Per il trattamento dei sintomi della menopausa, la terapia ormonale sostitutiva deve essere iniziata solo per sintomi che alterino la qualità della vita. In tutti i casi, un’attenta valutazione dei rischi e dei benefici dovrebbe essere intrapresa almeno una volta all’anno e la terapia ormonale sostitutiva dovrebbe essere continuata solo finché il beneficio superi il rischio.

Le prove riguardanti i rischi associati alla terapia ormonale sostitutiva nel trattamento della menopausa precoce sono limitate. A causa del basso livello di rischio assoluto nelle donne più giovani, tuttavia, l’equilibrio tra benefici e rischi per queste donne può essere più favorevole rispetto alle donne anziane.

Visita medica/follow-up

Prima di iniziare o reintrodurre la terapia ormonale sostitutiva, deve essere effettuata una completa anamnesi personale e familiare. L’esame fisico (incluso pelvico e mammario) dovrebbe essere guidato da questo e dalle controindicazioni e dalle avvertenze per l’uso. Durante il trattamento, si raccomandano controlli periodici di frequenza e natura adattati alla singola donna. Le donne devono essere informate sui cambiamenti del seno che devono essere segnalati al medico o all’infermiere (vedere “Tumore al seno” di seguito). Le indagini, compresa la mammografia, devono essere eseguite in conformità con le pratiche di screening attualmente accettate, modificate in base alle esigenze cliniche dell’individuo.

Condizioni che necessitano di supervisione

Se una qualsiasi delle seguenti condizioni è presente, si è verificata in precedenza e / o si è aggravata durante la gravidanza o un precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere strettamente controllata. Dovrebbe essere preso in considerazione che queste condizioni possono ripresentarsi o essere aggravata durante il trattamento con Evorel, in particolare:

Leiomioma (fibromi uterini) o endometriosi

Una storia, o fattori di rischio per disturbi tromboembolici (vedere sotto).

– fattori di Rischio per l’estrogeno dipendente tumori, ad esempio di 1 ° grado di eredità per il cancro al seno

Ipertensione

– i disturbi del Fegato (ad esempio fegato adenoma)

– Diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare

– Colelitiasi

– Emicrania o (grave) mal di testa

– lupus eritematoso Sistemico.

– Una storia di iperplasia endometriale (vedere di seguito)

– Epilessia

– Asma

– Otosclerosi

– angioedema Ereditario

– Mastopatia

le Condizioni che necessitano di monitoraggio, mentre in estrogeni terapia:

• gli Estrogeni possono causare ritenzione di liquidi. Disfunzione cardiaca o renale deve essere attentamente osservata

• Disturbi o lieve compromissione della funzionalità epatica

• Storia di ittero colestatico

• ipertrigliceridemia preesistente. Rari casi di grandi aumenti dei trigliceridi plasmatici portando a pancreatite sono stati segnalati con estrogeni terapia di questa condizione

Motivi per ritiro immediato della terapia:

la Terapia deve essere interrotta nel caso in cui una contro-indicazione è scoperto e nelle seguenti situazioni:

• Ittero o deterioramento della funzione epatica

• aumento Significativo della pressione arteriosa

• Nuova insorgenza di cefalea di tipo emicranico

• la Gravidanza.

Iperplasia endometriale

Nelle donne con utero intatto il rischio di iperplasia endometriale e carcinoma aumenta quando gli estrogeni vengono somministrati da soli per periodi prolungati. L’aumento riportato del rischio di cancro dell’endometrio tra gli utilizzatori di soli estrogeni varia da 2 a 12 volte maggiore rispetto ai non utilizzatori, a seconda della durata del trattamento e della dose di estrogeni (vedere Paragrafo 4.8). Dopo l’interruzione del trattamento, il rischio può rimanere elevato per almeno 10 anni.

La terapia con soli estrogeni

da 1 a 5 anni in donne con utero è stata stimata aumentare il rischio di cancro dell’endometrio di 3 volte (rispetto a un rischio basale di circa il 3% per una donna di 50 anni), con effetti che persistono per diversi anni dopo la sospensione degli estrogeni. L’aggiunta di un progestinico per 12 14 giorni per ciclo o la terapia combinata continua estrogeno / progestinico in donne non isterectomizzate riduce notevolmente questo rischio.

Sebbene il trattamento con progestinici per almeno 10 giorni per ciclo riduca il rischio di iperplasia endometriale, che può essere un precursore del cancro dell’endometrio, si raccomandano 12-14 giorni per ciclo per massimizzare la protezione endometriale. Tale regime sequenziale estrogeno / estrogeno-progestinico provoca sanguinamento ciclico nella maggior parte delle donne.

Per Evorel 75 e 100 la sicurezza endometriale dei progestinici aggiunti non è stata studiata.

