La malattia aterosclerotica intracranica (ICAD) è una delle principali cause di ictus ischemico negli Stati Uniti e in tutto il mondo.1 I fattori di rischio per ICAD sintomatico e asintomatico includono età, razza asiatica e nera, ipertensione, diabete mellito, iperlipidemia, sindrome metabolica, stile di vita sedentario e fumo.2 I meccanismi di ictus in ICAD includono embolizzazione da arteria a arteria, malattia perforatrice e alterata perfusione distale.1 Nel corso degli anni, i progressi nella diagnosi e nel trattamento dell’ICAD (Figura) hanno portato a una riduzione dei tassi di ictus,2 ma il rischio di recidiva dell’ictus rimane elevato raggiungendo il 12% nel primo anno nonostante il trattamento medico ottimale.3,4 Pertanto, è imperativo migliorare le strategie di prevenzione dell’ictus. Questa revisione mira a coprire l’evoluzione delle opzioni di trattamento passate, attuali e potenziali future sulla base di importanti studi e linee guida.

Trattamenti medici

Terapia antitrombotica

La terapia antitrombotica è un trattamento importante nei pazienti con ICAD. L’aspirina è l’agente antipiastrinico più utilizzato; tuttavia, nei pazienti con ICAD sintomatico, la monoterapia con aspirina è stata associata a un tasso relativamente elevato di ictus ricorrente.5 Gli studi WASID (Warfarin-Aspirina sintomatica malattia intracranica) non hanno mostrato alcuna differenza nell’ictus ricorrente o nella morte a 2 anni tra warfarin e aspirina (Tabella) per i pazienti con ICAD che causano stenosi dal 50% al 99%. Il tasso di ictus ricorrente era simile tra i bracci di randomizzazione, ma il braccio warfarin aveva un tasso significativamente più alto di morte a una mediana di 2 anni di follow-up rispetto al braccio aspirina (9,7% contro 4,3%) e significativamente più grave emorragia (8,3% contro 3,2%).6 Dopo WASID, la terapia antipiastrinica è stata standard di cura per ICAD, sebbene i più recenti e più sicuri anticoagulanti orali diretti non siano ancora stati studiati in pazienti con ICAD.

Nello studio SAMMPRIS è stata utilizzata una doppia terapia antipiastrinica in pazienti con ICAD sintomatico per 90 giorni (Stenting and Aggressive Medical Therapy for Preventing Recurrent Stroke in Intracranica Stenosis), che ha dimostrato una minore frequenza di ictus ricorrente in pazienti con ICAD con stenosi dal 70% al 99% rispetto ai controlli storici.6 Mentre questo effetto è stato anche attribuito al controllo del fattore di rischio e alle modifiche dello stile di vita,7 vi sono ulteriori prove che suggeriscono che il doppio antiaggregante piastrinico ha ridotto il rischio di recidiva dell’ictus. Lo studio CHANCE (Clopidogrel con Aspirina in ictus minore acuto o attacco ischemico transitorio) ha studiato la doppia terapia antitrombotica in pazienti con ictus minore o attacco ischemico transitorio. Un ‘analisi secondaria di 608 pazienti arruolati per CASO con evidenza di stenosi intracranica con angiografia a risonanza magnetica ha mostrato una tendenza verso un minor numero di eventi con terapia antitrombotica doppia rispetto all’ aspirina (hazard ratio , 0,79 ).8 In questo studio, tuttavia, alcune delle lesioni vascolari possono essere state asintomatiche e, pertanto, l’efficacia della terapia antiaggregante doppia a breve termine in quelli con ICAD sintomatico non è ben stabilita. Sulla base di SAMMPRIS, le attuali linee guida dell’American Heart Association per la prevenzione dell’ictus secondario specificano che per i pazienti con ictus recente o attacco ischemico transitorio (entro 30 giorni) attribuito a stenosi grave (70% -99%) di un’arteria intracranica principale, la doppia terapia antiaggregante piastrinica per 90 giorni potrebbe essere ragionevole.9

Sono necessari ulteriori studi per determinare la terapia antitrombotica e la durata ottimali nei pazienti con ICAD. In particolare, sono necessari studi per testare il beneficio dell’aggiunta di un anticoagulante orale diretto a basse dosi alla terapia antipiastrinica, simile agli studi in pazienti con aterosclerosi coronarica.Un’altra domanda ancora in sospeso è se sostituire clopidogrel con ticagrelor in pazienti con resistenza a clopidogrel sia utile o se altre terapie antipiastriniche, come cilostazolo o prasugrel, possano avere effetti sinergici con l’aspirina.

