INDAGINE

Confronto di efficacia tra cimetidina e solfato di zinco nel trattamento di verruche multiple e recalcitranti

Mariane StefaniI; Giuliana BottinoII; Elisa FontenelleIII; David Rubem AzulayIV

ISpecialist in Dermatologia, Società Brasiliana di Dermatologia e Specialista in Pediatria – Porto Alegre (RS), Brasile
IISpecialist in Dermatologia, Società Brasiliana di Dermatologia e Specialista in Generale la Pratica Clinica – Rio de Janeiro (RJ), Brasile
IIIIn Carica di Dermatologia Pediatrica Ambulatoriale Centro, l’Instituto de Dermatologia Professore Rubem David Azulay, Santa Casa da Misericordia do RJ, Dermatologo, Ospedale Municipale di Gesù – Rio de Janeiro (RJ), Brasile
IVHead di Dermatologia Center Professore Rubem David Azulay, Santa Casa da Misericordia fare Rio de Janeiro. Professore ordinario, Pontificia Universidade Catolica do Rio de Janeiro (PUC-RJ), e Assistente di Fundação Técnico-Educacional Souza Marques (FTESM) e Università Federale di Rio de Janeiro (UFRJ) – Rio de Janeiro (RJ), Brasile

Indirizzo

ABSTRACT

FONDO: le Verruche sono proliferazioni epiteliali della pelle e delle mucose causate da vari tipi di HPV. Possono diminuire spontaneamente o aumentare di numero e dimensioni in base allo stato immunitario del paziente. Cimetidina e solfato di zinco hanno importanti effetti sul sistema immunitario e sono utilizzati come immunomodulatori nel trattamento di varie malattie.
OBIETTIVO: Confrontare l’efficacia della cimetidina e del solfato di zinco nel trattamento delle verruche multiple e recalcitranti.
METODI: Uno studio prospettico casuale in doppio cieco. Diciotto pazienti con verruche multiple sono stati divisi in due gruppi: uno ha assunto 35 mg/Kg/die di cimetidina (massimo 1200 mg/die) e l’altro 10 mg/Kg/die di solfato di zinco (massimo 600 mg/die) per tre mesi.
Risultati: Tra i 18 pazienti che hanno partecipato allo studio, nove hanno assunto cimetidina e nove solfato di zinco. Solo un paziente nel gruppo solfato di zinco non ha completato il trattamento a causa di nausea e vomito. Cinque pazienti che sono stati trattati con solfato di zinco sono stati curati e solo uno non ha mostrato modificazioni nelle lesioni. Tra i gruppi trattati con cimetidina, cinque non hanno mostrato modificazioni nelle lesioni e quattro hanno mostrato una diminuzione rispetto al basale inferiore al 30%.
CONCLUSIONI: la dose di 10 mg/Kg/die di solfato di zinco sembra essere più efficace della cimetidina per il trattamento di bambini e adulti con verruche multiple e difficili da maneggiare. Tuttavia, il piccolo numero di pazienti non ha permesso alcuna conclusione definitiva.

Parole chiave: Cimetidina; Papillomarividae; Solfato di zinco; Verruche; Wrts/therapy

INTRODUÇÃO

Le verruche sono proliferazioni epiteliali della pelle e della mucosa causate da diversi tipi di papillomavirus umano (HPV). Può avvenire a qualsiasi età ed è più comune nei bambini e negli adolescenti. La lesione è auto-inoculata e il tempo di incubazione è variabile, che va da poche settimane a più di un anno 1.

Possono progredire spontaneamente o aumentare di numero e dimensioni in base allo stato immunitario del paziente. L’immunità cellulare è molto importante e le verruche sono particolarmente esuberanti nei pazienti con malattia di Hodgkin, AIDS e anche nei pazienti che assumono agenti immunosoppressori. Cinquantacinque per cento dei pazienti immunosoppressi sottoposti a trapianto renale hanno verruche, in particolare vulgaris e plantare, fino a cinque anni dopo il trapianto, la cui percentuale sale al 70% dopo di esso. L’immunità umorale sembra essere meno importante, perché i pazienti con mieloma multiplo non sono particolarmente inclini ad averli 1. Le verruche possono essere suddivise in vulgaris (le più comuni), filiformi, plantari – come tipo di mosaico, periungueale, piatto, genitale e orale 1, 3, 4, 5.

