US Pharm. 2010;35(1):20-23.

È stato stabilito che gli anziani, in particolare quelli con un certo grado di malattia neurologica, sono particolarmente sensibili alle azioni dei farmaci.1 Alla luce dell’ubiquità della polifarmacia negli anziani, questa colonna ha precedentemente presentato una panoramica delle cause delle convulsioni negli anziani con riferimento al rischio di eventi indotti da farmaci.2 In questo numero, che si concentra sulle malattie neurologiche, verrà presentata una discussione più ristretta sulle convulsioni. Lo scopo è un focus su agenti specifici associati a convulsioni indotte da farmaci. Riconoscere il loro potenziale rischio e aumentare la consapevolezza su questo problema può aiutare con lo sviluppo di regimi di farmaci appropriati e parametri di monitoraggio associati per adattare meglio il piano di cura farmaceutica al singolo paziente.

Il termine epilessia si riferisce a una famiglia di diversi disturbi convulsivi ricorrenti che causano lo scarico dei neuroni cerebrali improvviso, eccessivo e sincrono, con conseguente movimenti o percezioni anormali di breve durata.3 Qualsiasi disturbo del sistema nervoso centrale (SNC) che causa una predisposizione a convulsioni ricorrenti può essere etichettato come epilessia.4 È possibile, tuttavia, sperimentare un attacco come un singolo evento senza avere epilessia.5 Le crisi non epilettiche sono provocate da un fattore di stress o da un disturbo acuto o temporaneo come la tossicità del farmaco, l’infezione del SNC o un disturbo metabolico o cardiovascolare (TABELLA 1). La febbre, specialmente nei bambini, può anche provocare un attacco; anche le convulsioni febbrili non costituiscono epilessia.6 Più prolungato è il sequestro, più è probabile che il cervello subisca ischemia con il potenziale di distruzione neuronale e danno cerebrale.5

Negli anziani, le cause delle convulsioni possono essere multifattoriali, tra cui malattie cerebrovascolari, disturbi neurodegenerativi, infezioni del SNC, disturbi metabolici, traumi cranici e tumori.5 La mancanza di consapevolezza dell’ambiente circostante, o un’improvvisa e temporanea perdita di coscienza (sincope), può verificarsi con l’attività convulsiva.7 Mentre il paziente è incosciente, la perdita di controllo della vescica o dell’intestino può provocare.7 Può richiedere ai pazienti una notevole quantità di tempo per “cancellare i loro pensieri” dopo aver ripreso conoscenza.7

Un gruppo di ricercatori, Thundiyil et al, erano interessati a determinare se le cause e le conseguenze delle convulsioni indotte da farmaci fossero cambiate nell’ultimo decennio.8 La loro revisione retrospettiva ha confrontato le cause delle crisi recentemente segnalate con quelle riscontrate in precedenti indagini.8 Secondo i registri del sistema di controllo del veleno della California nel 2003, gli antidepressivi triciclici, gli antistaminici, gli stimolanti e l’isoniazide continuano ad essere classificati come cause comuni di convulsioni indotte da farmaci. Dei 386 casi valutati che erano correlati all’avvelenamento o all’intossicazione da farmaci in cui si verificavano convulsioni, le cause principali erano le seguenti in ordine di frequenza: bupropione, difenidramina, antidepressivi triciclici, tramadolo, anfetamine, isoniazide e venlafaxina. I pazienti esposti a uno stimolante hanno riscontrato un aumento statisticamente significativo del rischio di morte.8 Inoltre, era emerso che i centri antiveleni venivano consultati per quanto riguarda tre agenti che causano comunemente convulsioni indotte da farmaci: bupropione, tramadolo e venlafaxina.8

Selezionare le cause comuni di convulsioni indotte da farmaci

Non è difficile immaginare anziani a rischio di convulsioni indotte da farmaci quando un agente incriminato viene utilizzato in circostanze che possono aumentare il loro rischio, tra cui comorbidità, polifarmacia, problemi di aderenza ai farmaci, errori nella somministrazione (cioè, a causa di difficoltà di visione, incomprensione, demenza), eg., insufficienza renale ed epatica). I farmacisti dovrebbero notare queste considerazioni nel tentativo di identificare, risolvere e prevenire i problemi legati ai farmaci in questa popolazione. Anche se è al di là dello scopo di questo articolo per discutere la gestione farmacologica dei sequestri, il lettore interessato si riferisce ai riferimenti 2, 5, e 6. Le seguenti informazioni sono fornite per i farmacisti come supplemento alle linee guida di prescrizione più attualmente disponibili-comprese quelle per il dosaggio renale ed epatico-e precauzioni specifiche, avvertenze e controindicazioni.

