Effetti dell’atorvastatina sulla pressione sanguigna a riposo e di picco tra uomini e donne normotesi
Abstract
Le statine sono il farmaco più prescritto ed efficace per ridurre il colesterolo lipoproteico a bassa densità. Le statine possono anche abbassare la pressione sanguigna a riposo( BP); tuttavia, i risultati sono incoerenti. Abbiamo cercato di determinare se la dose massima di atorvastatina riduce la PA a riposo e il picco della PA sistolica (SBP) raggiunto in un test di stress da esercizio graduato (GEST) tra un ampio campione di 419 uomini sani (48%) e donne (52%). I soggetti (419, anno) sono stati in doppio cieco e randomizzati a 80 mgd-1 di atorvastatina () o placebo () per 6 mo. Tra il campione totale, non ci sono state differenze nella PA a riposo (SBP, ; BP diastolica , ; pressione arteriosa media (); o picco SBP su un GEST ()) oltre 6 mo, indipendentemente dal gruppo di trattamento farmacologico. Tuttavia, tra le donne in trattamento con atorvastatina, SBP/DBP a riposo ( mmHg, mmHg ) e SBP di picco su GEST (mmHg ) erano inferiori rispetto agli uomini. Atorvastatina abbassato riposo BP 3-4 mmHg e picco SBP su un GEST ~ 7 mmHg più tra le donne rispetto agli uomini oltre 6 mo di trattamento. I risultati incoerenti riguardanti gli effetti antipertensivi delle statine possono essere parzialmente spiegati non tenendo conto degli effetti sessuali.
1. Introduzione
Le statine sono il farmaco più comunemente prescritto ed efficace per ridurre il colesterolo LDL (Low Density lipoprotein) e, di conseguenza, ridurre il rischio di malattie cardiovascolari (CVD). È interessante notare che le statine possono produrre altri benefici per la salute non lipidici e pleiotropici che possono inoltre ridurre il rischio di CVD . Ad esempio, possono ridurre la pressione sanguigna a riposo (BP), che potrebbe avere un impatto sostanziale sulla salute pubblica perché l’ipertensione colpisce un adulto su tre negli Stati Uniti e un miliardo di persone in tutto il mondo ed è un importante fattore di rischio per malattie cardiache, ictus, insufficienza cardiaca congestizia e malattie renali . Infatti, una recente revisione ha dimostrato che le statine abbassano la pressione arteriosa sistolica (SBP) fino a 8,0 mmHg nei pazienti con dislipidemia e BP normale; 6,0 mmHg nei pazienti senza dislipidemia e con ipertensione; e 13,7 mmHg nei pazienti con dislipidemia e ipertensione . Tuttavia, altri rapporti non hanno riportato alcun effetto delle statine sulla PA a riposo, e quindi i risultati sono incoerenti per quanto riguarda l’influenza della terapia con statine sulla PA a riposo .
Queste incongruenze potrebbero essere attribuibili a un effetto molto piccolo delle statine sulla BP a riposo, tale che i benefici delle statine sulla BP possono essere evidenti solo durante le condizioni in cui la BP è aumentata, come l’esercizio fisico. Sebbene una risposta ipertensiva all’esercizio sia predittiva dello sviluppo di ipertensione futura e aumenti il rischio di CVD, al meglio delle nostre conoscenze l’effetto delle statine sulla risposta SBP di picco a un test di esercizio graded (GEST) non è mai stato esaminato .
Pertanto, lo scopo dell’analisi corrente era quello di esaminare l’influenza di 80 mg di atorvastatina sulla PA a riposo e il picco di risposta SBP a un GEST prima e dopo 6 mo tra uomini e donne sani di età compresa tra 20 e 76 anni.
2. Metodi
Il presente studio fa parte di un più ampio studio clinico, “The Effect of Statins on Skeletal Muscle Function and Performance”, di cui i metodi sono stati precedentemente pubblicati in dettaglio (STOMP; NIH R01HL081893-01A2) . STOMP è stato il primo studio randomizzato, in doppio cieco, progettato per esaminare l’incidenza di disturbi muscolari indotti da statine, definiti come mialgia, e l’effetto delle statine sulla forza muscolare scheletrica e la resistenza e la forma cardiorespiratoria tra gli adulti sani per tutta la durata della vita .