Esistono diversi approcci terapeutici per le verruche come l’elettrocoagulazione, l’azoto liquido, l’acido nitrico caldo, il colloide flessibile e molti altri. In alcuni casi a causa del gran numero di verruche e dolore, alcune di queste opzioni di trattamento non sono fattibili .1, 3, 4, 5.

Il trattamento con solfato di zinco orale è ben consolidato per il trattamento dell’acrodermatite enteropatica. In altre condizioni, la carenza di zinco è stata riconosciuta e può avere diverse cause determinanti, come abuso di alcol, affetti gastrointestinali, insufficienza pancreatica, cirrosi, sindrome da scarso assorbimento, ustioni, neoplasie, infezioni, malattie renali e nutrizione parenterale. Alcuni studi riportano l’efficacia terapeutica del solfato di zinco su alopecia areata, prurito uremico, leishmaniosi cutanea, perifolliculite capitis abscendens et sufodiens4,6 e acne infiammatoria 7. Un altro studio ha mostrato l’efficacia del solfato di zinco nel trattamento delle verruche recalcitranti. La carenza di zinco determina l’ipoplasia timica con ripercussione sulla maturazione delle cellule T, con conseguente deficienza immunitaria che favorisce le infezioni associate 4, 6.

La cimetidina è un antagonista del recettore H2 e ha un effetto immunomodulante, usato nei bambini per trattare le verruche 8,9, 10. Negli adulti, l’uso di cimetidina nel trattamento delle verruche ha mostrato risultati contrastanti 1, 511, 12.

In considerazione di ciò, sembra interessante definire l’efficacia terapeutica della cimetidina e del solfato di zinco nei pazienti con verruche recalcitranti e multiple.

MATERIALE E METODI

Questo è uno studio prospettico randomizzato in doppio cieco condotto tra aprile e dicembre 2006, presso l’Instituto de Dermatologia Professor Rubem David Azulay, che comprende la gestione di pazienti con verruche cutanee multiple e / o recalcitranti. Diciotto pazienti sono stati divisi in due gruppi casuali in base alla domanda: un gruppo è stato trattato con cimetidina 35 mg/Kg/die (massimo 1.200 mg/die) e un altro gruppo ha ricevuto solfato di zinco 10 mg/Kg/die (massimo 600 mg/die) per tre mesi.

I pazienti sono stati selezionati secondo i seguenti criteri: presenza di dieci o più verruche cutanee o recalcitranti, cioè pazienti che erano stati sottoposti a due o più approcci terapeutici con metodi distruttivi senza risoluzione della presentazione clinica, il cui ultimo ciclo di trattamento era terminato almeno due mesi prima dell’inizio dello studio; assenza di malattie croniche, impegno a non usare altri farmaci durante il trattamento e firma del termine di consenso informato per partecipare allo studio.

I criteri di esclusione erano: presenza di immunodeficienza, gravidanza, uso di farmaci immunosoppressori e farmaci per inibire l’attività del citocromo P450.

Lo studio è stato approvato dal Comitato Etico dell’Ospedale Santa Casa da Misericordia di Rio de Janeiro. I pazienti selezionati sono stati indirizzati a due medici responsabili della compilazione dei moduli e dell’esecuzione del follow-up mensile ciecamente al farmaco che stavano assumendo. Un terzo medico era responsabile della prescrizione del farmaco, dividendo casualmente i pazienti in due gruppi, nove pazienti ciascuno. I pazienti non sapevano nemmeno cosa stavano prendendo. Le revisioni sono state eseguite mensilmente, osservando il numero di verruche e gli effetti collaterali del farmaco. I pazienti sono stati trattati per 3 mesi e sono stati seguiti mensilmente per altri due mesi dopo la fine del trattamento. I farmaci sono stati forniti gratuitamente ai pazienti, tutti dispensati dalla stessa farmacia.

L’analisi statistica è stata effettuata mediante test di Mann-Whitney non parametrico per il confronto tra fascia di età e durata della malattia tra i due gruppi di studio; per confrontare la proporzione di risposta clinica, abbiamo applicato il test esatto di Fisher. Abbiamo usato test non parametrici perché la fascia di età e la durata della malattia non hanno mostrato la distribuzione di Gauss a causa della dispersione dei dati e/o della mancanza di distribuzione simmetrica. Il criterio per determinare il livello di significatività era del 5%. L’analisi statistica è stata elaborata da software SAS 6.04 (SAS Institute, Inc., Cary, Carolina del Nord).