Bupropione: Bupropione, come altri agenti antidepressivi, abbassa la soglia convulsiva.9 I farmacisti devono notare che il rischio di convulsioni con questo agente è dose-dipendente e che i pazienti anziani che ricevono bupropione possono essere a maggior rischio di accumulo durante la somministrazione cronica.10 Il rischio di convulsioni è aumentato nei pazienti con i seguenti: una storia di convulsioni, trauma cranico, anoressia/bulimia, tumore del SNC, cirrosi epatica grave, interruzione improvvisa di un sedativo ipnotico o alcol e farmaci che abbassano la soglia convulsiva (ad esempio, neurolettici). È stato raccomandato che, quando possibile, i medici considerino l’interruzione del bupropione prima della chirurgia elettiva.10 Inoltre, questo agente può aumentare i rischi associati alla terapia elettroconvulsiva.10

In uno studio del 2002 è stato riportato che le convulsioni indotte da bupropione erano la terza causa più comune di convulsioni indotte da farmaci dopo l’ingestione di cocaina e il ritiro di benzodiazepine.11 Inoltre, secondo un’analisi retrospettiva multicentrica di 3 anni, circa il 21% degli individui ammessi con sovradosaggio intenzionale di bupropione IR (rilascio immediato) presentava convulsioni.12 Nel 2007, Rissmiller e Campo hanno pubblicato per la prima volta un caso di convulsioni indotte da bupropione ER (extended release) anche se il paziente stava già ricevendo due anticonvulsivanti, incluso il clonazepam, un farmaco efficace nel prevenire le convulsioni indotte da bupropione.9,13 Gli autori suggeriscono che mentre bupropione ER (un’alternativa una volta al giorno per bupropione IR e SR ) offre una comoda opzione di dosaggio una volta al giorno, la sua emivita prolungata può causare convulsioni avere un decorso più prolungato, come nel caso riportato.9 Secondo i rapporti pubblicati, questa formulazione a lunga durata d’azione potrebbe prolungare le tossicità neurologiche, comprese le convulsioni che si verificano in caso di sovradosaggio.14 (Per i dettagli di questo caso, fare riferimento al riferimento 9.)

Si consiglia ai medici di evitare l’uso concomitante di bupropione con inibitori della monoamino ossidasi (MAO).10 Se appropriato, i farmacisti devono avvertire i pazienti che l’antidepressivo bupropione è usato in aggiunta nei regimi di cessazione del fumo, in modo da usare cautela riguardo al rischio di terapia duplicativa.

Difenidramina: Tra i suoi molti usi, l’antistaminico difenidramina è contenuto in molti prodotti OTC comunemente usati nel trattamento delle allergie e come aiuto di sonno notturno; è anche usato nella gestione della sindrome parkinsoniana, così come i sintomi extrapiramidali indotti da farmaci.10 Il suo uso negli anziani è scoraggiato quando possibile a causa dei suoi effetti altamente sedativi e anticolinergici (ad esempio, secchezza delle fauci, stitichezza, visione offuscata, stitichezza urinaria, rischio di delirio) e non può essere considerato l’antistaminico di scelta per un uso prolungato negli anziani.10 Difenidramina deve essere usata con cautela nei pazienti con aumento della pressione intraoculare e malattie cardiovascolari (inclusa ipertensione e tachicardia), comunemente osservate negli anziani.10 Inoltre, l’uso di difenidramina come ansiolitico o sedativo nelle strutture di assistenza a lungo termine è scoraggiato, secondo le linee guida interpretative dei Centri per i servizi Medicare e Medicaid.10

