L’osteomielite multifocale ricorrente cronica è stata riconosciuta come entità della malattia per diversi decenni. È una malattia dalle molteplici sfaccettature. La diagnosi si basa su segni clinici, risultati radiologici e risultati della biopsia ossea. Ci sono diversi criteri diagnostici suggeriti per questa condizione , gli ultimi sono di Roderick et al. . Secondo Zhao et al., queste linee guida dovrebbero essere seguite nella pratica clinica e la loro applicazione nei casi tipici può impedire o minimizzare la necessità di biopsia dell’osso . Tuttavia, non esiste un protocollo unificato per identificare e caratterizzare questa malattia . Per quanto riguarda il nostro caso, i risultati della biopsia erano essenziali, in quanto sono state trovate varie lesioni ossee e deformità insieme a marcatori di infiammazione altamente elevati. Inoltre, è stato necessario escludere possibili condizioni oncologiche come osteoblastoma, osteosarcoma e altri . La biopsia ossea ha rivelato tutte le fasi dell’infiammazione ossea, con fibrosi rilevata insieme alla presenza di plasmacellule (che rappresentano l’immunità adattativa) e neutrofili (responsabili dell’attivazione immunitaria innata) . Questi risultati, insieme alla vasculite renale sintomatica associata a C-ANCA e alla trombosi venosa profonda, hanno ulteriormente illustrato i disturbi del sistema immunitario.

Attualmente, ci sono un numero crescente di casi di CRMO associati ad altre condizioni autoinfiammatorie e autoimmuni. Secondo dati diversi, abbiamo trovato altri due casi di CRMO che alla fine hanno sviluppato GPA . Tuttavia, entrambi i casi hanno dimostrato segni tipici di coinvolgimento delle vie respiratorie. Il nostro caso si è presentato con vasculite renale associata a C-ANCA isolata senza lesioni del tratto respiratorio mediante esame otorinolaringoiatrico o TAC polmonare. Il nostro caso soddisfa tre criteri su sei per la diagnosi GPA proposti da EULAR/PRINTO / PRES . Ma la domanda rimane se le lesioni granulomatose nelle ossa sono un’espressione di un disturbo infiammatorio scheletrico separato che alla fine ha causato vasculite renale (come complicazione di infiammazione cronica persistente) o se questo sporadico CRMO potrebbe essere l’espressione muscoloscheletrica di GPA . I recenti studi sulla patogenesi della CRMO mostrano un equilibrio disturbato tra citochine pro – e anti-infiammatorie come l’interleuchina 6 (IL-6), il fattore di necrosi tumorale alfa (TNFa) e l’interleuchina 10 (IL-10) . Inoltre, un numero ridotto di cellule produttrici di IL-10 nella vasculite associata ad ANCA è stato dimostrato in uno studio condotto da Wilde et all. . Potrebbe suggerire una possibile connessione tra queste due condizioni.

Inoltre, è stato riferito che l’infiammazione persistente e la disfunzione endoteliale associate alla vasculite ANCA aumentano il tasso di eventi trombotici ed è legata alla fase attiva della malattia . I risultati della biopsia renale del nostro paziente hanno mostrato una vasculite attiva. Inoltre, aveva proteinuria nefrosica, che è noto per aumentare il rischio di trombosi . Tuttavia, i test per le carenze di proteina C, proteina S o antitrombina, anticorpi antifosfolipidi e mutazione del fattore V di Leiden sono risultati negativi in questo caso, indicando la possibilità di altri meccanismi di ipercoagulazione. Diverse ipotesi sono state anche proposte per l’attivazione della cascata di coagulazione quando i fattori di rischio ipercoagulabili ben noti rimangono inosservati, compresa la necrosi delle cellule endoteliali e la loro circolazione nel sangue, la disfunzione endoteliale diffusa o l’attivazione dei trombociti .

È interessante notare che, insieme alle lesioni ossee CRMO, sono state identificate alcune cellule positive per IgG e I4 nella biopsia ossea, indicando un’altra patologia rara, la malattia correlata a I4. Ad oggi, sono stati identificati solo 25 casi pediatrici di malattia correlata alle IgG e di solito coinvolgono organi oculari e parenchimali con risultati istologici positivi per le cellule I4 . Sebbene i livelli di I4 nel sangue fossero leggermente elevati rispetto ai valori di riferimento (Tabella 4), nessun altro sintomo o segno di lesione d’organo è stato rilevato nel nostro paziente. Inoltre, l’esame istologico renale era negativo per le cellule IgG. Alcuni studi hanno dimostrato che un aumento dei livelli di I4 nel siero può essere trovato in un ampio spettro di malattie, tra cui la vasculite . Questo potrebbe essere il motivo anche nel nostro caso.