RISULTATI

Su 18 pazienti nello studio, nove sono stati trattati con cimetidina e nove con solfato di zinco, otto uomini e una donna in ciascun gruppo. Il numero di verruche variava da 11 a 120. La tabella 1 mostra l’analisi statistica della fascia di età e della durata della malattia in base al farmaco. Abbiamo osservato una differenza statisticamente significativa per età (p = 0,84) e durata della malattia (p = 0,73) tra i due gruppi studiati.

La tabella 2 mostra la frequenza e la percentuale di risposta clinica in base al farmaco. Abbiamo osservato che c’era una differenza significativa nella proporzione di risposta clinica tra i due gruppi studiati (p=0,024). Il gruppo trattato con solfato di zinco ha avuto una percentuale di risposta completa significativamente superiore rispetto al gruppo trattato con cimetidina, che a sua volta ha presentato una percentuale di assenza di risposta significativamente superiore rispetto al gruppo trattato con solfato di zinco. Le caratteristiche dei cinque pazienti che hanno raggiunto la risoluzione completa delle verruche con solfato di zinco sono mostrate nella tabella 1. Le figure 1 e 2 mostrano i pazienti uno e due prima di iniziare il trattamento e alla fine del trattamento.

Solo un paziente trattato con solfato di zinco non ha mostrato modifica di lesioni, aveva 36% il miglioramento e l’altro 85.72% miglioramento.

Gli effetti avversi riportati dai pazienti trattati con cimetidina includevano nausea, epigastralgia, prurito diffuso e dolore nei siti della lesione, e quattro di essi non hanno mostrato alcun effetto avverso. I pazienti trattati con solfato di zinco hanno riferito che il sintomo più frequente (in cinque pazienti) era la nausea, seguita da due segnalazioni di vomito e una di diarrea, e quattro pazienti non hanno mostrato alcun sintomo. Solo un paziente di sei anni ha abbandonato il trattamento a causa di nausea e vomito. In entrambi i gruppi, gli effetti avversi sono stati attenuati dividendo la dose totale in tre dosi giornaliere e assumendo il farmaco insieme ai pasti.

DISCUSSIONE

Le verruche sono causate da virus a DNA a due spirale che appartengono alla famiglia papovaviridae e al genere papillomavirus 3. La prevalenza delle verruche nella popolazione generale è sconosciuta, stimando un’incidenza del 3-20% nei bambini in età scolare 1. L’incidenza di picco si verifica tra i 12 ei 16 anni, suddivisa in 70% vulgaris, 24% plantare, 3,5% piatto, 2% filiforme e 0,5% anogenitale. In questo studio, l’età dei pazienti variava da 5 a 63 anni. Non abbiamo abbinato i pazienti in base ai siti di verruca perché la maggior parte di loro ha presentato più di un tipo di verruca e più di una parte del corpo interessata. I tipi più frequenti di HPV in verruche piane sono 3 e 10, in vulgaris, palmare e verruche plantari HPV1, 2, 4 1, 3.

La trasmissione dell’HPV avviene attraverso piccole soluzioni di continuità sulla pelle, spiegando la sua posizione nelle aree del trauma 1, 3, 5. Può verificarsi una cura spontanea delle verruche, ma richiede molto tempo, in generale anni. Nei bambini, la regressione spontanea delle verruche può raggiungere il 60% entro due anni di follow-up, ma alcuni non possono mai essere curati spontaneamente e presentano ancora alcune nuove lesioni durante il follow-up 1, 3, 4, 5. La durata delle lesioni nei pazienti in questo studio è stata di quattro mesi a cinque anni. Un nuovo studio dovrebbe essere condotto concentrandosi sulla corrispondenza dell’età e l’aggiunta di un gruppo controllato con placebo per cercare di osservare la situazione di regressione spontanea nei bambini.

Molti studi di ricerca nell’uomo e negli animali hanno mostrato disfunzione immunitaria e umorale delle cellule a tutti i livelli di privazione dello zinco, se per periodi prolungati di tempo 13, 14. La carenza di zinco marginale nei neonati e nei bambini è stata dimostrata come causa di mancata crescita, sulla base di diversi parametri antropometrici 15.

Nei casi di acrodermatite enteropatica l’atrofia timica è una conseguenza – di conseguenza, i timociti e le funzioni immunocell, specialmente in grandi serie di funzioni delle cellule T, sono privati. Neutrofili, monociti del sangue periferico, macrofagi tissutali e mastociti sono noti per richiedere eccellenti concentrazioni di zinco per garantire un funzionamento appropriato 15. La carenza di zinco marginale può essere silenziosa nella patogenesi di diverse malattie sistemiche e cutanee, la funzione linfocitica anormale, la maggiore suscettibilità alle infezioni, la guarigione prolungata e la distruzione dei radicali liberi sono compromesse 15.