STOMP ha studiato gli effetti di 80 mg di atorvastatina rispetto al placebo per 6 mo in adulti sani che vanno da 20 a 76 anni. I soggetti STOMP sono stati reclutati da pubblicità sui giornali, volantini locali, poster e annunci in aula in ciascuno dei tre siti di test. Prima di partecipare allo studio, gli individui sono stati esaminati telefonicamente e hanno firmato un consenso informato scritto approvato dai comitati di revisione istituzionale delle istituzioni partecipanti. Uomini e donne sani sono stati inclusi se non erano in precedenza su una statina, aveva normale funzione tiroidea, e non aveva alcuna storia di CVD, diabete, o il cancro entro il precedente 5 yr. Il colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL) non è stato un criterio di inclusione/esclusione nello studio principale, poiché molti pazienti con CVD o altri fattori di rischio cardiovascolare ricevono attualmente una terapia con statine indipendentemente dai loro valori basali di LDL.
Altezza, peso, circonferenza della vita e sangue a digiuno prelevato per valutare i lipidi nel sangue-sono state ottenute lipoproteine. Altezza e peso sono stati misurati e poi utilizzati per calcolare l’indice di massa corporea (BMI) (kg/m2). La pressione sanguigna a riposo e la frequenza cardiaca sono state misurate dopo un periodo di riposo seduto di 5 minuti da personale di ricerca addestrato. I soggetti hanno quindi completato un GEST utilizzando il protocollo Balke modificato per determinare il consumo di ossigeno di picco (). I partecipanti sono stati quindi in doppio cieco e randomizzati a ricevere 80 mg di atorvastatina () o un placebo () e istruiti a prendere due capsule di notte al giorno durante il prossimo 6 mo. Il personale di ricerca ha telefonato ai soggetti ogni due settimane per informarsi sui cambiamenti nell’uso dei farmaci, sull’aderenza dei farmaci al farmaco in studio e su eventuali sintomi di mialgia. La compliance ai farmaci in studio è stata calcolata a 3 e 6 mo attraverso il conteggio delle capsule della pillola. Tutte le procedure di studio (cioè, BP a riposo, prelievo di sangue a digiuno e GEST) sono state ripetute dopo 6 mo di trattamento farmacologico. L’analisi di questo substudy non ha incluso soggetti che hanno riportato mialgia nello studio principale in quanto avrebbero posttestato prima di 6 mo.
2.1. Lipidi nel sangue
Sono stati ottenuti campioni di sangue e misurati lipidi come descritto in precedenza . In breve, i campioni sono stati prelevati prima e dopo 6 mo di trattamento farmacologico dalla vena antecubitale per l’analisi del profilo lipidico-lipoproteico (cioè, colesterolo totale, colesterolo LDL, colesterolo lipoproteico ad alta densità (HDL) e trigliceridi). Il colesterolo LDL è stato calcolato utilizzando l’equazione di Friedewald .
2.2. La pressione arteriosa a riposo e la frequenza cardiaca
La pressione arteriosa a riposo sono state misurate dopo un riposo seduto di 5 minuti prima del picco GEST. I soggetti erano seduti con entrambi i piedi piatti sul pavimento, le gambe non incrociate e le spalle sostenute. Un associato di ricerca addestrato ha misurato SBP e BP diastolica (DBP) mediante auscultazione nel braccio destro supportato a livello cardiaco secondo le procedure standard per la valutazione della BP . Un monitor della frequenza cardiaca (Polar Vantage NV HR Monitor, Polar Electro Inc., Port Washington, NY, USA) frequenza cardiaca misurata a riposo. La pressione arteriosa media (MAP) è stata calcolata come .
2.3. Peak Cardiopolmonare Graded Exercise Test
è stato determinato su un tapis roulant con un protocollo Balke modificato . I soggetti si sono seduti per 5 minuti per stabilire l’equilibrio del gas, momento in cui è stata misurata una BP a riposo pre-GEST tramite auscultazione nel braccio destro. Il Parvomedics True One 2400 Metabolic Cart (ParvoMedics Corp, Sandy, UT) è stato utilizzato per l’analisi breath-by-breath di ossigeno scaduto e anidride carbonica per determinare .
I soggetti hanno iniziato il picco GEST camminando a 2 mph su una pendenza dello 0% per 2 min. A seguito di questo riscaldamento, il personale di ricerca ha aumentato la velocità del tapis roulant a un ritmo che il soggetto potrebbe mantenere per completare il test. L’inclinazione del tapis roulant è aumentata dell ‘ 1% ogni minuto fino alla conclusione del test. Sono stati registrati la frequenza cardiaca, la BP e la valutazione della scala Borg dello sforzo percepito . Il soggetto ha continuato ad esercitare fino a quando non ha raggiunto la fatica volitiva, o se il personale di ricerca ha dovuto interrompere il test per qualsiasi altro motivo, ad esempio se il soggetto ha ritenuto di non poter continuare.
