Effetti avversi degli oppioidi

Effetti indesiderati comuni

L’uso di oppioidi, sia a breve che a lungo termine, è associato ad un alto tasso di effetti avversi multipli. La RR aggregata è stimata essere 1,55 (IC 95%: 1,41–1,70) per qualsiasi evento avverso e 4,05 (IC 95%: 3,06–5,38) per le interruzioni dovute a eventi avversi. Gli effetti avversi si verificano a tutti gli intervalli di dose, sebbene la frequenza aumenti con l’uso quotidiano di oppioidi (rispetto all’uso intermittente), dosi più elevate, terapia a lungo termine, polifarmacia e diminuzione della funzionalità renale o epatica. Gli effetti avversi sono spesso citati per la sospensione del trattamento negli studi clinici; il 33% dei soggetti ha abbandonato uno studio in aperto durante la fase di titolazione o mantenimento e il 60% si è ritirato da un altro studio a causa di effetti indesiderati (Tabella 1, Tabella 2 & Tabella 3). Ben l ‘ 80% dei pazienti sperimenta almeno un evento avverso, i più comuni sono gli effetti collaterali gastrointestinali e del SNC. Attraverso gli studi, un’alta percentuale di pazienti con esperienza di bocca secca (42%), costipazione (20-41%), sudorazione (34%), aumento di peso (29%), sonnolenza (14-29%), disturbi del sonno (25%), deficit di memoria (24%), perdita di appetito (23%), nausea (17-33%), deficit di concentrazione (19%), affaticamento (19%), disfunzione sessuale (18%), vertigini (12-22%), vomito (11-15%), prurito/lavaggio pelle (10%) e ritenzione urinaria. Mentre la tolleranza si sviluppa per la maggior parte degli effetti collaterali, la stitichezza non migliora con il tempo e sono necessarie misure profilattiche per migliorare la lassazione.

Endocrinopatia da oppioidi – Effetti della soppressione degli assi ipotalamopituitario–surrenale& –Gonadici

Negli ultimi dieci anni sono stati riportati cambiamenti indotti da oppioidi nella funzione endocrina, in particolare disfunzione sessuale e ipogonadismo, in uomini e donne trattati con oppiacei orali intratecali, transdermici o a rilascio prolungato. Gli oppioidi inibiscono il rilascio dell’ormone di rilascio della gonadotropina (GnRH) e della corticotropina che rilasciano gli ormoni dall’ipotalamo e abbassano i livelli circolanti dell’ormone luteinizzante (LH), dell’ormone follicolo stimolante (FSH), dell’ormone adrenocorticotropo (ACTH) e della β-endorfina dall’ipofisi. Gli ormoni trofici ipofisari diminuiti sopprimono il rilascio di cortisolo, testosterone ed estrogeni. Una forte inibizione della produzione di androgeni si verifica rapidamente dopo la somministrazione di oppioidi e vi sono alcune prove di una diminuzione correlata alla dose degli androgeni, che colpisce la maggior parte dei pazienti con oppioidi a rilascio prolungato. L’ipogonadismo ipogonadotropico si manifesta clinicamente nei maschi come diminuzione della libido, disfunzione erettile, diminuzione dell’eccitazione e della soddisfazione sessuale, affaticamento, depressione, vampate di calore e sudorazione notturna. Le donne diventano amenorrheiche o sviluppano cicli mestruali anovulatori e hanno riportato una riduzione della libido subito dopo aver iniziato il trattamento con analgesici oppioidi ad azione sostenuta. L’integrazione ormonale con testosterone nei maschi e estrogeni e progestinici nelle femmine migliora la libido. L’infertilità è una delle principali conseguenze negative per la salute dei bassi livelli di GnRH, FSH e LH nelle donne. Senza il rilascio pulsatile di secrezione di GnRH, FSH e LH da parte dell’ipofisi anteriore si ferma e c’è fallimento dello sviluppo follicolare e dell’ovulazione. Altri effetti meno apprezzati ma gravi del basso testosterone sono l’osteoporosi, aumento del rischio di frattura, diminuzione della massa muscolare, aumento della massa grassa e anemia. Si raccomanda che lo screening per l’endocrinopatia da oppioidi sia di routine nei pazienti CNCP trattati con oppioidi per consentire l’identificazione e il trattamento precoci.

