precipitati nella bile sono stati chiamati con molti nomi come fanghi biliari, fanghi cistifellea, microlitiasi, e pseudolithiasis. Il fango biliare è meglio diagnosticato mediante esame microscopico di un nuovo campione di bile della cistifellea.1 Biochimicamente, il fango è composto da granuli di bilirubinato di calcio e cristalli di colesterolo monoidrato incorporati nel gel di muco. Questi precipitati di calcio, con cristalli di colesterolo di 50µ o più di diametro, producono i caratteristici echi ultrasonici nei fanghi. Il gel di mucina deformabile rappresenta le sue caratteristiche uniche di stratificazione e flusso.2 Il fango biliare è stato descritto per la prima volta nel 1970 con l’avvento dell’ecografia e descritto come echi di basso livello che si sovrappongono nella porzione dipendente della cistifellea senza ombra acustica. È essenzialmente una diagnosi ultrasonografica ma la sensibilità di soltanto 55% ed i pazienti con fango hanno spesso risultati normali della prova. L’esame microscopico del contenuto della cistifellea è considerato il gold standard per la diagnosi dei fanghi biliari.3 Bile della cistifellea può essere ottenuto al momento dell’endoscopia o mediante aspirazione nasogastrica del contenuto duodenale dopo l’infusione di colecistochinina per promuovere lo svuotamento della cistifellea. La bile epatica può essere raccolta dai pazienti del dotto biliare comune attraverso il drenaggio del tubo a T dopo colecistectomia e coledocotomia nella colelitiasi e/o nella coledocolitiasi. Questo modello può dare bile epatica pura per la valutazione per un tempo piuttosto lungo.4 L’importanza della cistifellea nella patogenesi dei fanghi biliari e successivamente dei calcoli biliari deve essere sottolineata. Sono state osservate iper secrezione di muco e metaplasia epiteliale ghiandolare precoce nella cistifellea contenente fanghi. La metaplasia epiteliale ghiandolare porta ad un aumento del contenuto di muco della bile della cistifellea, che a sua volta provoca la nucleazione dei cristalli di colesterolo e un’ulteriore formazione di calcoli biliari. Uno studio di fluorescenza immunitaria sui fanghi biliari in pazienti con colesterolo o calcoli biliari misti ha dimostrato che dopo l’ultracentrifugazione della bile della cistifellea il sedimento purificato appariva come una miscela di aggregati vescicolari e particelle di pigmento che erano collegate da una matrice gel di cristalli di colesterolo contenenti mucina. Mentre la frazione polipeptidica anionica e l’amino peptidasi erano associate ai pigmenti, l’IgA era uniformemente diffusa nelle parti cristalline delle strutture “core-like” e l’albumina, quando era presente, appariva come piccole macchie localizzate casualmente.5 Il principale meccanismo patogeno coinvolto nella formazione di fanghi è probabilmente la dismotilità della cistifellea, e in pazienti selezionati misure volte a mantenere adeguate contrazioni della cistifellea ha dimostrato di prevenire efficacemente lo sviluppo di fanghi.6 L’ipomotilità della cistifellea riscontrata in pazienti con nutrizione parenterale totale prolungata e con lesioni del midollo spinale elevate predispone alla formazione di fanghi biliari. Il decorso clinico dei fanghi biliari varia dalla risoluzione completa alla progressione fino alla formazione di calcoli biliari. Può causare complicazioni solitamente associate a calcoli biliari, come dolore biliare, colecistite acuta e pancreatite acuta. La prevalenza complessiva dei fanghi nella popolazione generale è relativamente bassa. Tuttavia, diverse condizioni cliniche sono associate a una prevalenza particolarmente elevata di fanghi biliari, tra cui gravidanza, rapida perdita di peso, nutrizione parenterale totale (TPN), terapia con octreotide, midollo osseo o trapianto di organi solidi.6 Ceftriaxone è una delle cefalosporine parenterali di 3a generazione più comunemente utilizzate perché ha un ampio spettro di attività antimicrobica, una lunga emivita plasmatica che consente la somministrazione una volta al giorno e può persino penetrare la barriera emato-encefalica. Ceftriaxone potrebbe avere potenziali complicazioni e queste sono fanghi biliari o litiasi biliare, e anche precipitazione del tratto urinario, ma queste complicanze possono essere reversibili dopo la sospensione di Ceftriaxone.7 La storia naturale dei fanghi dipende dai fattori di rischio predisponenti. Nello studio prospettico di pazienti trattati con TPN, il 6% dei pazienti ha sviluppato fanghi in 3 settimane, il 50% da 4 a 6 settimane e dopo 6 settimane il suo aspetto era universale, ma significativamente i fanghi si sono risolti con la reintroduzione delle poppate orali in tutti i pazienti entro la fine di 4 settimane.8 Parimenti i fanghi biliari si sono verificati più frequentemente durante la gravidanza, ma erano generalmente asintomatici e spesso scomparivano spontaneamente dopo il parto.9 Nella pancreatite acuta ricorrente inspiegabile, il fango biliare è stato implicato come eziologia in un massimo di due terzi pazienti.10 Lee et al.2 ha studiato l’evoluzione naturale dei fanghi della cistifellea nei pazienti, li ha seguiti fino a 3anni ha concluso che i fanghi sono scomparsi spontaneamente nel 50% dei pazienti e sono rimasti asintomatici in un altro 20%; dal 5% al 15% dei pazienti hanno sviluppato calcoli biliari e dal 10% al 15% dei pazienti hanno sviluppato sintomi che andavano da2