2.4. Picco di pressione sistolica
Il picco di SBP raggiunto sul GEST è stato il più alto SBP registrato 1 min prima della fine dell’esercizio. Se non è stato possibile raggiungere il picco di SBP durante l’esercizio, il picco di SBP è stato ottenuto entro 30 secondi dalla cessazione dell’esercizio. Se SBP è stato misurato a 1 min prima e subito dopo un GEST, quest’ultimo è stato utilizzato come picco SBP. Solo 49 soggetti hanno avuto misure di SBP di picco di esercizio ottenute prima e dopo lo studio a causa di un eccessivo movimento al picco di esercizio. Questi soggetti servono come sottocampione per esaminare l’influenza delle statine sulla risposta SBP di picco a un GEST.
2.5. Analisi statistica
Le differenze nelle caratteristiche basali tra i gruppi placebo e atorvastatina sono state valutate con un’analisi 1-way della varianza (ANOVA) con set di significatività . I dati sono riportati come errore medio ± standard della media (SEM). Campioni indipendenti-i test sono stati utilizzati per confrontare le caratteristiche basali tra uomini e donne nei gruppi di atorvastatina e placebo. Sono state eseguite correlazioni bivariate per testare relazioni significative tra le variazioni del colesterolo LDL e le variazioni del riposo e del picco di SBP. Misure ripetute l’analisi della covarianza (ANCOVA) ha testato le differenze tra i gruppi nel cambiamento della BP a riposo e del picco SBP su un GEST a 6 mo dal basale con sesso, stato menopausale e uso di farmaci BP come fattori fissi ed età, BMI e come covariate. Le interazioni sessuali tra farmaci sono state analizzate utilizzando ANCOVA con correzione Bonferroni. Tutte le analisi statistiche sono state eseguite utilizzando il pacchetto statistico per le Scienze sociali (SPSS) 14.0 programma per Windows (SPSS Inc, Chicago, IL).
3. Risultati
Il campione totale per questa analisi () comprendeva uomini sani () e donne () che erano in media di mezza età e sovrappeso e avevano BP a riposo ottimale, al di sopra del colesterolo LDL ottimale, del colesterolo totale desiderabile e dei livelli normali di trigliceridi (Tabelle 1 e 2) . I livelli di fitness cardiorespiratorio variavano da poveri (donne) a giusti (uomini) rispetto ai valori normativi corrispondenti all’età (Tabella 1). Gli uomini avevano un BMI maggiore, livelli di trigliceridi e livelli di colesterolo HDL più bassi rispetto alle donne (tutti) (Tabella 1). SBP a riposo (), DBP (), MAP () e SBP di picco su GEST () erano anche più alti tra gli uomini rispetto alle donne (Tabelle 2 e 3). Le donne assegnate al gruppo atorvastatina avevano un DBP a riposo più elevato () rispetto alle donne assegnate al gruppo placebo (Tabella 2). Tra il campione totale, 19 uomini (53%) e donne (47%) sono stati prescritti farmaci antipertensivi.
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| BMI, body mass index; HDL, high density lipoprotein; LDL, low density lipoprotein; HR, heart rate; VO2peak, peak oxygen consumption. , , and †; men versus women. |
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| Adjusted for age, baseline BMI, baseline VO2peak, and sex. Pre, baseline; , after 6 months; SBP, systolic blood pressure; DBP, diastolic blood pressure; MAP, mean arterial pressure. ; men versus women. ‡, atorvastatin versus placebo. |
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| Aggiustato per età, BMI basale, VO2peak basale e sesso. Pre, basale; , dopo 6 mesi; SBP, pressione arteriosa sistolica; GEST, test di stress da esercizio graduato. , †; uomini contro donne. ‡, atorvastatina verso placebo. |
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3.1. Pressione arteriosa a riposo
Nel campione totale, la variazione di SBP a riposo (), DBP () e MAP () non è stata diversa dal basale nel corso dei 6 mesi di trattamento tra i gruppi (Tabella 2). Tuttavia, ci sono stati significativi effetti di interazione sessuale tra farmaci per il riposo SBP () e DBP (). Le donne in trattamento con atorvastatina hanno ridotto SBP () e DBP () a riposo rispetto al basale rispetto a 6 mesi di trattamento farmacologico (Tabella 2), mentre la variazione della PA non è stata diversa tra gli uomini in trattamento con atorvastatina (). Tuttavia, questi effetti di atorvastatina BP dipendenti dal sesso non sono stati diversi dal placebo (SBP, ; DBP, ).