Durante i primi mesi di trattamento possono verificarsi sanguinamenti e spotting. Se il sanguinamento o lo spotting di rottura compare dopo un certo tempo sulla terapia, o continua dopo che il trattamento è stato interrotto, il motivo dovrebbe essere studiato, che può includere la biopsia endometriale per escludere la malignità endometriale.

La stimolazione estrogenica non contrastata può portare a una trasformazione premaligna o maligna nei focolai residui di endometriosi. Pertanto, l ‘aggiunta di un progestinico alla terapia sostitutiva estrogenica deve essere presa in considerazione nelle donne sottoposte a isterectomia a causa dell’ endometriosi se è noto che presentano endometriosi residua.

Tumore della mammella

L ‘ evidenza complessiva mostra un aumentato rischio di tumore della mammella nelle donne che assumono terapia ormonale sostitutiva combinata estrogeno-progestinica o solo estrogeno, che dipende dalla durata della terapia ormonale sostitutiva.

Terapia combinata estrogeno-progestinica:

Lo studio randomizzato controllato con placebo the Women’s Health Initiative study (WHI), e una meta-analisi di studi epidemiologici prospettici sono coerenti nel trovare un aumento del rischio di cancro al seno in donne che assumono estrogeni-progestinici combinati per la terapia ormonale sostitutiva che diventa evidente dopo circa 3 (1-4) anni (vedere Paragrafo 4.8).

Terapia con soli estrogeni:

Lo studio WHI non ha rilevato alcun aumento del rischio di cancro al seno nelle donne isterectomizzate che utilizzano solo estrogeni HRT. Gli studi osservazionali hanno riportato per lo più un lieve aumento del rischio di diagnosi di cancro al seno che è inferiore a quello riscontrato nei pazienti trattati con combinazioni estrogeno-progestinico (vedere Paragrafo 4.8).

I risultati di un’ampia meta-analisi hanno mostrato che dopo l’interruzione del trattamento, il rischio in eccesso diminuirà con il tempo e il tempo necessario per tornare al basale dipende dalla durata del precedente uso della terapia ormonale sostitutiva. Quando la terapia ormonale sostitutiva è stata assunta per più di 5 anni, il rischio può persistere per 10 anni o più.

La terapia ormonale sostitutiva, in particolare il trattamento combinato estrogeno-progestinico, aumenta la densità delle immagini mammografiche che possono influire negativamente sulla rilevazione radiologica del cancro al seno.

Cancro ovarico

Il cancro ovarico è molto più raro del cancro al seno. Le evidenze epidemiologiche di un’ampia meta-analisi suggeriscono un rischio leggermente aumentato nelle donne che assumono solo estrogeni o una terapia ormonale sostitutiva combinata estrogeno-progestinica, che diventa evidente entro 5 anni di utilizzo e diminuisce nel tempo dopo l’interruzione. Alcuni altri studi, incluso lo studio WHI, suggeriscono che l’uso di HRTS combinati può essere associato a un rischio simile o leggermente inferiore (vedere Paragrafo 4.8).

Tromboembolia venosa

La TOS è associata ad un rischio relativo più elevato di sviluppare tromboembolia venosa (TEV), cioè trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Uno studio randomizzato controllato e studi epidemiologici hanno rilevato un rischio da due a tre volte superiore per gli utenti rispetto ai non utenti. Per i non utenti, si stima che il numero di casi di TEV che si verificheranno in un periodo di 5 anni sia di circa 3 per 1000 donne di età compresa tra 50 e 59 anni e 8 per 1000 donne di età compresa tra 60 e 69 anni. Si stima che nelle donne sane che usano la terapia ormonale sostitutiva combinata per 5 anni, il numero di casi aggiuntivi di TEV per un periodo di 5 anni sarà compreso tra 2 e 6 (migliore stima = 4) per 1000 donne di età compresa tra 50 e 59 anni e tra 5 e 15 (migliore stima = 9) per 1000 donne di età compresa tra 60 e 69 anni. Il verificarsi di un tale evento è più probabile nel primo anno di HRT che in seguito.

I fattori di rischio generalmente riconosciuti per TEV includono una storia personale o familiare, uso di estrogeni, età avanzata, obesità grave (BMI> 30 kg/m2), gravidanza / periodo post-partum, cancro e lupus eritematoso sistemico (LES). Non c’è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose nella TEV.

I pazienti con una storia di TEV o stati trombofili noti hanno un aumentato rischio di TEV. HRT può aggiungere a questo rischio. La storia familiare personale o forte di tromboembolia o aborto spontaneo ricorrente deve essere studiata al fine di escludere una predisposizione trombofila. Fino a quando non sia stata effettuata una valutazione approfondita dei fattori trombofili o non sia stato avviato un trattamento anticoagulante, l ‘ uso della terapia ormonale sostitutiva in tali pazienti deve essere considerato controindicato. Le donne già in trattamento anticoagulante richiedono un’attenta considerazione del rischio-beneficio dell’uso della terapia ormonale sostitutiva.