Poiché tali fanghi biliari sono considerati precursori dei calcoli biliari; pertanto, il trattamento dei fanghi biliari è anche simile alle malattie del calcoli biliari. Se il fango biliare è un reperto incidentale dell’ecografia fatto per altri motivi, il paziente deve essere offerto un trattamento in attesa con scansioni ultrasonografiche di follow-up. I pazienti che presentano complicanze o sintomi gravi devono essere trattati di conseguenza. La colecistectomia è il trattamento definitivo e gold standard per i fanghi biliari sintomatici. Nei pazienti con pancreatite o colangite che non sono suscettibili di intervento chirurgico, la sfinterotomia è un’alternativa ragionevole alla colecistectomia.3 È già dimostrato che il contenuto di colesterolo e il modello di distribuzione della mucina e delle diverse proteine è simile nei sedimenti dei “fanghi” biliari a quello del colesterolo e dei calcoli biliari misti. Ciò suggerisce che il “fango” biliare rappresenta una fase iniziale della formazione di calcoli biliari in questi pazienti.5 Poiché è precursore dei calcoli biliari prima o poi può causare complicazioni e garantisce la colecistectomia, pertanto il trattamento è essenziale per evitare l’operazione. Il principale trattamento medico non invasivo non chirurgico per i calcoli biliari di colesterolo è ancora rappresentato dalla litolisi orale con acidi biliari. La prima dissoluzione riuscita e documentata dei calcoli biliari di colesterolo è stata raggiunta nel 1972 mediante somministrazione orale di acido chenodeossicolico (CDCA), un tri idrossi bile primario. L’uso di CDCA a causa di un aumento dose-dipendente delle aminotransferasi, di un aumento del colesterolo lipoproteico a bassa densità sierica e dello sviluppo di diarrea indotta dal sale biliare, ha sollevato preoccupazioni. Poiché l’acido ursodesossicolico più idrofilo (UDCA) sembrava essere efficace nella dissoluzione del calcoli biliari ma praticamente privo di effetti collaterali, ha rapidamente sostituito il CDCA e rappresenta l’esperienza più ampiamente registrata in letteratura.11 UDCA è stato anche considerato per il trattamento di pazienti con fanghi biliari. L’effetto benefico di UDCA in questa condizione è stato dimostrato in uno studio clinico in cui la pancreatite acuta idiopatica è stata correlata a calcoli biliari microscopici o fanghi biliari. In questo studio la somministrazione di UDCA entro 3-6 mesi ha impedito la recidiva di calcoli biliari e più episodi di pancreatite su un follow-up di 44 mesi.12

I fanghi biliari contenenti colesterolo in eccesso creano un ambiente permissivo nella cistifellea alterando il normale equilibrio tra acidi biliari idrofobi e meccanismi protettivi della cistifellea. Gli acidi biliari stimolano la formazione di specie reattive dell’ossigeno, in grado di avviare processi infiammatori e colecistite. Così UDCA, riducendo il colesterolo in eccesso e” neutralizzando ” gli acidi biliari idrofobi, ripristina l’equilibrio tra fattori biliari aggressivi e meccanismi protettivi della cistifellea.13 Diamo UDCA 10-15mg / kg di peso corporeo / giorno in 2 dosi divise per un periodo da 4 a 6 settimane.

Didenko et al.14 ruolo stabilito dell’infezione da salmonella nei fanghi biliari con i metodi di microscopia ottica e studi di citochimica immunitaria sull’interazione tra S. typhimurium e componenti biliari corpuscolari è stato studiato nel modello sperimentale “bile-batteri”.14 È stato dimostrato che i risultati di questa interazione erano la formazione di fanghi batterico-biliari. La matrice di muco polisaccaridi extracellulari batterici e i flagelli svolgono un ruolo cruciale nel meccanismo di formazione dei fanghi.14 Pochi studi ecografici hanno anche confermato l’associazione positiva tra salmonella e formazioni di fanghi biliari in diversi sottogruppi di pazienti.15,16 Prendendo in considerazione questo fatto abbiamo usato per dare ai nostri pazienti ampicillina orale in una dose di 500mg trice al giorno per almeno tre o quattro settimane come ampicillina non è solo un farmaco conveniente, ma offre anche molteplici benefici. Influenza drammaticamente direttamente la composizione lipidica biliare. Inibisce la secrezione biliare di fosfolipidi e colesterolo, ma non sale biliare, e di conseguenza riduce la percentuale molare di colesterolo nella bile. Inoltre l’ampicillina è un potente coleretico, aumentando il volume della bile del 100%. Poiché la secrezione totale di sale biliare è rimasta costante mentre il volume della bile è aumentato, la concentrazione di sale biliare biliare è diminuita del 50% durante la somministrazione di ampicillina. L’inibizione della secrezione lipidica biliare e le variazioni del volume biliare sono correlate ai livelli di ampicillina biliare e sono completamente reversibili dopo l’interruzione dell’ampicillina. L’aumento del volume biliare osservato durante un’infusione di ampicillina è probabilmente il risultato di una coleresi osmotica.17