3.2. Pressione arteriosa sistolica di picco
Nel campione totale, la risposta SBP di picco su un GEST non è stata diversa per 6 mo di trattamento, indipendentemente dal gruppo di farmaci () (Tabella 3). Tuttavia, ci sono stati significativi effetti di interazione sessuale tra farmaci (). Tra le donne in trattamento con atorvastatina, il picco di SBP in un GEST è diminuito rispetto al basale oltre 6 mo tra i gruppi (), ma non è stato diverso tra le donne in trattamento con placebo () (Tabella 3).
3.3. Profilo lipidico-lipoproteico e correlazioni della pressione arteriosa
Oltre 6 mesi di trattamento farmacologico, i livelli di colesterolo LDL (− mgdL−1), colesterolo totale (− mgdL−1) e trigliceridi (-28,3 3,1 mgdL−1) sono diminuiti tra il campione totale e il gruppo atorvastatina (), ma non il gruppo placebo (). Oltre 6 mo di trattamento farmacologico, non ci sono state correlazioni significative tra i cambiamenti di qualsiasi componente del profilo lipidico-lipoproteico e il riposo o il cambiamento in SBP, DBP, MAP e la risposta SBP di picco a un GEST tra il campione totale o per gruppo di farmaci (tutti ). Oltre 6 mo di trattamento farmacologico, c’era una correlazione debole ma significativa tra il cambiamento nei livelli di DBP a riposo e trigliceridi (, ) tra il gruppo atorvastatina.
4. Discussione
Lo scopo del presente studio era determinare se la dose massima di atorvastatina usata per trattare la dislipidemia riduce la PA a riposo e il picco di SBP raggiunto su un GEST. Tra il campione totale, non ci sono state differenze significative nella PA a riposo, MAPPA o picco SBP su un GEST oltre 6 mo, indipendentemente dal gruppo di trattamento farmacologico. Tuttavia, atorvastatina abbassato riposo BP 3-4 mmHg e picco SBP su un GEST ~ 7 mmHg più tra le donne rispetto agli uomini oltre 6 mo di trattamento. Questi risultati suggeriscono che l’effetto pleiotropico delle statine può essere dipendente dal sesso e che precedenti incongruenze nella letteratura riguardanti statine e BP possono essere attribuibili in parte a queste differenze di sesso.
I meccanismi con cui le statine possono ridurre la PA sono stati riportati per coinvolgere il sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), la via dell’ossido nitrico endoteliale (eNOS) e il sistema nervoso simpatico (SNS) . Ad esempio, l’ipercolesterolemia è associata alla sovraespressione del recettore AT1, aumentando la BP . Le statine possono ridurre BP downregulating l’espressione del ricevitore AT1 mentre aumentano l’attività del ricevitore AT2. Allo stesso modo , le statine aumentano la biodisponibilità dell’ossido nitrico vasodilatatore, diminuiscono l’espressione vasocostrittore endotelina-1 (ET-1) e riducono l’attività del nervo simpatico , tutte le alterazioni vascolari favorevoli che possono servire a ridurre la BP dopo la terapia con statine.
Gli effetti specifici del sesso delle statine sulla BP possono essere attribuibili all’influenza degli estrogeni sulle vie sopra menzionate, come le azioni delle statine all’interno del RAAS . L’estrogeno è conosciuto per downregulate l’enzima di conversione dell’angiotensina ed il ricevitore AT1, abbassante BP . Downregulation del ricevitore AT1 può anche attivare il ricevitore AT2, che non promuove il rilascio e migliora la funzione endoteliale . Pertanto, sembra possibile che le azioni sinergiche di statine ed estrogeni per promuovere la vasodilatazione attraverso le loro azioni controregolatorie sui recettori RAAS AT1 e AT2 possano spiegare la BP inferiore che abbiamo osservato sia a riposo che durante l’esercizio di picco tra le donne su atorvastatina ma non gli uomini. Allo stesso modo, l’estrogeno influenza anche il controllo della BP attraverso il sistema nervoso autonomo attenuando la risposta vascolare agli stimoli SNS attraverso il buffering del recettore adrenergico . Le donne in premenopausa hanno meno controllo del recettore α-adrenergico della BP a riposo e una maggiore vasodilatazione mediata dal recettore β2-adrenergico rispetto agli uomini . Ciò potrebbe anche spiegare gli effetti dipendenti dal sesso sia del riposo che degli effetti di abbassamento della pressione arteriosa di atorvastatina, anche se avvertiamo che il piccolo numero di pazienti con un picco SBP su un GEST () nell’analisi corrente garantisce un’interpretazione cauta di questi dati. Inoltre, lo stato della menopausa al momento dell’arruolamento non era un fattore significativo nel presente studio.
