell’anemia da carenza di ferro nei bambini. Il primo studio è stato condotto su 118 bambini che sono stati randomizzati a ricevere IPC orale o FS orale ad una dose uguale di 6 mg / kg / die, a stomaco vuoto per un mese. L ‘aumento dell’ emoglobina un mese dopo l ‘ inizio della terapia è stato significativamente più elevato nel gruppo di bambini trattati con FS ( g/dL) rispetto al gruppo di pazienti trattati con IPC ( g/dL). Inoltre, circa il 21% dei bambini del gruppo IPC aveva una diminuzione dei livelli di emoglobina dopo il trattamento rispetto ai valori basali. Haliotis e Papanastasiou hanno anche riportato una mancanza di efficacia dell ‘ IPC nei bambini in 100 bambini anemici trattati con 4 mg/kg/die di ferro per un periodo di trattamento di 2 mesi . L ‘efficacia dell’ IPC nel trattamento dell ‘ anemia da carenza di ferro durante la gravidanza non è stata ben stabilita e sono stati riportati risultati contrastanti . D’altra parte, una dose giornaliera di 80 mg di ferro elementare contenuta in una compressa del preparato Tardyferon® è stata dimostrata sufficiente per il recupero delle riserve di ferro entro il periodo del puerperio, come dimostrato da Mára et al. . Nei pazienti anziani con carenza di ferro, risultati simili di scarsa efficacia di IPC sono stati riportati da Sanders .

3. Tollerabilità dei preparati ferrosi rispetto al ferro ferrico

Gli effetti collaterali della terapia con ferro orale sono un problema comune nel trattamento di pazienti con carenza di ferro. Disturbi gastrointestinali come nausea, bruciore di stomaco, dolore, stitichezza e diarrea sono gli effetti indesiderati più comunemente riportati, indipendentemente dal tipo di preparazione del ferro. Questa intolleranza occasionale è considerata solitamente come un fattore limitante per la terapia orale del ferro, poichè può urtare la conformità paziente. L’incidenza degli effetti collaterali gastrointestinali sembra essere generalmente associata all’uso di dosi elevate non necessarie di ferro come riportato da diversi autori . In caso di anemia possono essere necessarie alte dosi di ferro.

In tre ampi studi randomizzati controllati, l’incidenza di effetti collaterali gastrointestinali è stata dimostrata inferiore con formulazioni di ferro a rilascio controllato rispetto ai preparati convenzionali di sali ferrosi . In tali formulazioni, il ferro viene rilasciato ad un ritmo più lento a causa dell’azione dell’acido gastrico sulla matrice contenente FS, riducendo così il carico in bolo di ferro nel tratto gastrointestinale, producendo quindi meno effetti collaterali. In una revisione sistemica di 106 studi pubblicati fino al 2008, inclusi i dati di 10.515 pazienti trattati con vari preparati di ferro per via orale, Manasanch et al. trovato che FS a rilascio prolungato (Tardyferon®) aveva una minore incidenza statisticamente significativa di eventi gastrointestinali (3,7%) rispetto ad altri preparati FS (31,6%), fumarato ferroso (44.8%), e ai preparati contenenti ferro ferrico come la proteina di ferro succinilato (7,0%). I risultati di questo studio hanno dimostrato chiaramente che i preparati a rilascio prolungato di FS sono meglio tollerati rispetto ad altri preparati, compresi i preparati di ferro ferrico.

Nel Langstaff et al. studio sopra menzionato (sezione biodisponibilità / efficacia) che ha confrontato i preparati IPC e i preparati FS standard somministrati a dosi terapeutiche equivalenti a 126 pazienti, sono stati riportati eventi avversi in 12 pazienti (22%) trattati con Ferrum Hausmann® e 14 (25%) pazienti nel gruppo FS standard. La maggior parte degli eventi era di natura gastrointestinale: stitichezza è stata riportata nel 18% dei pazienti nel gruppo Ferrum Hausmann® rispetto all ‘ 11% nel gruppo FS standard e dolore addominale nel 10% dei pazienti nel gruppo Ferrum Hausmann® rispetto al 18% nel gruppo FS standard.

4. Conclusione

La supplementazione di ferro orale è il trattamento standard per i pazienti con carenza di ferro. I sali ferrosi e in particolare i preparati FS a rilascio prolungato sono il trattamento di scelta data la loro elevata efficacia, tollerabilità accettabile e basso costo. I preparati con polimaltosio di idrossido di ferro III presentano generalmente una biodisponibilità inferiore e la loro efficacia clinica deve ancora essere stabilita. La superiorità dichiarata dei preparati di ferro ferrico rispetto ai preparati di solfato ferroso a rilascio prolungato è anche discutibile. Solo i preparati per i quali è stata dimostrata l’efficacia e la tollerabilità devono essere utilizzati nel trattamento della carenza di ferro.

Riconoscimenti

L’autore è stato relatore di simposio o membro del comitato consultivo per Pierre Fabre, Sanofi Pasteur MSD, Pfizer, Bayer Schering Pharma, Servier, Lilly, Daiichi-Sankyo, Roche, Warner Chilcott, Amgen, Arkopharma e Boehringer-Ingelheim. L’autore ha anche ricevuto borse di ricerca e/o spese di consulenza da Pfizer, Servier, Lilly, Daiichi-Sankyo, Amgen, Arkochim e Bayer Schering Pharma.