Depressione respiratoria& Decessi correlati agli oppioidi

I tassi di mortalità per overdose involontaria negli Stati Uniti sono aumentati del 124% tra il 1999 e il 2007. Gli oppioidi sono stati in gran parte responsabili di questa tendenza al rialzo e nel 2008 hanno rappresentato il 73,8% di tutti i decessi per overdose da farmaci da prescrizione, superando i decessi dovuti all’eroina e alla cocaina combinati. Anche i tassi di sovradosaggio da oppioidi negli adolescenti di età compresa tra 15 e 19 anni sono aumentati tra 2000 e 2009 e in parte hanno spiegato il raddoppio dei tassi di mortalità da 1.7 a 3.3 per 101,000 durante questo periodo. L’aumento dell’avvelenamento da farmaci ha coinciso con un drammatico aumento della prescrizione di oppioidi forti per i trattamenti CP negli 1990. Le vendite di oppioidi sono aumentate tra 1999 e 2010 e 2010 ‘abbastanza OP sono stati venduti per medicare ogni adulto americano con 5 mg di idrocodone ogni 4 h per 1 mese’. La maggior parte dei decessi correlati agli oppioidi sono attribuiti all’aumento dell’uso di idrocodone, ossicodone e metadone. I pazienti CP in terapia a lungo termine con oppioidi e quelli con uso non medico sono i due gruppi principali a rischio di sovradosaggio da oppioidi. Nella popolazione CP, il rischio di decessi correlati agli oppioidi aumenta in presenza di terapia con oppioidi ad alte dosi, uso concomitante di depressivi del SNC, apnea del sonno, obesità, abuso di oppioidi da prescrizione o abuso di sostanze. Si stima che il 20% dei pazienti con dolore riceva oppioidi a >100 mg/die MED (10% da un singolo prescrittore e 10% da più fornitori) e rappresenti l ‘ 80% dei decessi per sovradosaggio correlati agli oppioidi. Al restante 80% dei pazienti vengono prescritte dosi più basse di oppioidi (<100 mg/die MED) e rappresentano il 20% di tutte le overdose di farmaci da prescrizione. Una dose giornaliera massima prescritta ≥100 mg MED è associata ad un hazard ratio (HR) aggiustato di 7,18 (IC 95%: 4,85–10,65) e ad un aumento di 8,9 volte del tasso di sovradosaggio (1,8% annuo di sovradosaggio) rispetto a <20 mg/die di oppioidi (0,2% annuo di sovradosaggio). Una forte associazione è riportata tra dose giornaliera di oppioidi e mortalità. Un aumento significativo dei decessi correlati agli oppioidi è stato osservato anche a dosi intermedie (50-99 mg/die MED) e il tasso di mortalità è triplicato alla dose media giornaliera di 200 mg o più di equivalente morfina (OR: 2,88; 95% IC: 1,79-4,63) rispetto alle dosi giornaliere di<20 mg di morfina, o equivalente. La depressione respiratoria, una complicanza potenzialmente letale della terapia con oppioidi si verifica quando le dosi iniziali sono troppo alte, gli oppioidi sono titolati troppo rapidamente o gli oppioidi sono combinati con altri farmaci che possono potenziare la depressione respiratoria indotta da oppioidi come le benzodiazepine. La maggior parte dei decessi si verifica durante la notte e, invece di migliorare il sonno, gli oppioidi a lunga durata d’azione producono più effetti negativi durante la notte. L’uso concomitante di farmaci, in particolare sedativi notturni, obesità e apnea del sonno aumentano il rischio. Si osserva una relazione dose-dipendente tra l’uso cronico di oppioidi, le apnee centrali del sonno e la respirazione atassica e questo è più frequente con una dose equivalente di morfina di 200 mg o superiore (O: 15.4; p = .017). A causa di un maggior rischio di depressione respiratoria nei pazienti con disturbi cardiovascolari, cerebrovascolari o respiratori in comorbidità, gli oppioidi devono essere iniziati alla dose più bassa possibile e ogni ulteriore aumento della dose deve essere monitorato attentamente.

Morti improvvise& Tossicità cardica indotta da oppioidi

La morte improvvisa è un potenziale problema con tutti gli oppioidi, specialmente a dosi elevate e con farmaci che prolungano l’intervallo QTc, ad esempio il metadone. Nel caso del metadone, dove i tassi di mortalità sono sproporzionatamente superiori ai tassi di prescrizione, l’aumento dei decessi è in parte una riflessione sulle proprietà pro-aritmiche del metadone. Il metadone è un potente inibitore del canale ionico del potassio del raddrizzatore ritardato (IKr) e causa un intervallo QTc prolungato e torsioni di punta (TdP) in individui sensibili. Il rischio di TdP e morte improvvisa aumenta a un QTc >500 ms. Buprenorfina e morfina a rilascio prolungato prolungano anche il QTc, ma hanno significativamente meno conseguenze e meno morbilità in termini di TdP e morte cardiaca improvvisa. Le raccomandazioni correnti per la prescrizione del metadone includono lo screening dell’ECG per identificare quelli con QTc ≥450, ripetere l’ECG a 1 mese e ad intervalli annuali o ogni volta che la dose supera i 100 mg / die, interrompere o ridurre la dose di metadone se l’intervallo QTc è ≥500 ms e limitare l’uso di farmaci che possiedono