Il nostro paziente presentava diverse gravi carenze metaboliche tra cui ipocalcemia, ipomagnesemia e iperparatiroidismo che portavano all’osteoporosi. In relazione a questi risultati, è stata considerata la possibilità di altre malattie metaboliche delle ossa (come la sindrome di Camurati-Engelman e l’iperostosi benigna-pachidermoperiostosi). Tuttavia, la mancanza di particolari lesioni cutanee e risultati MRI fortemente sostenuto diagnosi CRMO non le altre due diagnosi. Mancano ancora informazioni sulla relazione tra CRMO e metabolismo del calcio.

Abbiamo anche considerato alcune possibili condizioni che potrebbero aver causato iperparatiroidismo nel nostro caso. In primo luogo, pensiamo che l’ipocalcemia possa essersi sviluppata a causa del danno renale e dei disturbi della produzione di calcitriolo, che è ben noto nell’iperparatiroidismo secondario. Questa teoria potrebbe essere supportata dall’insufficienza renale e dall’ipovitaminosi della vitamina D3 che è durata per un periodo sconosciuto. Poiché la nostra paziente era priva di lamentele, i suoi livelli sierici di creatinina e vitamina D3 non sono stati controllati per diversi anni. D’altra parte, è meno probabile che solo l’insufficienza renale possa aver avuto influenza sul metabolismo del calcio in quanto non era grave al momento del ricovero. Infine, come mostrato da Ata et al. un alto tasso di turnover del metabolismo osseo potrebbe essere la spiegazione più probabile per osteoporosi e iperparatiroidismo in questo caso CRMO. Un follow-up più attento del metabolismo del calcio potrebbe aver fornito un precedente accenno di iperparatiroidismo e insufficienza renale a causa delle lesioni ossee multiple diagnosticate dopo il primo episodio di CRMO 6 anni fa.

L’osteomielite multifocale ricorrente cronica è una malattia molto versatile. Diversi studi sono stati fatti per identificare la possibile connessione tra difetti immunologici e mutazioni geniche. Diversi dati mostrano che gli errori genetici del metabolismo sono responsabili di alcune delle sindromi CRMO , ad esempio, il gene PSTPIP1 è associato all’artrite piogenica, al gangrenoso della piodermite e alla sindrome dell’acne (PAPA), nonché ai difetti del risultato LPIN2 nella sindrome di Majeed . Alcuni gruppi di ricerca hanno suggerito un legame tra CRMO sporadico e errori genetici lungo il cromosoma 18q . Tuttavia, sono necessari ulteriori studi. Non ci sono dati che mostrano difetti genetici specifici nella maggior parte dei casi sporadici, specialmente quelli associati ad altre condizioni come GPA, dermatomiosite e altre malattie autoimmuni. Il test genetico per la mutazione del gene PSTPIP1 è stato eseguito per il nostro paziente ed è risultato negativo.

Nonostante vari tentativi di comprendere la patogenesi del CRMO e favorire i processi diagnostici, ad oggi non è stata osservata alcuna produzione di auto-anticorpi, supportando così un meccanismo patogeno auto-infiammatorio di questa condizione . Non abbiamo osservato alti titoli auto-anticorpali anche nel nostro caso. Tuttavia, sono stati trovati diversi auto-anticorpi. Nella sindrome di Sjogren sono noti anticorpi anti-PCNA, ma in questo paziente non sono stati presenti segni clinici di sintomi oculari o orali . Inoltre, abbiamo rilevato la presenza di anticorpi anti-CENP B, che di solito si vedono nella sclerosi sistemica . Anche così, il nostro paziente non ha avuto il fenomeno di Raynaud, lesioni cutanee o altri segni di sclerosi sistemica. Inoltre, un processi infiammatori e non la produzione di anticorpi era predominante per tutto il corso della malattia.