Modifica del fattore di rischio

La promozione di uno stile di vita sano è essenziale per la prevenzione dell’ictus primario e secondario, tra cui la cessazione del fumo, un’adeguata attività fisica e l’attuazione di sane abitudini alimentari.9 Inoltre, ipertensione, diabete mellito e livelli elevati di colesterolo sono importanti fattori di rischio per l’ictus ischemico. Gli operatori sanitari devono lavorare con i pazienti per raggiungere i livelli target per questi fattori di rischio. In pazienti con stenosi sintomatiche ICAD, l’effetto di modificazioni dello stile di vita e fattore di rischio di controllo (pressione sanguigna obiettivo <140/90 mm Hg , LDL <70 mg/dL, e il diabete mellito di controllo) sono stati ipotizzati per essere più efficace nel ridurre il rischio di ricorrenza, sottolineando l’importanza di questi fattori, oltre la terapia antitrombotica.7 Tuttavia, un’analisi post hoc di SAMMPRIS ha mostrato che nei pazienti con ICAD, il raggiungimento dell’attività fisica target era il fattore più importante con una riduzione del 40% della recidiva dell’ictus.7 Data la sfida di implementare uno stile di vita multimodale e un intervento di modifica del fattore di rischio, sono necessari studi per testare l’utilità delle cliniche di prevenzione dell’ictus e degli allenatori sanitari per aiutare i pazienti con fattori di rischio di controllo ICAD sintomatico e promuovere modelli di stile di vita sani che potrebbero portare a una riduzione

Trattamenti ipolipemizzanti

La prima evidenza che mostra l’efficacia delle statine nella prevenzione dell’ictus secondario proviene dallo studio SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), che ha dimostrato che atorvastatina 80 mg al giorno era superiore al placebo nel ridurre il rischio di ictus ricorrente (HR, 0.84 ).11 Una tendenza verso la prevenzione dell’ictus secondario è stata osservata anche in pazienti il cui indice di ictus è stato attribuito all’aterosclerosi delle grandi arterie (HR, 0,70 ), sebbene la dimensione del campione non fosse abbastanza grande per rispondere definitivamente a questa domanda.12 Tuttavia, la terapia con statine ad alta intensità è lo standard di cura nei pazienti con ICAD sintomatico e questo regime è stato utilizzato in SAMMPRIS.

In aggiunta alle statine, sono stati studiati altri agenti ipolipemizzanti sebbene nessuno in pazienti con ICAD. Uno studio randomizzato ha mostrato che in pazienti con livelli elevati di trigliceridi e malattie cardiovascolari o diabete mellito, lo studio REDUCE-IT (Riduzione degli eventi cardiovascolari con Icosapent Etil–Intervento) icosapent etil è stato associato a un minor rischio di eventi ischemici (HR, 0,75 ).13 Inoltre, una recente meta-analisi ha mostrato che l’uso dell’inibizione di PCSK9 (proproteina convertasi subtilisina/kexina tipo 9) in pazienti con iperlipidemia o malattia cardiovascolare aterosclerotica era associato a un minor rischio di eventi cardiovascolari avversi principali e l’effetto nella riduzione del rischio di ictus ha raggiunto la significatività statistica (rischio relativo, 0,78 ; P=0,0005).14 Pertanto, sono necessari studi per studiare l’utilità di questi trattamenti in pazienti con ICAD sintomatico al fine di ridurre il rischio di ictus.