Abuso di oppioidi, abuso& Uso nocivo

Nel 1994, l’OMS ha sviluppato un lessico per fornire definizioni per termini riguardanti alcol, tabacco e altre droghe. Descrive ” l’abuso (droga, alcool, sostanza chimica, sostanza o sostanza psicoattiva) è un gruppo di termini in largo uso ma di significato variabile. Nel DSM-IIIR, l’abuso di sostanze psicoattive è definito come un modello di uso disadattivo indicato da use uso continuato nonostante la conoscenza di avere un problema sociale, occupazionale, psicologico o fisico persistente o ricorrente che è causato o esacerbato dall’uso (o da) uso ricorrente in situazioni in cui è fisicamente pericoloso”. Il termine “abuso” è talvolta usato con disapprovazione per riferirsi a qualsiasi uso, in particolare di droghe illecite. A causa della sua ambiguità, il termine non è usato in ICD-10; uso dannoso e uso pericoloso sono i termini equivalenti. In altri contesti, l’abuso ha fatto riferimento a modelli di utilizzo non medici o non autorizzati, indipendentemente dalle conseguenze. Pertanto la definizione pubblicata nel 1969 dal Comitato di esperti dell’OMS sulla tossicodipendenza era “uso eccessivo di droghe persistente o sporadico incoerente o non correlato alla pratica medica accettabile”. Uso nocivo secondo ICD-10 è “un modello di uso di sostanze psicoattive che sta causando danni alla salute. Il danno può essere fisico (ad es., epatite dopo iniezione di farmaci) o mentale (ad esempio, episodi depressivi secondari all’assunzione di alcol pesante). L’uso dannoso comunemente, ma non invariabilmente, ha conseguenze sociali negative; le conseguenze sociali di per sé, tuttavia, non sono sufficienti a giustificare una diagnosi di uso dannoso”. Il termine sostituisce “uso non dipendente” come termine diagnostico. L’uso pericoloso è ‘ un modello di uso di sostanze che aumenta il rischio di conseguenze dannose per l’utente. Alcuni limiterebbero le conseguenze alla salute fisica e mentale; alcuni includerebbero anche conseguenze sociali. In contrasto con l’uso dannoso, pericoloso si riferisce a modelli di utilizzo che sono di importanza per la salute pubblica, nonostante l’assenza di qualsiasi disturbo corrente nel singolo utente.”Il termine è utilizzato attualmente dall’OMS, ma non è un termine diagnostico in ICD-10. La Società Americana di Medicina delle Tossicodipendenze, American Academy of Pain Medicine e l’American Pain Society definire prescrizione abuso di droga come “l’Uso di un farmaco (a scopo medico) diversa da quella diretta o indicato, se intenzionale o non intenzionale, e se i risultati danno o no” e abuso di farmaci da prescrizione come “Qualsiasi uso di una droga illegale, e intenzionale dell’auto-somministrazione di un farmaco per un loro scopo, come ad esempio l’alterazione dello stato di coscienza, per esempio sballo”. I tassi di abuso di oppioidi nei pazienti CP, che sono in terapia a lungo termine con oppioidi, sono stati variamente riportati come 5-26%. Il disturbo da uso di oppioidi in un campione di cure primarie che riceve una terapia giornaliera con oppioidi (n: 801) è quattro volte superiore rispetto alla popolazione generale (3,8% vs 0,9%). L’abuso di farmaci da prescrizione è il problema della droga in più rapida crescita negli Stati Uniti. I dati del 2002-2005 National Survey on Drug Use and Health (NSDUH), ha mostrato che una media annua di 4,8% individui (11,4 milioni di persone) negli Stati Uniti, di età compresa tra 12 anni o più, utilizzato un antidolorifico prescrizione non medico nei precedenti 12 mesi. Circa 5,2 milioni di persone negli Stati Uniti hanno riferito di aver usato analgesici da prescrizione non medici nel mese precedente, rispetto a 4,7 milioni nel 2005. I costi medi annuali di assistenza sanitaria diretta per i pazienti che abusano di oppioidi sono 8,7 volte superiori rispetto ai non abusatori. Idrocodone, ossicodone e metadone sono gli oppioidi più comunemente abusati. I fattori di rischio per l’abuso di farmaci da prescrizione includono una storia familiare di disturbo da uso di sostanze (SUD), scontando il tempo in prigione, vivendo in comunità rurali povere, età più giovane, sesso maschile, razza bianca, limitazioni funzionali legate al dolore, disturbo da stress post-traumatico o malattia mentale. Una storia di disturbo della malattia mentale (O: 1.46; p = 0.005) e abuso di sostanze (O: 2.34; p < 0.001), sono predittori da moderati a forti di abuso/dipendenza da oppioidi. I disturbi della salute mentale rappresentano un numero maggiore di popolazione “a rischio” a causa di una maggiore prevalenza di salute mentale d/o (45,3%) rispetto a SUD (7,6%) in CNCP. I pazienti con CP spesso fuorviano i medici sull’uso illecito di droghe. Esiste una forte associazione di quattro comportamenti aberranti correlati alla droga (ADRB) con abuso di sostanze e dipendenza da oppioidi (O: 48.27; 13.63–171.04). I quattro ADRBs sono: sedare se stessi, usando oppioidi per ragioni non dolorose, aumentando la dose senza autorizzazione e sentendosi intossicati quando si usano oppioidi. Il trattamento con alte dosi giornaliere (>120 mg/die MED), una maggiore fornitura giornaliera di oppioidi soggetti a prescrizione medica e l’uso di farmaci della schedula II a breve durata d’azione aumenta il rischio di abuso di oppioidi. Nessuno di questi fattori da solo rappresenta un aumento del rischio, ma quando molti dei fattori di rischio coesistono nello stesso individuo, il rischio di abuso di droghe aumenta in modo significativo. Così un paziente di dolore su dosi stabili di oppioidi, in impostazioni controllate e l’assenza di fattori genetici o psicosociali non è a maggior rischio. D’altra parte, un paziente con una storia personale o familiare di abuso di sostanze e fattori di rischio psicosociali coesistenti è ad aumentato rischio, specialmente se il trattamento con oppioidi non è strutturato e non attentamente monitorato. Diagnosticare con precisione la dipendenza nei pazienti CP che ricevono oppioidi è complesso. Gestire il paziente con dolore e abuso di oppioidi concomitanti è altrettanto impegnativo. Anche nei pazienti più anziani, la dipendenza, l’abuso e la deviazione errata degli oppioidi prescritti sono preoccupanti.