Recenti studi di CRMO hanno portato a una migliore comprensione dei meccanismi patogeni e hanno contribuito ai miglioramenti del trattamento come segue. Si ritiene che la monoterapia con FANS influenzi l’attivazione degli osteoclasti inibendo le prostaglandine e influenzando così il rimodellamento osseo . Inoltre, i glucocorticoidi hanno dimostrato di essere importanti nel fermare la risposta infiammatoria generale, avendo così un effetto positivo in alcuni casi . Considerando recenti studi sul rimodellamento osseo in CRMO e precedenti relazioni sull’aumento dell’attività degli osteoclasti in campioni di istologia ossea , gli inibitori del riassorbimento osseo possono essere un’opzione di trattamento efficace. Inoltre, i bifosfonati sono forti inibitori dell’attività degli osteoclasti e possono ridurre il turnover osseo. Inoltre, hanno dimostrato di essere efficaci nei casi ricorrenti e nei casi che non rispondono ai farmaci di prima linea . Nei casi molto gravi, la terapia biologica, ad esempio gli inibitori del IL-1 o del TNF-α, ha avuto un effetto benefico e un progresso limitato della malattia .

Il nostro paziente non ha sentito alcun dolore e disabilità fisica vicino ai siti della lesione CRMO. Inoltre, ad oggi non sono state rilevate fratture vertebrali e non è stato prescritto alcun trattamento aggiuntivo per CRMO. Sono stati somministrati solo trattamenti per la vasculite con una dose continua bassa di prednisone e alte dosi di integratori di calcio e alfacalcidolo per i cambiamenti osteoporotici.

Secondo le linee guida cliniche, si ritiene che il sollievo dal dolore dell’area interessata sia uno dei criteri più importanti per il miglioramento clinico. Nonostante nessun trattamento specifico, il nostro paziente non ha avuto lamentele per 6 anni dopo la diagnosi iniziale. Tuttavia, la progressione della CRMO era evidente con una nuova lesione presente nella risonanza magnetica e deformità ossee indolori come complicazione del decorso cronico della malattia. È interessante notare che questo fenomeno è stato descritto prima di dimostrare che la CRMO attiva può essere trovata nella risonanza magnetica, sia in periodi senza lamentele che dopo varie opzioni di trattamento, anche più di 10 anni dopo la lesione ossea iniziale. Indipendentemente da questi dati, non è ancora noto se queste lesioni clinicamente non rilevabili e indolori abbiano rilevanza clinica per la progressione della malattia e per quanto tempo deve essere somministrato il trattamento, cioè per una completa remissione radiologica o un miglioramento dei segni clinici e di laboratorio . Avendo questo in mente e cercando di monitorare possibili complicanze gravi (come fratture vertebrali in assenza di reclami) la risonanza magnetica di tutto il corpo con immagini di recupero di inversione tau breve (STIR) è attualmente preferita in quanto ha dimostrato di essere di sensibilità superiore per valutare l’attività della lesione CRMO . Una risonanza magnetica tempestiva potrebbe mostrare edema osseo prima della comparsa di erosioni e/o sclerosi . Nel nostro caso, la scintigrafia ossea comparativa è stata eseguita in parallelo a quella eseguita 6 anni fa. Un nuovo sito di lesione CRMO è stato trovato nella zona orbitale destra. Non è stata osservata alcuna progressione negativa nelle lesioni precedentemente diagnosticate. La risonanza magnetica dell’area orbitale destra ha rilevato cambiamenti sclerotici senza edema osseo, indicando un continuo processo infiammatorio che si era probabilmente sviluppato entro mesi o addirittura anni quando il paziente era presumibilmente privo di sintomi e in un decorso benigno della malattia. Tenendo conto di altri casi in cui i pazienti alla fine hanno sviluppato vasculite associata a C-ANCA, suggeriamo che i pazienti con lesioni multiple di CRMO debbano essere monitorati attentamente per quanto riguarda l’infiammazione cronica nonostante l’assenza di segni o sintomi di attività della malattia.

Recentemente, la ricerca su nuovi biomarcatori per la diagnosi CRMO e il monitoraggio della progressione CRMO è stata fatta da Hofmann et al. Ha dimostrato che alcuni cambiamenti nei livelli di interleuchina (IL-6, IL-12, eotaxina e altri) sono stati significativamente alterati durante il decorso della malattia CRMO, il che significa che potrebbero potenzialmente essere utilizzati come marcatori di attività CRMO . A nostro avviso, questi biomarcatori sarebbero particolarmente utili in casi insoliti con corsi clinici atipici, quando alcuni strumenti di monitoraggio, ad esempio il punteggio PedsCNO , sono difficili da applicare obiettivamente.