Mirare alla cascata infiammatoria

I biomarcatori a valle dell’infiammazione come la proteina C-reattiva ad alta sensibilità e l’interleuchina-6 sono associati ad un aumentato rischio di eventi cardiovascolari, indipendentemente dai livelli di colesterolo.15 L’interleuchina-1β è una citochina centrale nella risposta infiammatoria che sovraregola l’interleuchina-6. Prendendo di mira l’interleuchina-1β con canakinumab – un anticorpo monoclonale completamente umano-lo studio CANTOS (Terapia antinfiammatoria con Canakinumab per la malattia aterosclerotica) ha mostrato che la dose di 150 mg di canakinumab ha portato a un tasso significativamente più basso di eventi cardiovascolari ricorrenti rispetto al placebo, indipendentemente dall’abbassamento del livello lipidico (HR, 0,85 ; P=0,021).16 Tuttavia, canakinumab ha portato a un più alto tasso di morte correlata alla sepsi e lo sviluppo cardiovascolare è stato interrotto dal produttore. Inoltre, il COLCOT (Colchicine Cardiovascular Outcomes Trial) ha mostrato che colchicina a basse dosi rispetto al placebo, in pazienti con infarto miocardico recente, ha ridotto il rischio di eventi cardiovascolari (HR, 0,77 ; P=0,02), così come l’ictus (HR, 0,26 ).17 Sono necessari studi futuri per esaminare le terapie antinfiammatorie specificamente nel trattamento dell’ICAD sintomatico.

Trattamenti chirurgici o endovascolari

Stenting

Nonostante la gestione medica, l’ICAD sintomatico ha un alto rischio di recidiva e morte dell’ictus, il che ha motivato gli investigatori a trovare metodi di trattamento più efficaci, comprese le procedure interventistiche. La prima angioplastica con palloncino intracranico di successo è stata riportata nel 1980 e più serie di casi e studi retrospettivi hanno descritto la fattibilità e gli esiti di questa tecnica.18 Nel 2005, la Food and Drug Administration ha approvato il sistema di stent di apertura alare per i pazienti con una storia di stenosi ICAD del 50% al 99% e attacco ischemico transitorio/ictus durante la terapia antiaggregante piastrinica. Uno studio di fase I e 2 registri hanno dimostrato un tasso di ictus di 30 giorni tra il 4,4% e il 9,6%.19 I promettenti dati del registro prospettico hanno aperto la porta a studi clinici randomizzati per valutare se lo stenting fosse superiore alla sola gestione medica.

Lo studio SAMMPRIS3 era uno studio randomizzato controllato che studiava angioplastica transluminale percutanea intracranica e stenting utilizzando il sistema Stent dell’apertura alare in pazienti con ICAD sintomatico che causava stenosi dal 70% al 99%. SAMMPRIS randomizzato 451 pazienti ad angioplastica transluminale percutanea e stenting più gestione medica aggressiva contro gestione medica aggressiva da solo. SAMMPRIS è stato interrotto precocemente a causa di un aumento degli eventi di ictus a 30 giorni o del tasso di mortalità nel braccio di stenting rispetto alla gestione medica aggressiva (14,7% contro 5,8%; P=0,002). La superiorità del trattamento medico persisteva ≤2 anni dall’evento indice.20 Lo studio VISSIT (Vitesse Intracranial Stent Study for Ischemic Stroke Therapy) ha utilizzato un diverso sistema di stent, ma ha anche dimostrato la superiorità del trattamento medico rispetto al punto finale di 30 giorni di ictus o morte (9,4% contro 24,1%; P=0,05).21 Sulla base di questi dati, le attuali linee guida raccomandano lo stenting come trattamento iniziale per i pazienti con ICAD sintomatico.9

Nel 2012, la Food and Drug Administration ha aggiornato l’etichettatura dello stent di apertura alare, limitandone l’uso a sottogruppi specifici di pazienti. Attualmente, lo stent è approvato per pazienti di età compresa tra 22 e 80 anni che hanno avuto ≥2 ictus nonostante il trattamento medico, avevano avuto l’ictus più recente >7 giorni prima del trattamento pianificato con apertura alare, avevano avuto una stenosi dal 70% al 99% dovuta a ICAD, che era causale dell’ictus ricorrente, e avevano ottenuto un buon recupero da precedenti ictus con un punteggio modificato della scala di Rankin di ≤3 o meno prima del trattamento con apertura alare. Lo studio WEAVE (Wingspan Stent System Post Market Surveillance) era un registro post-mercato incaricato dalla Food and Drug Administration di valutare la sicurezza periprocedurale dell’apertura alare nel trattamento dell’ICAD sintomatico.22 In totale, 152 pazienti hanno incontrato l’uso in etichetta della Food and Drug Administration, in cui c’era un tasso di ictus periprocedurale, emorragia intracranica o tasso di mortalità inferiore al previsto (2,6%), inferiore al tasso di eventi periprocedurali del 4% impostato per l’analisi intermedia. I dati di WEAVE rafforzano l’uso dello stent di apertura alare in un sottogruppo limitato di pazienti ICAD sintomatici che falliscono la gestione medica aggressiva. Inoltre, l’angioplastica è stata suggerita come alternativa potenzialmente più sicura all’angioplastica più stenting, ma questo richiede ulteriori studi.