Chiaramente, è necessario modificare le pratiche di prescrizione per frenare la tendenza al rialzo della morbilità e della mortalità correlate agli oppioidi. I fornitori devono considerare attentamente i rischi e i benefici della terapia con oppioidi in ciascun paziente, evitare frequenti aumenti di dose e terapia ad alte dosi e interrompere la terapia con oppioidi se il dolore e la funzione non migliorano nonostante uno studio adeguato. Tutti i pazienti devono essere attentamente controllati e monitorati per l’uso improprio e l’abuso prima e durante il trattamento con oppioidi. I dati provenienti da programmi di monitoraggio dei farmaci da prescrizione e reclami assicurativi, ove disponibili, dovrebbero essere utilizzati per identificare e affrontare l’abuso e l’abuso. Prove recenti suggeriscono che l’istruzione del fornitore e i cambiamenti nelle pratiche di prescrizione sono associati al declino delle morti correlate agli oppioidi. Nello stato dello Utah, i fornitori sono stati istruiti su sei pratiche di prescrizione di oppioidi sicure: inizia basso e vai lento, ottenere studi sul sonno per tutti i pazienti con dosi moderate o elevate di qualsiasi oppioide a lunga durata d’azione, ottenere ECG per aumenti della dose di metadone fino a 50 mg/die, evitare aiuti al sonno e benzodiazepine con oppioidi, evitare oppioidi a lunga durata d’azione nel dolore acuto ed educare i pazienti e le loro famiglie Questa istruzione di base del fornitore è stata associata alla diminuzione dei tassi di mortalità correlati alla prescrizione di oppioidi e al miglioramento dei comportamenti di prescrizione auto-segnalati dal fornitore. Un calo del 14% nel numero di decessi per overdose involontari da oppioidi da prescrizione è stato riportato in appena 1 anno. Nel 2007, il sistema di compensazione dei lavoratori di Washington (WA) ha introdotto una dose di avvertimento”bandiera gialla”e ha richiesto la consultazione della medicina del dolore nei pazienti CNCP che ricevevano >120 mg/die MED di oppioidi a lunga durata d’azione e non dimostravano alcun miglioramento sostanziale nel dolore e nella funzione. Dopo l’adozione di queste linee guida, il numero di richiedenti di lavoratori WA trattati con oppioidi, la dose giornaliera media per gli oppioidi a lunga durata d’azione e la percentuale di richiedenti di perdita di tempo su dosi di oppioidi, ≥120 mg/die MED è diminuito per la prima volta da 1999, l’anno in cui le normative sugli oppioidi sono Un calo sostanziale della dose giornaliera media di oppioidi DEA II a lunga durata d’azione (del 27%) e la percentuale di lavoratori con dosi ≥120 mg/die MED (del 35%) è stata seguita da una diminuzione del 50% del numero di decessi involontari correlati alla prescrizione di oppioidi (dal 2009 al 2010) tra i lavoratori feriti.