Nell’era delle medicine tradizionali in India, l’Ayurveda ha un’eredità molto ricca per curare diverse malattie tra cui l’ittero da mille anni. Le piante medicinali con il modo di azione epatobiliare rimangono agenti terapeutici essenziali per il trattamento della colestasi. Sono indicati come colagoghi (promuovendo il flusso della bile dal fegato e dalla cistifellea nell’intestino) e coleretici (aumentando la produzione di bile). Uno dei colagoghi meglio studiati è la silimarina del cardo mariano Silybum marianum, che è una miscela di quattro flavonolignani isomerici; silibinina (componente più attivo), isosilibinina, silidianina e silicristina.18 La silimarina induce l’uscita epatica degli acidi biliari e della coleresi dipendente dagli acidi biliari, ma non influenza il flusso biliare indipendente dagli acidi biliari.19 Composti metabolici secondari vegetali con la modalità di azione colagoga sono importanti agenti terapeutici per il trattamento della colestasi e dei disturbi epatobiliari. I colagoghi a base di erbe mirano a diversi componenti del complesso sistema di produzione e secrezione biliare ed esercitano la loro azione attraverso diversi percorsi, come la contrazione della colecistochinina dipendente e indipendente della colecisti, la regolazione della sintesi degli acidi biliari,la stimolazione della pompa di esportazione del sale biliare, il sistema di trasporto proteico a resistenza multipla e il flusso20

Nei classici ayurvedici è stato menzionato un buon numero di farmaci e le loro formulazioni per il trattamento dell’ittero. Phalatrikadi kvatha( decotto), una delle importanti formulazioni prestigiose, menzionata in vari classici ayurvedici, è stata utilizzata con successo dal periodo antico.21 Contiene otto ingredienti vegetali in diversi rapporti.21 Srivastava et al.4 ha valutato la proprietà antiossidante di phalatrikadi kvatha, in cui i campioni di bile sono stati analizzati a intervalli diversi e lo studio indica che il farmaco riduce significativamente lo stress ossidativo nella bile. Poiché la lesione dei radicali liberi è dimostrata implicata nella formazione di calcoli biliari, la riduzione della formazione di radicali liberi (stress ossidativo) migliora la biochimica della bile e quindi impedisce la formazione di calcoli.4 Forniamo sia decotto fresco in una dose di 20 ml due volte al giorno o in forma condensata come compressa in una dose di 500 mg tre volte al giorno.

In conclusione, i pazienti con fanghi biliari asintomatici e non complicati devono avere la possibilità di riprendersi dal loro disturbo offrendo loro “Regime Srivastava per fanghi biliari” che contiene ampicillina orale, UDCA e Phaltrikadi Kvatha (decotto) o Ghanbati (Compressa) per un minimo di 45 giorni, restrizione di grassi alimentari, molta assunzione di acqua ed evitando tutti i possibili fattori confondenti delle malattie del calcoli biliari. Nella maggior parte dei pazienti, il fango biliare scompare e la cistifellea appare completamente normale nell’ecografia (Figura 1) (Figura 2). La colecistectomia laparoscopica rimane un trattamento gold standard per i fanghi biliari complicati. A nostro parere, si dovrebbe cercare di evitare la colecistectomia in casi sintomatici asintomatici e anche lievi poiché la maggior parte dei pazienti dà una risposta accettabile alla gestione conservativa. Con questo possiamo non solo evitare inutili costosi oneri chirurgici al sistema sanitario, ma anche risparmiare lo stress dei nostri pazienti e non meno poveri cistifellea. Vogliamo anche che i ricercatori riflettano ulteriori studi di ricerca conclusivi che ci consentano una migliore comprensione della patogenesi dei fanghi biliari e un’ulteriore delucidazione del meccanismo d’azione di questi preparati ayurvedici a livello molecolare per la base scientifica del trattamento. Abbiamo progettato il nostro regime sulla base delle ricerche scientifiche disponibili e della letteratura ayurvedica tradizionale e abbiamo scoperto che l’approccio integrato della medicina funziona meravigliosamente e ha bisogno di tempo.

Figure 1 Pre-treatment ultrasonography scan showing biliary sludge.

Figure 2 Post-treatment ultrasonography scan showing clear gallbladder lumen.