Al – Gurairi et al. usato 10 mg/Kg/die di solfato di zinco (massimo 600 mg/die) per trattare le verruche recalcitranti. Su 40 pazienti trattati con solfato di zinco, solo 23 hanno completato il trattamento e 20 sono stati guariti dalle lesioni entro 2 mesi. Gli effetti avversi correlati sono stati prurito temporaneo, nausea, vomito e dolore epigastrico 6.

Il presente studio ha mostrato una cura in cinque (62,5%) su otto pazienti che hanno terminato il trattamento. Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati sono stati nausea in cinque pazienti (41,66%), vomito in 2 (16,66%) e diarrea in uno (8,33%). Questi effetti possono essere ridotti dividendo la dose totale in tre dosi giornaliere da assumere durante i pasti. Questa risorsa è stata utilizzata e abbiamo osservato il sollievo dei sintomi, ma un paziente di sei anni non ha tollerato il farmaco a causa di nausea e vomito e ha abbandonato il trattamento.

La dose di 2,5 mg/Kg/die (massimo 150 mg/die) di zinco elementare è sicura. Dosi farmacologiche da 4 a 12 mg/Kg/die di zinco elementare possono indurre gastroenterite, sanguinamento gastrointestinale, microcitosi, neutropenia relativa e ipoceruloplasminemia. L’uso prolungato può indurre carenza di rame e anemia, che risponde quando lo zinco viene ritirato 6.

Lo zinco può essere somministrato come acetato, gluconato o solfato, ma quest’ultimo sembra essere meglio tollerato. Una capsula da 100 mg di solfato di zinco contiene 22,5 mg di zinco elementare. Proteine animali e frutti di mare sono ricchi di zinco 16. Lo studio della sua biodisponibilità è importante perché ci sono alcune sostanze che modificano il suo assorbimento. I fitati sono presenti nella maggior parte dei cereali e delle verdure, essendo potenti chelanti dello zinco 7, 15, 16. Altri chelanti dello zinco sono tetraciclina, penicillina, corticosteroidi, alte dosi di ferro e calcio, alcool, tanino e contraccettivi orali 7. L’integrazione di zinco riduce l’assorbimento di chinolone, ferro, penicillamina e tetraciclina.

I livelli plasmatici normali di zinco sono da 70 a 110 µg / dl. L’attività della fosfatasi alcalina nel siero è un indicatore moderatamente sensibile della condizione di zinco, anche se è un marcatore precoce specifico di insufficienza. La sua attività rimane vicina alla normalità fino a quando non vi è una carenza eccessiva e prolungata.

La raccolta dei campioni e le tecniche di laboratorio sono importanti, perché la contaminazione con zinco ambientale o in provette è una minaccia costante. Il tempo tra la raccolta del sangue e la separazione del plasma e del siero influenza la concentrazione di zinco, portando ad un aumento della concentrazione plasmatica del 6% entro le prime due ore se non separati. Si consiglia di utilizzare tubi a vuoto senza zinco e aghi in acciaio inossidabile, evitare il contatto con rubinetti in gomma ed emolisi, separare il plasma cellulare o il siero entro 45 minuti dalla raccolta e utilizzare l’agente anticoagulante senza zinco. C’è un ritmo giornaliero nella concentrazione di zinco plasmatico e il digiuno mattutino è raccomandato per valori più esatti 15. Non usiamo il dosaggio sierico di zinco a causa di queste caratteristiche peculiari che ostacolano la determinazione del dosaggio accurato di zinco e l’alto costo del test, perché i pazienti nello studio provenivano da popolazioni a basso reddito.

In dermatologia, la cimetidina è un antagonista del recettore H2 che è stato utilizzato nel trattamento di orticaria, mastocitosi, diverse dermatosi eosinofile, verruche, condiloma esterno acuminatum, mollusco contagioso 17 e epidermodisplasia verruciforme 18.