Nine e Rund hanno esaminato i decessi dovuti alla monointossicazione della difenidramina nei seguenti database: 1) la letteratura in lingua inglese (PubMed) dal 1946 al 2003; e 2) il rapporto annuale dell’American Association of Poison Control Centers Toxic Exposure Surveillance System dal 1983 al 2002.15 I pazienti adulti (media 35,6 anni; intervallo 18-84 anni) e pediatrici (media 8,6 anni; intervallo 1,25-17 anni) sono stati entrambi coinvolti nella revisione. I ricercatori hanno scoperto che mentre la maggior parte delle morti erano il risultato di incidenti o suicidi, sei omicidi infantili sono stati segnalati.15 I sintomi più comuni riportati per tutti i casi sono stati aritmia cardiaca, attività convulsiva e/o risposte della pupilla simpatica; la congestione polmonare è stata la scoperta più comune sull’autopsia.15

Tramadolo: Il tramadolo è un analogo sintetico della codeina classificato come agente analgesico ad azione centrale; inoltre inibisce debolmente la ricaptazione della noradrenalina e della serotonina.3 Tramadol è comunemente prescritto a causa del suo rischio relativamente più basso di dipendenza e profilo di sicurezza favorevole rispetto ad altri agenti oppiacei.16 Questo agente è associato, tuttavia, a due reazioni avverse significative: convulsioni e sindrome serotoninergica (febbre, vampate di calore, diaforesi, tremori e delirio).6,16 Sansone e Sansone riferiscono che sebbene queste due reazioni avverse possano svilupparsi durante la monoterapia con tramadolo, è molto più probabile che emergano durante l’uso improprio o il sovradosaggio, così come con l’uso concomitante di altri farmaci—in particolare antidepressivi (ad esempio , antidepressivi triciclici, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina ).I ricercatori 3,16 suggeriscono che questo problema è di chiara rilevanza clinica per psichiatri e medici di assistenza primaria allo stesso modo.16

Hersh et al sottolineano l’evidenza di interazioni farmaco-farmaco meno note e potenzialmente clinicamente significative.17 Gli autori descrivono il potenziale degli SSRI di inibire l’attività analgesica del tramadolo e della codeina (attraverso l’inibizione della loro attivazione metabolica), causando la sindrome serotoninergica con uso cronico in presenza di terapia ad alte dosi di tramadolo, che induce un’azione serotoninergica sinergica.

Può esserci un rischio maggiore di eventi avversi nei pazienti anziani (in particolare>75 anni di età), debilitati o con disturbi respiratori cronici.10 Il tramadolo deve essere evitato nei pazienti che assumono agenti serotoninergici (come inibitori MAO, TCA, SSRI, inibitori della ricaptazione della serotonina/noradrenalina come venlafaxina, triptani, trazodone, litio, sibutramina, meperidina, destrometorfano e erba di San Giovanni); lo sviluppo della sindrome serotoninergica è associato all’uso concomitante.3,10

Venlafaxina: Venlafaxina è un potente inibitore della ricaptazione della serotonina; a dosi più elevate, è un inibitore della ricaptazione della noradrenalina.3 Mentre gli effetti collaterali più comuni sono nausea, vertigini, insonnia, sedazione e costipazione, dosi elevate possono causare un aumento della pressione sanguigna; aumento prolungato della pressione sanguigna o tachicardia può essere visto.3,10 Esiste la possibilità di reazioni gravi quando la venlafaxina viene utilizzata con inibitori delle MAO, SSRI/SNRI o triptani: mioclono, diaforesi, ipertermia, caratteristiche della sindrome neurolettica maligna, convulsioni e morte. In caso di insufficienza renale ed epatica si consiglia cautela e si raccomandano aggiustamenti del dosaggio.

Conclusione

Gli anziani, in particolare quelli con un certo grado di malattia neurologica, sono particolarmente sensibili agli effetti dei farmaci. Mentre le cause delle convulsioni negli anziani possono essere multifattoriali, molte questioni legate all’età sono potenziali contributori al rischio di convulsioni indotte da farmaci in questa popolazione. I farmacisti dovrebbero notare le cause comuni di convulsioni negli anziani ed essere in grado di identificare quei farmaci che pongono un anziano a rischio particolare alla luce della storia dell’individuo, dello stato clinico e del rischio di interazioni farmacologiche.

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