Il rischio di TEV può essere temporaneamente aumentato in caso di immobilizzazione prolungata, trauma maggiore o intervento chirurgico maggiore. Come in tutti i pazienti postoperatori, deve essere prestata scrupolosa attenzione alle misure profilattiche per prevenire la TEV dopo l’intervento chirurgico. Qualora l’immobilizzazione prolungata sia suscettibile di seguire interventi chirurgici elettivi, in particolare interventi addominali o ortopedici agli arti inferiori, si deve prendere in considerazione l’interruzione temporanea della terapia ormonale sostitutiva da 4 a 6 settimane prima, se possibile. Il trattamento non deve essere ripreso fino a quando la donna non è completamente mobilizzata.

Se il TEV si sviluppa dopo l’inizio della terapia, il farmaco deve essere interrotto. Ai pazienti deve essere detto di contattare immediatamente il medico quando sono a conoscenza di un potenziale sintomo tromboembolico (ad esempio, gonfiore doloroso di una gamba, dolore improvviso al petto, dispnea).

Coronaropatia (CAD)

Non vi è evidenza da studi randomizzati controllati di protezione contro l’infarto miocardico in donne con o senza CAD esistente che hanno ricevuto terapia ormonale sostitutiva combinata estrogeno-progestinica o solo estrogeno.

Solo estrogeni: dati randomizzati controllati non hanno rilevato un aumento del rischio di CAD in donne isterectomizzate che utilizzavano solo estrogeni.

Terapia combinata estrogeno-progestinico: Il rischio relativo di CAD durante l ‘ uso della terapia combinata estrogeno-progestinica HRT è leggermente aumentato. Il rischio assoluto di CAD dipende fortemente dall’età. Il numero di casi in più di CAD a causa di estrogeno-progestinico uso è molto basso nelle donne sane vicino alla menopausa, ma aumenterà con l’età più avanzata

Corsa

Un ampio studio clinico randomizzato (WHI-trial) ha trovato, come un outcome secondario, un aumento del rischio di ictus ischemico in donne sane durante il trattamento con combinata continua estrogeni coniugati e medrossiprogesterone acetato (MPA). Per le donne che non usano la terapia ormonale sostitutiva, si stima che il numero di casi di ictus che si verificheranno in un periodo di 5 anni sia di circa 3 per 1000 donne di età compresa tra 50 e 59 anni e 11 per 1000 donne di età compresa tra 60 e 69 anni. Si stima che per le donne che usano estrogeni coniugati e MPA per 5 anni, il numero di casi aggiuntivi sarà compreso tra 0 e 3 (migliore stima = 1) per 1000 pazienti di età compresa tra 50 e 59 anni e tra 1 e 9 (migliore stima = 4) per 1000 pazienti di età compresa tra 60 e 69 anni. Non è noto se l’aumento del rischio si estenda anche ad altri prodotti HRT.

La terapia combinata estrogeni-progestinici e solo estrogeni è associata ad un aumento fino a 1,5 volte del rischio di ictus ischemico. Il rischio relativo non cambia con l’età o il tempo dalla menopausa o dalla durata dell’uso. Tuttavia, poiché il rischio basale di ictus è fortemente dipendente dall’età, il rischio complessivo di ictus nelle donne che usano la terapia ormonale sostitutiva aumenterà con l’età.

Altre condizioni

Gli estrogeni aumentano la globulina legante la tiroide (TBG), portando ad un aumento dell’ormone tiroideo totale circolante, misurato mediante iodio legato alle proteine (PBI), livelli di T4 (mediante colonna o saggio radioimmunologico) o livelli di T3 (saggio radioimmunologico). L’assorbimento di resina T3 è diminuito, riflettendo l’elevato TBG. Le concentrazioni di T4 libero e T3 libero sono invariate. Altre proteine leganti possono essere elevate nel siero, vale a dire globulina legante corticoide (CBG), globulina legante ormone sessuale (SHBG) che porta ad un aumento dei corticosteroidi circolanti e degli steroidi sessuali, rispettivamente. Le concentrazioni di ormoni attivi liberi o biologici sono invariate. Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato angiotensinogeno/renina, alfa-I – antitripsina, ceruloplasmina).

Il cloasma può occasionalmente verificarsi, specialmente nelle donne con una storia di cloasma gravidico. Le donne con tendenza al cloasma devono ridurre al minimo l’esposizione al sole o alle radiazioni ultraviolette durante l’assunzione di HRT.

Demenza

L’uso di HRT non migliora la funzione cognitiva. Vi è qualche evidenza di un aumento del rischio di probabile demenza nelle donne che iniziano a utilizzare la terapia ormonale sostitutiva in combinazione continua o solo con estrogeni dopo i 65 anni.

Evorel non deve essere usato per scopi contraccettivi. Le donne in età fertile devono essere avvisate di usare metodi contraccettivi non ormonali per evitare una gravidanza.