L’incidenza delle reazioni avverse è bassa e normalmente minima, inferiore al 3%. In questo studio, gli eventi avversi più frequenti derivanti dall’uso di cimetidina sono stati nausea, epigastralgia e prurito diffuso nel 18,18% dei pazienti, ma sono stati attenuati dividendo la dose totale e prendendo le pillole con i pasti. Questi agenti sono ben tollerati in dosi molto superiori a quelle richieste per promuovere una sostanziale inibizione della secrezione di acido gastrico. Di conseguenza, nonostante la breve emivita plasmatica, gli antagonisti del recettore H2 possono essere somministrati in quantità relativamente elevate una o due volte al giorno per fornire una terapia efficace 10.

La cimetidina ha dimostrato di essere un immunomodulatore che probabilmente blocca i recettori H2 dalle cellule T di soppressione, aumentando l’immunità cellulare. La somministrazione di cimetidina aumenta la proliferazione dei linfociti, inibisce la funzione di sopprimere le cellule T e migliora la reattività dei test cutanei. È stato usato con successo per stimolare il sistema immunitario dei pazienti con immunodeficienze mediate dalle cellule T, come l’immunodeficienza comune variabile, la candidosi mucocutanea 8, 17, 19, l’iperimmunoglobulinemia E e l’herpes zoster cronico nei pazienti immunocompromessi 8.

Alte dosi di cimetidina 30-40 mg/ Kg / die sono state riportate come efficaci nel trattamento delle verruche recalcitranti negli adulti 12 e nei bambini 8,19,20, ma altri studi non hanno osservato risultati migliori con cimetidina rispetto al placebo 11,2122,23.

Nel presente studio, l’uso di cimetidina per verruche multiple non ha curato alcun paziente; tre presentavano una riduzione delle dimensioni della verruca e tre avevano una riduzione del numero di lesioni, ma nessuna inferiore al 30% rispetto al basale – i risultati non erano molto significativi, il che non giustifica il suo uso. Mitsuishi et al. ha condotto uno studio su 55 pazienti di età compresa tra 6 e 77 anni con verruche multiple che sono stati trattati con cimetidina per 4 mesi. I pazienti sono stati divisi in due gruppi, uno ha ricevuto =20 mg/Kg/die e l’altro ha ricevuto da 30 a 40 mg/Kg/die; gli autori hanno misurato i livelli di interleuchina 2 (IL2), interleuchina 8 (IL8) e interferone gamma (IFN-µ) delle biopsie cutanee delle lesioni prima e durante il trattamento. La remissione completa o il miglioramento clinico drammatico sono stati osservati nel 34,5% e la risposta parziale è stata rilevata nel 23,6% dei pazienti. La remissione completa non dipendeva dal numero di verruche. I livelli di IL-2 e IFN-µ sono aumentati significativamente e i livelli di IL8 sono diminuiti nelle verruche trattate efficacemente; hanno anche osservato che dosi più elevate di cimetidina erano più efficaci nel trattamento delle verruche multiple 24.

Orlow e Paller hanno condotto uno studio su 32 bambini con verruche multiple trattati con una dose di cimetidina da 25 a 40 mg/Kg / die per due mesi e due terzi hanno ricevuto anche un trattamento topico con preparati di acido salicilico. I risultati ottenuti sono stati 81% di cura, ma senza buoni risultati con condyloma acuminatum 8. Questa è stata una delle migliori risposte riportate in letteratura con l’uso di cimetidina per trattare più verruche, perché altri studi non hanno mostrato risultati così buoni. Altri autori hanno messo in dubbio l’uso concomitante del trattamento topico 21. Uno studio randomizzato in doppio cieco con cimetidina in un gruppo di bambini con verruche recalcitranti e l’uso di cimetidina con levamisolo in un altro studio ha mostrato una cura completa delle lesioni nel 31,5% e nel 65% dei pazienti, rispettivamente.

Nel presente studio, ai cinque pazienti che non avevano alcuna risposta al trattamento con cimetidina è stato offerto solfato di zinco e due sono stati restituiti per la revisione del caso. Uno aveva una cura entro 30 giorni dall’uso e l’altro non aveva avuto risposta entro 2 mesi dal trattamento.

CONCLUSIONE

Il solfato di zinco in dosi di 10 mg/Kg / die sembra essere più efficace della cimetidina nel trattamento di bambini e adulti con più verruche recalcitranti. Il piccolo campione non ha permesso conclusioni definitive. L’uso di cimetidina non ha curato nessuno dei pazienti, producendo risultati scarsi e portando alla riduzione delle dimensioni in alcuni casi e alla scomparsa di poche lesioni.

Riconoscimento

a Fernanda Chalabi e Compound Pharmacy Officilab che hanno offerto gratuitamente il farmaco richiesto per l’esecuzione del presente studio.

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