Ci sono diverse limitazioni al substudy. In primo luogo, il presente studio consiste in un’analisi post hoc dello studio STOMP più ampio e quindi non è stato originariamente alimentato per esaminare la BP a riposo o la risposta SBP di picco a un GEST come risultati principali. Tuttavia, con 200 pazienti trattati con atorvastatina e una potenza di 0,80, siamo stati alimentati per rilevare una differenza di 0,3 mmHg nel riposo o nel picco SBP su un GEST a un alfa di 0,05, suggerendo che i risultati negativi negli uomini e nel campione complessivo non erano dovuti a errori statistici di tipo II. Abbiamo anche ridotto la variabilità nella risposta BP esaminando l’effetto di una singola dose massima giornaliera di atorvastatina (80 mg) per 6 mo rispetto al placebo con una valutazione molto rigorosa della BP eseguita in un ambiente di laboratorio sia a riposo che al picco di esercizio . Studi precedenti hanno utilizzato statine di varie dosi e tipi e valutazioni meno rigorose della BP, che possono anche contribuire all’eterogeneità nella letteratura pubblicata sull’influenza delle statine sulla BP. In secondo luogo, ci mancavano misurazioni chiave di biomarcatori che potessero spiegare i nostri risultati (cioè, angiotensina II, aldosterone, NO, ET-1 ed estrogeno); pertanto, i meccanismi proposti sono puramente speculativi. In terzo luogo, la rubrica utilizzata per determinare il picco SBP su un GEST ha prodotto 49 partecipanti del campione totale, e quindi questi risultati sono preliminari e giustificano ulteriori indagini. Infine, sebbene non abbiamo rilevato effetti dipendenti dal colesterolo delle statine sulla BP, la mancanza di correlazione non è abbastanza forte da escludere questo potenziale meccanismo. Ciò è probabilmente dovuto al fatto che il colesterolo LDL non era un criterio di inclusione/esclusione nello studio principale. Dato che i soggetti erano sani e probabilmente non avrebbero ricevuto una terapia con statine, questi risultati potrebbero non essere rappresentativi di questa popolazione. Tuttavia, molti pazienti con CVD o altri fattori di rischio CVD attualmente ricevono la terapia con statine indipendentemente dai livelli di BP e LDL.
Le statine sono il farmaco più prescritto al mondo, mentre l’ipertensione colpisce un miliardo di persone in tutto il mondo . Dato che l’iperlipidemia e l’ipertensione coesistono comunemente, l’efficacia delle statine come un singolo intervento farmacologico per ridurre sia il colesterolo che la BP è clinicamente intrigante. L’uso delle statine come monoterapia per trattare le circostanze coesistenti può avvantaggiare alcune popolazioni riducendo i costi pazienti ed i potenziali effetti collaterali come pure migliorando l’aderenza della droga . I nostri risultati sono di supporto del beneficio per la salute non lipidico e pleiotropico delle statine alla BP a riposo e alla risposta SBP di picco su un GEST, specialmente tra le donne. Tuttavia, sono necessarie ulteriori indagini con uno studio randomizzato controllato intenzionalmente progettato per determinare l’influenza delle statine sulla BP tra uomini e donne con ipertensione per confermare gli effetti dipendenti dal sesso che abbiamo osservato.
Conflitto di interessi
Il Dr. Paul Thompson è anche consulente per AstraZenica International, Merck& Company, Inc., La Schering-Plough Corporation, Roche, Esperion, Lupin Pharmaceuticals, Pfizer e Genomas ed è membro dell’ufficio di presidenza di Merck & Company, Inc. La nostra azienda, Abbott Labs, AstraZenica International, e GlaxoSmithKline. Dr. Beth Taylor ha ricevuto un honorarium da Amgen Pharmaceuticals per i servizi di consultazione per la statin safety monitoring board. Tutti gli altri autori non hanno altri conflitti di interessi.
Riconoscimenti
Gli autori riconoscono con gratitudine l’assistenza alla ricerca fornita dall’Hartford Hospital, dall’Università del Connecticut e dall’Università del Massachusetts e il sostegno finanziario fornito dal NIH (STOMP; NIH R01HL081893-01A2 (P. Thompson)). Priscilla Clarkson e ‘ deceduta.
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