Recenti evidenze suggeriscono che i pazienti con ICAD sintomatico con evidenza di alterata perfusione distale o flusso sanguigno sono a più alto rischio di recidiva con il trattamento medico. Ad esempio, lo studio VERITAS (Vertebrobasilar Flow Evaluation and Risk of Transitorian Ischaemic Attack and Stroke) ha mostrato che nei pazienti con malattia vertebrobasilare sintomatica, l’alterazione del flusso distale è un forte predittore di eventi ricorrenti (HR, 11,55 ; P=0,008).23 Un secondo studio ha dimostrato che in pazienti con ICAD sintomatico che coinvolgono l’arteria carotide interna intracranica o il segmento prossimale dell’arteria cerebrale media (MCA), il rischio di ictus ricorrente era più alto in quelli con un tempo al massimo >ritardo di perfusione di 6 secondi ≥15 mL (versus none)24 o pattern infartuale border-zone (versus non border zone).25 Ulteriori studi sono necessari per definire le soglie ottimali di perfusione distale alterata o flusso per identificare i pazienti per i quali lo stenting presenta un profilo di rischio-beneficio convincente in questa popolazione ad alto rischio.

Opzioni chirurgiche

La chirurgia di bypass è stata studiata in pazienti con aterosclerosi sintomatica dell’arteria carotide interna o MCA. Lo studio EC / IC Bypass (International Cooperative Study of Extracranial / Intracranial Arterial Anastomosis) ha randomizzato 1377 pazienti con stenosi dell’arteria carotide interna sintomatica rispetto a MCA al trattamento medico rispetto al trattamento medico più una procedura di bypass che ha unito l’arteria temporale superficiale e MCA. In questo studio non è stato evidenziato alcun beneficio del bypass rispetto al trattamento medico, in particolare nei pazienti con stenosi MCA grave (n=109 pazienti) in cui il rischio di recidiva dell’ictus era più elevato nei pazienti sottoposti a intervento chirurgico di bypass (44% versus 23,7%; P=0,04).26

Un’altra opzione chirurgica è l’encefaloduroarteriosinangiosi, che è stata ampiamente studiata nei pazienti con malattia di Moyamoya. Dati preliminari dello studio ERas (Encefaloduroarteriosinangiosi rivascolarizzazione in pazienti con stenosi arteriosa intracranica sintomatica) hanno mostrato che in 52 pazienti con grave stenosi carotidea interna sintomatica o MCA e alterata perfusione distale, l’encefaloduroarteriosinangiosi era relativamente sicura con un tasso di morte del 9,6% a 30 giorni o ictus ischemico ricorrente nello stesso territorio a 1 anno (NCT01819597). Pertanto, i pazienti con ICAD sintomatico e evidenza di perfusione distale alterata o flusso possono essere candidati all’inclusione in studi che valutano la sicurezza e l’efficacia delle procedure di rivascolarizzazione chirurgica come l’encefaloduroarteriosinangiosi.

Conclusioni

I trattamenti per i pazienti con ICAD si sono evoluti, ma rimane una causa comune di ictus nel mondo e associata a un rischio relativamente elevato di recidiva ictus. La terapia medica rimane lo standard di cura per i pazienti con ICAD, e questo include la terapia antitrombotica, il controllo aggressivo del fattore di rischio e i cambiamenti dello stile di vita. Sono necessari studi futuri per studiare nuovi trattamenti orientati a ottimizzare la terapia medica, mirare all’infiammazione e identificare coloro che possono beneficiare delle procedure di rivascolarizzazione. Questi studi dovrebbero prendere in considerazione il meccanismo di ictus sottostante e includere pazienti provenienti da Nord America, Asia ed Europa per massimizzare la generalizzabilità dei loro risultati.

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